宋靜靜 樊琳琳

【摘要】 維生素D缺乏普遍存在于人群中，維生素D的經(jīng)典作用與骨骼、腎臟和腸道有關。近年來研究發(fā)現(xiàn)，維生素D還與免疫、生殖、內(nèi)分泌、肌肉及大腦、皮膚和肝臟相關。維生素D與自身免疫性甲狀腺疾?。╝utoimmune thyroid disease，AITD）之間的關系也被廣泛研究，但只有少數(shù)在人類中進行的隨機臨床試驗研究了維生素D在預防或治療免疫性疾病中的可能作用。本文的目的是回顧最近維生素D與AITD之間的文獻，分析其可能存在的機制，以及補充維生素D在AITD中的潛在意義。

【關鍵詞】 維生素D 自身免疫性甲狀腺疾病 橋本甲狀腺炎 格雷夫斯病 格雷夫斯眼病

Research Progress of Vitamin D and Autoimmune Thyroid Disease/SONG Jingjing， FAN Linlin. //Medical Innovation of China， 2023， 20（35）： -188

[Abstract] Vitamin D deficiency is common in humans， and the classic effects of vitamin D are related to the bones， kidneys and intestines. In recent years， studies had found that vitamin D is also associated with immunity， reproduction， endocrine， muscle， brain， skin and liver. The relationship between vitamin D and autoimmune thyroid disease （AITD） has also been extensively studied， but only a handful of randomized clinical trials in humans have investigated the possible role of vitamin D in the prevention or treatment of immune diseases. The aim of this article was to review the recent literature on vitamin D and AITD， to analyze its possible mechanisms， and supplement the potential significance of vitamin D in AITD.

[Key words] Vitamin D Autoimmune thyroid disease Hashimoto thyroiditis Graves disease Graves' ophthalmopathy

First-author's address： Clinical Medical College of Jining Medical University， Jining 272067， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.35.041

自身免疫性甲狀腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）是一組器官特異性自身免疫性疾病，以產(chǎn)生自身甲狀腺抗體和淋巴細胞浸潤甲狀腺為特征。主要包括橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）、格雷夫斯?。℅raves disease，GD）、格雷夫斯眼?。℅raves' ophthalmopathy，GO）^[1]。其發(fā)病機制復雜，體液免疫和細胞免疫均參與其中^[2]。目前的研究發(fā)現(xiàn)，維生素D受體在免疫細胞上表達，它可以調(diào)節(jié)免疫細胞的增殖和分化，導致甲狀腺損傷，維生素D與AITD的發(fā)生發(fā)展有關，維生素D的免疫調(diào)節(jié)作用為改善自身免疫性疾病的治療提供了機會，補充維生素D可能會預防或延緩AITD的進展，這對臨床治療具有指導意義^[3-4]。本文對維生素D與AITD關系的研究進展進行綜述。

1 維生素D簡述

維生素D是類固醇的衍生物，通過結合存在于人體大多數(shù)組織和細胞中的維生素D相關受體，發(fā)揮其生物學作用。維生素D的主要作用是維持鈣和磷的穩(wěn)態(tài)及骨骼代謝的調(diào)節(jié)。近年來國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，維生素D在糖尿病、腸道、腎臟、代謝、免疫、腫瘤等多方面也發(fā)揮作用，可以調(diào)節(jié)激素分泌、免疫功能和細胞增殖和分化^[5]。

人體內(nèi)獲得維生素D的三個來源：食物、皮膚局部合成和補充劑。維生素D有兩種形式：常見的是維生素D₂、D₃，分別稱為麥角鈣化醇和膽鈣化醇。前者是通過紫外線輻射在各種植物和真菌中產(chǎn)生，后者是在紫外線輻射的影響下通過7-脫氫膽固醇在皮膚中產(chǎn)生的^[5]。兩種形式的維生素D都被轉運到肝臟，在肝臟中它們通過25-羥化酶（CYP27A1和CYP2R1）羥基化為25-羥維生素D₃[25-（OH）D₃]。腎臟進行進一步的修飾，其中25-（OH）D₃通過1-α-羥化酶（CYP27B1）轉化為1，25-二羥維生素D₃[1，25-（OH）2D₃]，才能具有生物活性^[6]。1，25-（OH）2D₃水平受腎臟負反饋回路和24-羥化酶（CYP24A1酶）調(diào)節(jié)，使1，25-（OH）2D₃失活；CYP27B1的活性受甲狀旁腺激素的控制，它通過1，25-（OH）2D₃和成纖維細胞生長因子23（FGF-23）的負反饋下調(diào)^[3]。

