孫鐘毓

山東大學藥學院/國家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑技術(shù)研究與評價重點實驗室

旺茂才吉

山東大學藥學院/山東大學藥品監(jiān)管科學研究院/國家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑技術(shù)研究與評價重點實驗室

肖杰*

山東省食品藥品審評查驗中心

林泊然

山東大學藥學院/國家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑技術(shù)研究與評價重點實驗室

林兆媛

山東大學藥學院/山東大學藥品監(jiān)管科學研究院/國家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑技術(shù)研究與評價重點實驗室

臧恒昌*

山東大學藥學院/山東大學藥品監(jiān)管科學研究院/國家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑技術(shù)研究與評價重點實驗室

胡敬峰

山東省食品藥品審評查驗中心

吳一波

北京大學公共衛(wèi)生學院

藥品連續(xù)制造生產(chǎn)模式，是指原料藥或輔料在工藝起點被連續(xù)地送入工藝序列中，在生產(chǎn)過程中發(fā)生持續(xù)轉(zhuǎn)化，同時產(chǎn)品在終點被持續(xù)輸出。因具有提高生產(chǎn)效率和藥品質(zhì)量、降低生產(chǎn)和維護成本、具備生產(chǎn)靈活性和敏捷性、體現(xiàn)綠色制造等優(yōu)點，已受到美國、歐盟、日本和英國等國家和地區(qū)，國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）以及世界衛(wèi)生組織的高度重視[1-6]。2021 年前后，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心不斷籌備ICH《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》（Q13:Continuous Manufacturing for Drug Substances and Drug Products）（以下簡稱ICH Q13）指導原則在國內(nèi)的落地實施[7-8]。2023 年，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布《化藥口服固體制劑連續(xù)制造技術(shù)指導原則（試行）》[9]，這是我國審評機構(gòu)自主編寫的第一個與連續(xù)制造生產(chǎn)模式相關(guān)的指導原則。截至2023年1 月，已有10 種連續(xù)制造藥品在不同的國家或地區(qū)獲批上市[5-6]。山東省作為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)大省和藥品使用大省，產(chǎn)業(yè)鏈條完整，產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)雄厚。2021 年產(chǎn)業(yè)規(guī)模約3800 億元，占全國1/8。其中，藥品規(guī)模以上企業(yè)實現(xiàn)營業(yè)收入2708 億元，居全國第2 位，有生產(chǎn)企業(yè)834 家、批準文號8215 個，有16 家企業(yè)進入全國化學藥品企業(yè)百強，5 家企業(yè)進入全國中藥企業(yè)百強，1 家企業(yè)進入全國生物制品企業(yè)二十強。連續(xù)制造生產(chǎn)模式作為一種新型的生產(chǎn)模式，如果在山東省落地實施，可能面臨相關(guān)經(jīng)驗不足、研發(fā)基礎(chǔ)薄弱的問題，這就給藥品監(jiān)管工作提出了新的挑戰(zhàn)。故問卷通過調(diào)研山東省藥品生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)負責人對ICH Q13 指導原則所倡導的連續(xù)制造生產(chǎn)模式的認知和監(jiān)管考慮，旨在形成開展連續(xù)制造藥品監(jiān)管工作的建議，以期為相關(guān)監(jiān)管機構(gòu)提供科學的借鑒。

1 調(diào)研對象、問卷設(shè)計與分析軟件

1.1 調(diào)研對象

本調(diào)研采用線上問卷填寫的方式，調(diào)研對象為山東省藥品生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)負責人，調(diào)研對象所在企業(yè)的產(chǎn)品類型涉及原料藥、化學藥品、中藥和生物制品等。