血清25-（OH）D是維生素D的主要循環(huán)和儲存形式，穩(wěn)定性好，因此血清25-（OH）D的評估被認為是衡量全身維生素D狀態(tài)的最佳標志物。最新發(fā)布的《維生素D營養(yǎng)狀況評價及改善專家共識》中將維生素D缺乏和不足分別定義為血清25-（OH）D<12 μg/L（<30 nmol/L）和≥12 μg/L且<20 μg/L（≥30 nmol/L且<50 nmol/L）^[7]。

2 維生素D的免疫調(diào)節(jié)作用

在20世紀首次發(fā)現(xiàn)，維生素D在免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，其受體在樹突狀細胞（dendritic cell，DC）、巨噬細胞、T和B淋巴細胞及其他免疫細胞中均表達^[8]。維生素D的作用機制是通過與高親和力的受體相互作用介導的，兩者的相互作用可以調(diào)節(jié)先天性和適應性免疫應答，誘導免疫耐受并使自身免疫性疾病發(fā)生的風險降低^[9]。低濃度的維生素D與各種自身免疫性疾病的易感性有關，其中包括AITD^[6]。

2.1 維生素D與T淋巴細胞

T細胞在胸腺中分化成熟，可以根據(jù)其功能分為細胞毒性T淋巴細胞（Tc細胞），表達表面蛋白分化簇CD8，主要負責針對細胞內(nèi)病原體的免疫防御和腫瘤監(jiān)測；輔助T淋巴細胞（Th細胞），主要表達表面蛋白CD4；以及調(diào)節(jié)性T細胞（Treg），主要作用為引起免疫耐受^[10]。

Tc細胞通常指CD8⁺T細胞，具有免疫功能，可以浸潤甲狀腺，并可通過激活CD95膜受體（Fas-FasL）誘導甲狀腺細胞凋亡^[11]。同樣CD4⁺T和Treg細胞也具有免疫功能，未激活的初始CD4⁺T細胞為Th0，當其在局部微環(huán)境刺激調(diào)控下，可分化為不同亞型的T細胞^{[3，11-13]}：Th1亞群可以產(chǎn)生白細胞介素（interleukin，IL）-2、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、γ-干擾素（IFN-γ）等，參與細胞介導的組織損傷反應；Th2亞群可以產(chǎn)生IL-4、IL-5和IL-6等，這些細胞因子能夠促進Th2細胞分化，并抑制Th1細胞增殖，驅動B細胞在體液免疫反應中產(chǎn)生抗體；Th17細胞亞群對感染因子的免疫反應和自身免疫性疾病的維持中起作用，可產(chǎn)生IL-17和IL-21等細胞因子；Treg主要通過其分泌的轉化生長因子-β（transforming growth factor β，TGF-β）、IL-10影響CD4⁺T、CD8⁺T細胞的細胞因子產(chǎn)生和增殖能力，抑制免疫炎癥反應。但是CD4⁺T細胞對細胞因子的反應性各異：IFN-γ可誘導Th1細胞分化，但抑制Th2細胞增殖；IL-4可以誘導Th2細胞分化，但可與IL-13等一起抑制Th1細胞功能；IL-2則可同時引起Th1和Th2細胞增殖。TGF-β可以同時促進Th17及Treg分化。

當主要組織相容性復合物（major histocompatibility complex，MHC）Ⅱ類分子呈遞肽抗原時，CD4⁺T細胞被觸發(fā)，這些分子可以在抗原呈遞細胞（antigen-presenting cell，APC）上表達，DC充當T淋巴細胞的APC^[2]。維生素D通過下調(diào)MHCⅡ類分子和在DC上表達的共刺激分子，從而影響T細胞活化^[14]。此外，維生素D可以抑制DC的產(chǎn)生，使CD4⁺T細胞向Th1細胞的分化被抑制，向Th2細胞的分化被激活，同時促進Th1細胞向Th2細胞的轉化，上調(diào)后者的活性，來調(diào)節(jié)Th1/Th2細胞比率，改變Th1/Th2平衡，限制由Th1誘導的免疫反應引起的潛在組織損傷^[3]。維生素D也可以抑制CD4⁺T細胞向Th17細胞的分化，誘導Treg細胞生成，并上調(diào)后者活性，維生素D對Th17和Treg的以上作用，可以調(diào)控Th17/Treg的平衡失調(diào)，恢復機體Th17/Treg細胞平衡比率，發(fā)揮其免疫作用^[12，15]。

2.2 維生素D與B淋巴細胞

維生素D可以調(diào)節(jié)抗體的產(chǎn)生并對B細胞穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生直接影響。一方面，維生素D可以誘導B細胞低反應性，或者直接引起B(yǎng)細胞凋亡，抑制記憶B細胞的產(chǎn)生，減少免疫球蛋白的分泌。另一方面，維生素D可能會改變CD4⁺T細胞反應，或通過抑制單核細胞/巨噬細胞的作用來抑制細胞因子分泌，從而間接抑制B細胞的功能^[12]。此外，存在免疫調(diào)節(jié)性B細胞（regulatory B cell，Breg），它分泌的IL-10、TGF-β、Fas配體和TNF相關的凋亡誘導配體等，能夠預防疾病發(fā)作和抑制免疫反應^[2]。目前認為，Breg通過以下途徑發(fā)揮免疫作用^[13，16]：（1）Breg可以調(diào)節(jié)T細胞增殖分化，Breg和T細胞之間的相互作用控制Treg細胞的生成；（2）Breg通過抑制DC分化來抑制Th1和Th17細胞增殖；（3）Breg具有通過在慢性感染期間產(chǎn)生IL-10來抑制Th1免疫反應的能力；（4）Breg通過產(chǎn)生TGF-β細胞，進而誘導CD4⁺的凋亡和CD8⁺的無反應性。

2.3 維生素D與巨噬細胞

單核細胞和巨噬細胞是吞噬細胞，巨噬細胞可以在向T細胞提呈抗原及誘導其他APC表達共刺激分子等方面發(fā)揮作用，從而啟動適應性免疫反應。在炎癥初期，巨噬細胞在通過提供趨化因子和細胞因子來協(xié)調(diào)炎癥反應中起關鍵作用，這些趨化因子和細胞因子募集并激活中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞^[17]。維生素D可增強巨噬細胞的抗菌特性，并使適應性免疫系統(tǒng)的細胞趨向于免疫耐受狀態(tài)，從而誘導Th1向Th2轉變，并抑制DC分化和成熟^[18]。

3 維生素D與自身免疫性甲狀腺疾病

AITD是一組以甲狀腺為靶器官的免疫性疾病，涉及的發(fā)病機制較為復雜，是由遺傳和環(huán)境因素共同作用所引起的多基因疾病。其特征是對甲狀腺抗原的自我耐受性破壞，導致抗體產(chǎn)生及淋巴細胞浸潤。與其他自身免疫性疾病一樣，體液及細胞免疫機制在AITD中密切相關和交聯(lián)，一旦它們被觸發(fā)，它們就會經(jīng)歷隨后的反饋回路，這些回路會相互放大和延續(xù)其中一種反應，同時抑制相反的反應，因此表示AITD中涉及復雜的機制^[2，11]。