1.2 調(diào)研問卷設(shè)計

由山東省食品藥品審評查驗中心和山東大學藥品監(jiān)管科學研究院的相關(guān)人員組成調(diào)研組，根據(jù)國內(nèi)外相關(guān)文獻[10-31]和專家意見，討論設(shè)計了“山東省藥品連續(xù)制造調(diào)研問卷”；隨后分發(fā)到部分藥品生產(chǎn)企業(yè)進行預調(diào)研，根據(jù)預調(diào)研結(jié)果和反饋意見，對問卷內(nèi)容進行了部分的調(diào)整和修改；最終確定調(diào)研問卷終稿，并分發(fā)給山東省藥品生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)負責人進行正式填寫。

調(diào)研問卷共31 道題，分別為6 道單選題、18 道多選題和7 道填空題（包括2 道開放性建議填空題）。31 道題目中有22 道題為必答題，余下的9 道題則基于被調(diào)研者的選項作答情況選擇性出現(xiàn)。問卷內(nèi)容包含4 個部分，第1 部分為被調(diào)研者的基本信息；第2 部分是與ICH Q13 指導原則相關(guān)的問題；第3 部分是與連續(xù)制造生產(chǎn)模式和過程分析技術(shù)開發(fā)意愿相關(guān)的問題；第4 部分是與連續(xù)制造藥品的監(jiān)管考慮相關(guān)的問題。

1.3 調(diào)研分析軟件

采 用SPSS 18.0、GraphPad和Excel 軟件進行數(shù)據(jù)錄入和統(tǒng)計分析。

2 調(diào)研結(jié)果與分析

調(diào)研問卷的發(fā)放時間為2022年8 月16～26 日，線上調(diào)研問卷共回收334 份。根據(jù)調(diào)研問卷是否重復、答案是否完整、資料是否真實可靠等方面進行有效問卷的篩選，最終獲得有效問卷334份，有效率為100%。

2.1 被調(diào)研者或所在企業(yè)的基本信息

參與問卷填寫的334 位藥品生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)負責人（以下簡稱負責人），其職位主要涉及公司法人、公司總經(jīng)理或副總經(jīng)理、質(zhì)量管理負責人、質(zhì)量受權(quán)人、生產(chǎn)管理負責人、研發(fā)負責人等，在企業(yè)的任職時長情況如圖1 所示，其中任職時長高于5 年的超過60%，熟知本企業(yè)的產(chǎn)品生產(chǎn)或質(zhì)量管理情況，并具備豐富的藥學經(jīng)驗。負責人所在企業(yè)的城市涉及山東省16 個地級市，覆蓋面廣且具有代表性。

圖1 負責人在企業(yè)的任職時長情況

產(chǎn)品類型方面，部分企業(yè)存在生產(chǎn)多種產(chǎn)品類型的情況，其中化學藥品企業(yè)占比最多，超過50%；其次是占比較為相近的中藥和原料藥企業(yè)，占比都接近40%；生物制品企業(yè)占比最低，不到10%；其他產(chǎn)品類型的占比接近10%，包括生產(chǎn)中藥飲片、藥用輔料、中成藥、化工中間體、放射性藥品等（圖2）。

圖2 負責人所在企業(yè)的產(chǎn)品類型占比

2.2 負責人對ICH Q13 指導原則的認知情況和關(guān)注點

2021 年10 月18 日，按 照ICH 相關(guān)章程要求，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了《關(guān)于公開征求ICH 指導原則〈Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造〉意見的通知》，就ICH Q13 指導原則英文和中文翻譯稿向社會公開征求意見。

第2 部分題目主要調(diào)研了負責人對該指導原則的認知情況和關(guān)注點。對于參與調(diào)研問卷的334 位負責人來說，有46.41%的負責人認為自己了解ICH Q13指導原則，該占比低于負責人認為自己不了解ICH Q13 指導原則的占比（53.59%）。由此可知，ICH Q13 指導原則尚未在山東省藥品生產(chǎn)企業(yè)形成廣泛的認知。