近年來，越來越多的臨床證據(jù)指出血清維生素D水平的高低與AITD之間存在關系^[19]。當維生素D受體在各種免疫細胞上表達時，通過調(diào)節(jié)免疫細胞的增殖分化，導致甲狀腺組織損傷，且其受體的多態(tài)性與AITD風險增加相關^[3-4]。根據(jù)目前研究發(fā)現(xiàn)，維生素D可能通過以下幾種途徑發(fā)揮其在AITD患者中的免疫作用^[6，20-22]：（1）維生素D通過下調(diào)甲狀腺中人類組織相容性Ⅱ類基因的表達，抑制DC的分化和成熟，防止DC依賴性T細胞活化。（2）也可以直接抑制CD4⁺T細胞向Th1和Th17細胞的分化，從而抑制炎癥細胞因子的分泌。通過促進CD4⁺T向Th2細胞的活化，同時上調(diào)Th2細胞活性及其分泌的細胞因子水平，調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，抑制免疫炎癥反應，從而阻斷自身免疫反應引起的甲狀腺功能亢進。（3）通過作用于Treg，調(diào)節(jié)Th17/Treg的平衡失調(diào)，并抑制Th17細胞誘導的甲狀腺炎癥，避免甲狀腺組織被炎癥因子破壞。（4）維生素D可以通過直接或間接方式抑制B細胞大量增殖分化為漿細胞，從而抑制甲狀腺自身抗體的產(chǎn)生，避免其引起的甲狀腺組織破壞、甲狀腺腫大及甲狀腺激素的過度分泌等發(fā)生，降低AITD的發(fā)病風險。見圖1。

3.1 維生素D與HT

HT是常見的AITD之一，其特征是由于甲狀腺的自身免疫攻擊與抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulin antibodise，TGAb）和抗甲狀腺過氧化物酶抗體（antithyroid peroxidase autoantibody，TPOAb）產(chǎn)生相關的T和B淋巴細胞，甲狀腺結構被大量淋巴細胞炎性浸潤，從而導致甲狀腺細胞進行性破壞^[23]。常表現(xiàn)為無痛性甲狀腺腫，伴或不伴明顯的甲狀腺功能減退。

HT的發(fā)病機制有待進一步明確，目前研究發(fā)現(xiàn)，HT的主要機制是Th1與Th2平衡失調(diào)，在HT患者中，Tc和巨噬細胞被Th1細胞激活后，浸潤甲狀腺組織，并且對甲狀腺細胞有直接的細胞毒性破壞作用，最終導致HT的發(fā)生。此外，由于APC及Th1細胞的細胞因子刺激，甲狀腺細胞表達Fas基因，它是腫瘤壞死因子基因或超基因家族中密切相關的成員，但非自身免疫性甲狀腺細胞不表達Fas基因，F(xiàn)as基因與甲狀腺細胞表面Fas配體相互作用進而引起甲狀腺細胞凋亡^[24]。Th2細胞通過誘導刺激B細胞產(chǎn)生自身抗體TPOAb和TGAb，介導免疫反應的發(fā)生^[25]。研究發(fā)現(xiàn)HT患者的Th17/Treg比率顯著升高，可能與其發(fā)病機制相關^[2]。

近年來大量臨床研究表明維生素D不足或缺乏與HT之間存在關聯(lián)，并且對HT患者進行維生素D治療或補充，可能有助于延緩疾病的活動^[26-30]。有研究表明血清25-（OH）D水平升高與HT風險降低相關，因此血清25-（OH）D水平每升高5 ng/mL，HT風險降低19%^[31]。Mazokopakis等^[32]報道了，大多數(shù)（85.3%）HT患者的血清25-（OH）D水平低與血清TPOAb水平呈負相關，對維生素D缺乏的HT患者中補充維生素D₃治療4個月后，血清TPOAb濃度顯著降低。此外，一項隨機雙盲臨床試驗研究表明，與安慰劑對照組相比，維生素D補充治療后的HT患者的TGAb和TSH激素顯著降低，因此認為，維生素D有助于緩解HT患者的疾病活動^[20]。然而，由于該研究樣本數(shù)量小、隨訪時間短，還需要進一步的控制良好的、大規(guī)模的縱向研究來確定它是否可以引入臨床實踐。

然而有研究未能建立血清維生素D水平或其缺乏與HT受試者之間的關聯(lián)。Cvek等^[33]發(fā)現(xiàn)當將所有疾病階段（輕度和明顯）的HT患者與對照組進行比較時，維生素D水平或其缺乏癥的患病率差異均無統(tǒng)計學意義。但是，明顯的甲狀腺功能減退可能與患者血清維生素D水平逐漸降低有關。一項研究指出，較低的維生素D水平與HT患者無關，但甲狀腺素水平被確定為維生素D缺乏癥的促成因素^[34]。兩項研究都存在局限，對照數(shù)量較少及橫跨春季和夏季的樣本收集時間，都會對結果產(chǎn)生影響。此外Vahabi等^[35]進行了一項雙盲隨機安慰劑對照臨床試驗，選取56例HT合并維生素D缺乏患者，被隨機分為維生素D治療組和安慰劑治療組并分別每周服用50 000 IU維生素D和安慰劑治療，12周后，兩組TSH、TPOAb均無顯著變化，因此認為補充維生素D治療可能不一定使維生素D缺乏的HT患者受益。但該研究也存在樣本量較小、時間周期短的局限性。

不可忽視的是，研究對象的飲食、光照和運動等，可能會影響流行病學研究結果，導致矛盾的結果出現(xiàn)。因此，仍需要更多的臨床證據(jù)來驗證維生素D缺乏或不足與HT之間的關系，更準確地確定維生素D補充劑對HT的影響，評估是否可以將維生素D應用于臨床該病的治療。

3.2 維生素D與GD

GD是一種重要的AITD，其特征性自身抗體是TSH受體刺激性抗體（hyroid stimulating antibody，TSAb），這也是甲狀腺腺外表現(xiàn)發(fā)病機制的決定因素。TSAb通過競爭性的結合于促甲狀腺激素受體（thyroid stimulating hormone receptor antibody，TSHR），可誘導甲狀腺細胞增殖、甲狀腺生長和甲狀腺激素大量分泌^[36]。

研究發(fā)現(xiàn)，GD中存在Th1/Th2失衡，這可能與其發(fā)病機制有關^[37]。Th1細胞選擇性激活存在于IgG1亞類中的TSAb，TSAb與TSHR結合，對甲狀腺細胞產(chǎn)生刺激，誘導其增殖、促進甲狀腺生長和甲狀腺激素的分泌^[36]。此外，Th1細胞也可能通過分泌IL-10來誘導激活B細胞，促進漿細胞分化產(chǎn)生TSAb^[2]。Th2細胞則通過誘導B細胞產(chǎn)生大量的自身抗體TSAb。TSAb水平的持續(xù)增高會刺激TSHR，引起甲狀腺濾泡細胞的生長和影響其功能，從而導致甲狀腺激素的產(chǎn)生和分泌增加，促使甲狀腺腫和甲狀腺功能亢進的發(fā)展^[11]。Th17和Treg細胞介導的免疫性疾病也參與其中。

一系列的病例對照研究指出血清25（OH）D濃度每升高5 nmol/L，GD風險降低1.55倍^[38]。Mangaraj等^[39]的研究結果與此相符，GD患者的血清維生素D水平低于健康人，但是具有局限性，未排除研究對象的飲食、運動、光照時間等對維生素D的影響，并且樣本量小。另外，一項關于低維生素D水平與GD病發(fā)生風險關系的meta分析，表示低水平的維生素D可能會增加GD的發(fā)生風險，且GD患者低水平維生素D與促甲狀腺激素受體抗體（thyroid stimulating hormone receptor antibody，TRAb）滴度升高及甲狀腺自身免疫功能有關^[40]。而Planck等^[41]的研究與此存在分歧，GD患者發(fā)病時的維生素D水平明顯低于普通人群，但GD患者的甲狀腺功能、TPOAb、TRAb水平及終止抗甲狀腺藥物治療后1年內(nèi)的復發(fā)率，均與其維生素D水平無明顯相關性。

關于糾正維生素D水平能否降低GD的發(fā)生風險或對該病起到輔助治療作用，目前研究較少。一項前瞻性研究表明，對初診GD患者使用甲巰咪唑（methimazole，MMI）聯(lián)合1-α-羥基維生素D₃治療，可以減少MMI用量，降低血清中TRAb水平，且治療24周后未出現(xiàn)高鈣、高磷血癥等不良反應^[42]。維生素D的輔助治療可能是高滴度TRAb GD的治療新策略。此外，國外一項研究認為，每日補充維生素D可能會延遲發(fā)病時間，但似乎不能預防疾病復發(fā)。但以上研究具有局限性^[43]。雖然現(xiàn)有大多數(shù)研究表明，GD患者廣泛缺乏維生素D，維生素D參與GD的發(fā)生和發(fā)展，但未來仍需要大規(guī)模研究來進一步闡明研究結果。