本問卷又針對46.41%認為自己了解ICH Q13 指導原則的負責人進行了題目測試，即通過設(shè)置3 道客觀選擇題來測試負責人對ICH Q13 指導原則的真實了解情況。155 位負責人對ICH Q13 指導原則的客觀了解情況如表1 所示，3 道客觀選擇題全部答對的人數(shù)僅為87 位，對于本調(diào)研問卷來說只有3 道客觀選擇題全部答對才算真正了解ICH Q13指導原則。由此可見，負責人對ICH Q13 指導原則的主觀了解情況（155 位）和客觀了解情況（87位）存在差距，且客觀了解情況明顯偏低，即對于334 位負責人來說，僅有26.05%的人數(shù)真正了解ICH Q13 指導原則，說明ICH Q13 指導原則未在山東省藥品生產(chǎn)企業(yè)形成廣泛的認知和理解。

表1 負責人對ICH Q13 指導原則的客觀了解情況

此外，針對46.41% 認為自己了解ICH Q13 指導原則的負責人，本問卷又開展了進一步的追蹤調(diào)研，即負責人對ICH Q13指導原則所提及的連續(xù)制造科學方式和監(jiān)管的關(guān)注點。對于ICH Q13 指導原則所提及的連續(xù)制造科學方式來說，從圖3 可知，負責人認為各科學方式的實現(xiàn)均存在不同程度的困難，各項占比均在20% 之上；其中排在第1 位的困難為設(shè)備設(shè)計與系統(tǒng)整合，其占比超過60%，這也是開發(fā)連續(xù)制造生產(chǎn)模式所必須具備的基本條件；其次是工藝模型的開發(fā)和受控狀態(tài)的保證，兩者占比均在40% 以上。而對于ICH Q13 指導原則所提及的監(jiān)管考慮來說，從圖4 可知，負責人對其給予了不同程度的關(guān)注，各項監(jiān)管考慮占比均在20% 之上；負責人最關(guān)注的監(jiān)管考慮為批工藝到連續(xù)制造的轉(zhuǎn)變，這也是傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式到連續(xù)制造生產(chǎn)模式最本質(zhì)的變化；其次是占比與之相近的控制策略，即如何做好連續(xù)制造生產(chǎn)模式的控制策略，使之發(fā)揮確保運行時間內(nèi)產(chǎn)出的物料達到預期質(zhì)量的作用，這是開發(fā)連續(xù)制造生產(chǎn)模式工作中面臨的重大考驗。

圖3 負責人認為ICH Q13 指導原則所提及的連續(xù)制造科學方式存在困難的占比

圖4 負責人對ICH Q13 指導原則所提及的監(jiān)管考慮的占比

2.3 負責人開發(fā)連續(xù)制造生產(chǎn)模式的意向和策略

對于連續(xù)制造生產(chǎn)模式來說，從圖5 可以看出，負責人最感興趣的優(yōu)勢為提高生產(chǎn)效率，占比接近90%，故提高生產(chǎn)效率是負責人產(chǎn)生開發(fā)連續(xù)制造生產(chǎn)模式意愿的首要影響因素；其次是占比較為相近的降低生產(chǎn)和維護成本、提高藥品質(zhì)量兩個優(yōu)勢，兩者占比均接近80%；有超過30%的負責人對符合“綠色制造”的理念感興趣。而對于連續(xù)制造生產(chǎn)模式存在的挑戰(zhàn)來說，從圖6 可以看出，負責人認為挑戰(zhàn)最大的是對專業(yè)技術(shù)和人才的需求增加，占比超過60%；其次是開發(fā)成本可能較高、研發(fā)難易和周期未知，兩者占比均不低于50%。

圖5 負責人對連續(xù)制造生產(chǎn)模式感興趣的優(yōu)勢占比

針對連續(xù)制造生產(chǎn)模式的開發(fā)意向，本問卷設(shè)置了意向量表題，包括5 個等級，分別為十分有意向、比較有意向、一般意向、比較無意向和完全無意向，其中前3 個等級劃入有意向的范疇，后2 個等級劃入無意向的范疇。從圖7 可以看出，選擇一般意向的占比最高（44.31%），其次是比較有意向（20.96%），完全無意向的占比最低（7.78%）。有意向開發(fā)連續(xù)制造生產(chǎn)模式的負責人占比總和為76.95%，可見山東省藥品生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)負責人對連續(xù)制造生產(chǎn)模式的開發(fā)意向頗高。