3.3 維生素D與GO

GO是AITD最常見的甲狀腺外表現(xiàn)之一，可能發(fā)生在高達25%的GD患者，在慢性自身免疫性甲狀腺炎甲減患者中也有發(fā)生。其發(fā)病機制尚未完全明確，目前認為，GO患者體內(nèi)存在針對甲狀腺與眼眶發(fā)生交叉反應的抗原[主要是TSHR和胰島素樣生長因子1受體（insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R）]的自身抗體，自身抗體可能通過細胞毒作用、刺激靶細胞及抗體中和等作用造成病理損傷^[44]。

目前研究認為，活化的T細胞，主要是CD4⁺T及其產(chǎn)生的細胞因子均參與GO的發(fā)病^[45]。（1）Th1介導的細胞免疫反應，在早期、活動期占主導地位，其分泌的細胞因子能夠增強成纖維細胞（fibroblast，OF），主要表達TSHR、IGF-1R增殖分化，可產(chǎn)生透明質(zhì)酸導致成纖維細胞增生、糖胺聚糖合成和脂肪增生，即眼眶組織重塑^[46-47]。（2）而Th2在后期、非活動期占主導地位，其主要的自身抗原介導信號轉導通路相互作用，產(chǎn)生大量的糖胺聚糖^[46-47]。（3）Th17細胞刺激OF的促炎細胞因子和共刺激分子（CD40和MHCⅡ）的表達并調(diào)節(jié)纖維化OF亞群的脂肪生成；同時，OF通過前列腺素2誘導Th17細胞分化和功能，增加眼眶炎癥反應^[48]。（4）Treg細胞也參與其中，其功能異常可能與眼眶炎癥的擴大有關^[45]。（5）同時CD4⁺T細胞可以產(chǎn)生多種黏附分子，與受刺激的OF分泌的趨化因子和黏附分子共同作用，介導更多淋巴細胞向眼眶組織的募集及OF和T細胞之間的進一步相互作用^[49]。（6）通過激活B細胞，刺激自身抗體（包括刺激、阻斷和中和亞型）的產(chǎn)生，進而識別并攻擊眼眶中的脂肪結締組織^[45]。

維生素D不足可能導致免疫系統(tǒng)活動紊亂，而在GO患者中也發(fā)現(xiàn)了血清維生素D水平的降低。Sadaka等^[50]進行的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，GO患者中維生素D缺乏和不足的患病率分別為20%和31%，然而，這些結果是使用相對較小的樣本量獲得的，并且與臨床疾病活動沒有相關性。另一項回顧性病例對照研究認為血清維生素D缺乏是GO的獨立危險因素，低血清維生素D與GO診斷相關^[51]。為了預防GO的進展，維生素D水平的評估及其補充可能在GD病的早期管理中發(fā)揮至關重要的作用。根據(jù)當前的研究認為維生素D與GO相關，但是證據(jù)有限。未來需要縱向研究和前瞻性臨床試驗，以進一步探索觀察到的關聯(lián)機制。

4 總結與展望

目前關于維生素D和AITD之間關系的研究結果不盡一致，但是大多數(shù)研究表明低水平的維生素D會增加AITD的發(fā)病風險。當AITD發(fā)病后，其后果可能會產(chǎn)生惡性循環(huán)，加劇維生素D缺乏，進而加劇自身免疫的進程，未來仍需要進行長期的隨機對照研究，來證實AITD與維生素D之間的因果關系。另外，維生素D輔助治療可能延緩疾病進展和緩解癥狀，但值得注意的是，補充高劑量維生素D可能會增加骨折風險、不利于肌肉力量恢復及導致高鈣血癥等其他問題的風險增加^[52]。因此，有必要進一步的研究來確定最佳的維生素D水平，評估維生素D在預防或治療AITD中的可行性，為以后的預防或治療提供新思路。

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（收稿日期：2023-03-24） （本文編輯：白雅茹）

①濟寧醫(yī)學院臨床醫(yī)學院 山東 濟寧 272067

②山東省濟寧市第一人民醫(yī)院

通信作者：樊琳琳