圖7 負責人對開發(fā)連續(xù)制造生產(chǎn)模式的意向

從負責人所在企業(yè)產(chǎn)品類型的角度進行統(tǒng)計分析，原料藥、化學藥品、中藥和生物制品4種產(chǎn)品類型均存在有意向開發(fā)連續(xù)制造生產(chǎn)模式的企業(yè)，且有意向的企業(yè)占比均超過70%。其中，生物制品企業(yè)中有意向開發(fā)連續(xù)制造生產(chǎn)模式的企業(yè)占比最多，達到85% ；化學藥品企業(yè)中有意向開發(fā)連續(xù)制造生產(chǎn)模式的企業(yè)占比最低，但占比也達到了76.19%（圖8）。由此可見，山東省不同產(chǎn)品類型企業(yè)都普遍對開發(fā)連續(xù)制造生產(chǎn)模式有較高意向。

圖8 不同產(chǎn)品類型企業(yè)對開發(fā)連續(xù)制造生產(chǎn)模式的意向占比

對于有意向開發(fā)連續(xù)制造生產(chǎn)模式的負責人（257 位），從圖9 可以看出，其所在企業(yè)的產(chǎn)品類型占比中化學藥品居于首位。此外，本問卷又進一步調(diào)研了負責人更傾向于開發(fā)的連續(xù)制造生產(chǎn)模式的具體藥品和生產(chǎn)環(huán)節(jié)情況。

圖9 有意向開發(fā)連續(xù)制造生產(chǎn)模式的負責人所在企業(yè)的產(chǎn)品類型占比

從圖10 可以看出，負責人最傾向于對已獲批上市的化學藥品進行連續(xù)制造生產(chǎn)模式的開發(fā)，占比接近50%；其次是已獲批上市的原料藥，占比接近40%。同時也可以發(fā)現(xiàn)，除了生物制品出現(xiàn)占比相等的情況，對已獲批上市的藥品開發(fā)連續(xù)制造生產(chǎn)模式的占比都比對即將申報上市的藥品開發(fā)連續(xù)制造生產(chǎn)模式的占比高，即負責人更傾向于對已獲批上市的藥品進行連續(xù)制造生產(chǎn)模式的開發(fā)?？赡苁且驗榧磳⑸陥笊鲜械乃幤肥袌錾性陂_發(fā)，市場規(guī)模有限，通過連續(xù)制造生產(chǎn)模式增加產(chǎn)能的動力不強；而已獲批上市的藥品，市場規(guī)模較大，具備通過連續(xù)制造進行規(guī)模化生產(chǎn)的基礎(chǔ)，此外已獲批上市的藥品企業(yè)對其工藝研究和產(chǎn)品特性研究較為透徹，改造成連續(xù)制造生產(chǎn)模式的信心更加充足。

圖10 負責人更傾向于開發(fā)連續(xù)制造生產(chǎn)模式的藥品占比

從圖11 可以看出，對化學藥品進行全部生產(chǎn)環(huán)節(jié)的連續(xù)化的意愿居于首位，占比接近50%；其次是對原料藥進行全部生產(chǎn)環(huán)節(jié)的連續(xù)化，占比在40%以上。同時，對各類藥品進行全部生產(chǎn)環(huán)節(jié)連續(xù)化的意愿占比普遍高于對各類藥品進行部分生產(chǎn)環(huán)節(jié)連續(xù)化的意愿占比，且占比值相差較大。由此可以看出，負責人普遍對進行全部生產(chǎn)環(huán)節(jié)的連續(xù)化有著很好的向往，全部生產(chǎn)環(huán)節(jié)的連續(xù)化可能更利于幫助企業(yè)達到提高生產(chǎn)效率的目的。而對于選擇部分生產(chǎn)環(huán)節(jié)連續(xù)化的負責人，本問卷也追蹤調(diào)研了這些環(huán)節(jié)的具體名稱，通過分析和總結(jié)，這些環(huán)節(jié)的具體情況如圖12 所示。

圖11 負責人更傾向于開發(fā)連續(xù)制造生產(chǎn)模式的生產(chǎn)環(huán)節(jié)占比

圖12 各類藥品負責人更傾向部分生產(chǎn)環(huán)節(jié)連續(xù)化的具體情況

2.4 負責人在生產(chǎn)中使用過程分析技術(shù)的意向和策略

過程分析技術(shù)是以實時監(jiān)測原材料、中間體和過程的關(guān)鍵質(zhì)量和性能特征為手段，建立起來的一種設(shè)計、分析和控制生產(chǎn)的系統(tǒng)。它是開發(fā)連續(xù)制造生產(chǎn)模式所必備的工具，可幫助工作人員了解生產(chǎn)過程、提供有效的過程設(shè)計空間以及對過程進行監(jiān)控，確保產(chǎn)品符合和保持其質(zhì)量屬性。本問卷針對負責人在生產(chǎn)中使用過程分析技術(shù)的意向設(shè)置了意向量表題，包括5 個等級，分別為十分有意向、比較有意向、一般意向、比較無意向和完全無意向。從圖13 可以看出，選擇一般意向的占比最高（36.83%），其次是比較有意向和十分有意向。整體有意向的占比高于無意向的占比，說明基于當下企業(yè)的生產(chǎn)情況，大部分負責人都期望使用這種設(shè)計、分析和控制生產(chǎn)的過程分析技術(shù)，保障生產(chǎn)企業(yè)的藥品質(zhì)量。有意向在生產(chǎn)中使用過程分析技術(shù)的負責人占比總和為79.34%，高于有意向開發(fā)連續(xù)制造生產(chǎn)模式的負責人占比總和?？梢姰斚律綎|省藥品生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)負責人對在生產(chǎn)中使用過程分析技術(shù)的意向更高，可能是因為使用過程分析技術(shù)相對來說更容易，且所承擔的研發(fā)風險更低。

圖13 負責人在生產(chǎn)中使用過程分析技術(shù)的意向

此外，筆者還統(tǒng)計了負責人對開發(fā)連續(xù)制造生產(chǎn)模式和在生產(chǎn)中使用過程分析技術(shù)這兩項工作的意向。從圖14 可以看出，對兩項工作都有意向的（包括十分有意向、比較有意向和一般意向）占比為72.15%，對其中任意一項工作有意向的占比為11.98%，對兩項工作都無意向的（包括比較無意向和完全無意向）占比為15.87%。可見對兩項工作都有意向的占比遠遠超出其他兩種情況，即大多數(shù)負責人對這兩項工作均持有肯定和積極的態(tài)度。而在對兩項工作都有意向的負責人中，對兩項工作一般意向的負責人占比最多，為28.74%；其次是對兩項工作比較有意向的負責人，占 比12.87%。通 過SPSS的相關(guān)分析可知，負責人對開發(fā)連續(xù)制造生產(chǎn)模式意向和在生產(chǎn)中使用過程分析技術(shù)意向之間的相關(guān)系數(shù)為0.681，呈現(xiàn)出0.01水平的顯著性，說明這兩者之間有著顯著的正相關(guān)關(guān)系。接著通過SPSS 的線性分析可知，負責人對開發(fā)連續(xù)制造生產(chǎn)模式意向的回歸系數(shù)值為0.661（t=9.217，P=0.000 ＜0.01），這意味著負責人對開發(fā)連續(xù)制造生產(chǎn)模式的意向會影響其對在生產(chǎn)中使用過程分析技術(shù)的意向，并且會產(chǎn)生顯著的正向影響關(guān)系。而這個結(jié)論也符合整體研發(fā)策略，由于過程分析技術(shù)是連續(xù)制造生產(chǎn)模式必備的工具，在開發(fā)連續(xù)制造生產(chǎn)模式之前先對過程分析技術(shù)進行研發(fā)投入，挖掘生產(chǎn)過程中可控制關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)，能夠為后期全面開展連續(xù)制造生產(chǎn)模式的研發(fā)奠定良好的基礎(chǔ)。

圖14 負責人對開發(fā)連續(xù)制造生產(chǎn)模式和在生產(chǎn)中使用過程分析技術(shù)的意向

從負責人所在企業(yè)產(chǎn)品類型的角度進行統(tǒng)計分析，原料藥、化學藥品、中藥、生物制品4 種產(chǎn)品類型均存在有意向在生產(chǎn)中使用過程分析技術(shù)的企業(yè)，且有意向的企業(yè)占比均超過70%。從圖15 可以看出，原料藥企業(yè)中有意向在生產(chǎn)中使用過程分析技術(shù)的企業(yè)占比最多，達到82.92%，足以見原料藥企業(yè)中大部分企業(yè)想通過過程分析技術(shù)對其原料藥的質(zhì)量進行控制；其次是化學藥品企業(yè)和中藥企業(yè)中有意向的企業(yè)，占比分別為80.96% 和80.31%，就連占 比最低的生物制品企業(yè)中有意向的企業(yè)占比也達到75%，可以看出山東省不同產(chǎn)品類型的企業(yè)都普遍對在生產(chǎn)中使用過程分析技術(shù)有較高意向。

圖15 不同產(chǎn)品類型企業(yè)中有意向在生產(chǎn)中使用過程分析技術(shù)的企業(yè)占比

對于有意向在生產(chǎn)中使用過程分析技術(shù)的負責人（265 位），從圖16 可以看出，其所在企業(yè)的產(chǎn)品類型占比中化學藥品居于首位，由此可以發(fā)現(xiàn)在化學藥品生產(chǎn)中對過程分析技術(shù)的需求頗高。此外，本問卷又開展了進一步的追蹤調(diào)研，即調(diào)研負責人更傾向于在生產(chǎn)中采用的過程分析技術(shù)和生產(chǎn)中的應用點。

圖16 有意向在生產(chǎn)中使用過程分析技術(shù)的負責人所在企業(yè)的產(chǎn)品類型占比

從圖17 可以看出，選擇近紅外光譜技術(shù)的占比最多，達到43.40%，足見近紅外光譜技術(shù)在生產(chǎn)中的應用潛力之高；其次是紅外光譜技術(shù)、其他技術(shù)和拉曼光譜技術(shù)，其他技術(shù)主要涉及高效液相色譜法、菌落計數(shù)法、紫外-可見分光光度法等。

圖17 負責人更傾向在生產(chǎn)中采用的過程分析技術(shù)占比

圖18 至圖20 是基于負責人作答的各種過程分析技術(shù)在生產(chǎn)中的應用點，通過總結(jié)歸納和數(shù)據(jù)統(tǒng)計得到的結(jié)果。從各種過程分析技術(shù)的角度分析，發(fā)現(xiàn)有59位負責人傾向于將近紅外光譜技術(shù)用于混合均勻度的檢測工作（圖18），側(cè)面說明了對于圖18 中的所有應用點來說，近紅外光譜技術(shù)在混合均勻度檢測工作的應用需求最高。對于圖19（a）中的所有應用點來說，紅外光譜技術(shù)在混合均勻度檢測工作的應用需求最高。對于圖19（b）中的所有應用點來說，太赫茲光譜技術(shù)在顆粒樣品檢測工作的應用需求最高。對于圖20（a）中的所有應用點來說，拉曼光譜技術(shù)在晶型分析或判定工作的應用需求最高。對于圖20（b）中的所有應用點來說，熒光分析技術(shù)在鑒別工作的應用需求最高。而從多次出現(xiàn)的生產(chǎn)應用點的角度分析，對于混合均勻度的檢測和化學成分含量的檢測，近紅外光譜技術(shù)可能比其他技術(shù)更具有優(yōu)勢；對于晶型分析或判定和結(jié)晶過程的相關(guān)分析，拉曼光譜技術(shù)可能比其他技術(shù)更具有優(yōu)勢；對于化學成分分析，紅外光譜技術(shù)可能比其他技術(shù)更具有優(yōu)勢；對于鑒別工作，近紅外光譜技術(shù)和紅外光譜技術(shù)可能比其他技術(shù)更具有優(yōu)勢。

圖18 近紅外光譜技術(shù)在生產(chǎn)中的應用點

圖19 紅外光譜技術(shù)（a）、太赫茲光譜技術(shù)（b）在生產(chǎn)中的應用點

圖20 拉曼光譜技術(shù)（a）、熒光分析技術(shù)（b）在生產(chǎn)中的應用點

2.5 負責人對連續(xù)制造藥品監(jiān)管工作的考慮

334 位負責人都參與了本部分題目的填寫，主要涉及溝通交流、審評、核查和檢驗等監(jiān)管內(nèi)容。從圖21 可以看出，除其他工作外，負責人對各項監(jiān)管工作均有不同程度的關(guān)注，各項占比均在30%以上；負責人關(guān)注的前3 位監(jiān)管工作分別為審評工作（主要指與連續(xù)制造生產(chǎn)模式相關(guān)的藥學審評工作）、核查工作、相關(guān)政策法規(guī)和指導原則的發(fā)布，三者的占比較為接近且均超過70%；其次是溝通交流、相關(guān)GMP 內(nèi)容的發(fā)布，占比均在50%以上；最后是注冊檢驗工作，占比接近40%。下文基于這幾個方面的具體調(diào)研結(jié)果進行分析。

圖21 負責人關(guān)注的監(jiān)管工作的占比

針對溝通交流工作，從圖22可知，除其他工作外，負責人對各項溝通交流的內(nèi)容均有不同程度的關(guān)注，占比均在30%以上；排在第1 位的是生產(chǎn)工藝控制與監(jiān)測，占比超過80%，即大部分負責人都期望通過溝通交流率先解決生產(chǎn)工藝控制與監(jiān)測的問題；其次是過程分析方法的合規(guī)性和工藝驗證，占比在70%左右。綜上可以發(fā)現(xiàn)，大部分負責人的溝通交流問題主要集中在生產(chǎn)方面。

圖22 負責人關(guān)注的溝通交流內(nèi)容的占比

針對藥學審評工作，從圖23可知，除其他工作外，負責人對各項藥學審評內(nèi)容均有不同程度的顧慮，占比均在30% 以上；排在第1 位的藥學審評內(nèi)容為生產(chǎn)工藝和工藝控制，占比接近90%，足以看出負責人對這部分內(nèi)容的審評顧慮之高；其次是工藝驗證，占比在60%以上。

圖23 負責人顧慮的藥學審評內(nèi)容的占比

針對注冊檢驗工作，從圖24可知，除其他工作外，負責人對各項注冊檢驗工作均有不同程度的顧慮，占比均在40%以上；排在第1 位的注冊檢驗工作為檢驗樣品批數(shù)要求，占比超過70%，即負責人對于連續(xù)制造藥品的注冊檢驗的樣品批數(shù)存在較大顧慮，是否還按現(xiàn)有規(guī)定下的商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)3 個批次執(zhí)行；其次是送檢資料要求、檢驗樣品數(shù)量要求，占比超過50%。

針對藥學研制現(xiàn)場核查工作，從圖25 可知，除其他工作外，負責人對各項藥學研制現(xiàn)場核查內(nèi)容均有不同程度的顧慮，占比均在20%以上；排在前3 位的藥學研制現(xiàn)場核查內(nèi)容為質(zhì)量管理、處方和工藝、質(zhì)量控制，三者占比均超過60%，且負責人顧慮的藥學研制現(xiàn)場核查內(nèi)容主要集中在質(zhì)量方面；其次是數(shù)據(jù)可靠性、技術(shù)轉(zhuǎn)移，占比均超過40%。

圖25 負責人顧慮的藥學研制現(xiàn)場核查內(nèi)容的占比

針對注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查工作，從圖26 可知，除其他工作外，負責人對各項生產(chǎn)現(xiàn)場核查內(nèi)容均有不同程度的顧慮，占比均在30%以上；排在前2 位的生產(chǎn)現(xiàn)場核查內(nèi)容為質(zhì)量控制、質(zhì)量管理，占比均在70%左右，同藥學研制現(xiàn)場核查工作一致的是，負責人顧慮的注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查工作內(nèi)容也是主要集中在質(zhì)量方面；其次是廠房與設(shè)施設(shè)備、數(shù)據(jù)可靠性和批量生產(chǎn)，占比均在50%以上。

圖26 負責人顧慮的注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查內(nèi)容的占比

針對連續(xù)制造生產(chǎn)模式的監(jiān)管鼓勵措施，從圖27 可知，上市注冊申請時的綠色審批通道是負責人最需要的政策鼓勵，占比接近70%，可以看出這種上市前審評方面的創(chuàng)新機制，可能更能吸引上市許可持有人從事連續(xù)制造生產(chǎn)模式的創(chuàng)新研發(fā)，并能保持上市許可持有人長期的創(chuàng)新能力和生存空間；其次是占比相同的上市后的醫(yī)保支持和集采支持，占比均為14.67%，可能負責人期望通過這兩種支持來彌補前期的研發(fā)投入；其他監(jiān)管鼓勵方面，主要涉及部分企業(yè)期望減少上市后變更的研究工作，例如有的生產(chǎn)企業(yè)提出當由傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式轉(zhuǎn)為連續(xù)制造生產(chǎn)模式時，如果影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)未變更，建議參照中等變更進行管理。

圖27 負責人需要的監(jiān)管鼓勵措施占比

3 討論及思考

3.1 加強對ICH Q13 指導原則的宣貫

從“2.2 負責人對ICH Q13指導原則的認知情況和關(guān)注點”可以看出，負責人認為自己了解ICH Q13 指導原則的占比未超過50%，通過3 個客觀選擇題的測試結(jié)果來看，負責人真正了解ICH Q13 指導原則的占比更是僅有26.05%，因此針對ICH Q13 指導原則的宣貫亟待加強。藥品監(jiān)管部門的宣貫是藥品生產(chǎn)企業(yè)人員理解和掌握監(jiān)管部門指導原則的重要途徑，可擴大藥品生產(chǎn)企業(yè)對監(jiān)管工作的知曉度和參與度，對ICH Q13 指導原則所倡導的連續(xù)制造生產(chǎn)模式的推廣具有非常重要的作用。而在負責人回答的開放題建議中，也有55 位負責人提出希望監(jiān)管部門針對連續(xù)制造藥品的審評審批、GMP、案例分析等方面開展綜合性、專題性等多種形式培訓，進而加深企業(yè)對連續(xù)制造藥品知識的普及和理解。

3.2 盡快出臺與連續(xù)制造藥品相關(guān)的指導文件

在對調(diào)研問卷建議題結(jié)果分析的過程中，發(fā)現(xiàn)52 位負責人在擁有進行連續(xù)制造生產(chǎn)模式開發(fā)或在生產(chǎn)中使用過程分析技術(shù)意向的同時，也提及并期望更多與藥品連續(xù)制造生產(chǎn)模式直接相關(guān)的監(jiān)管制度、指導原則、標準的制定與發(fā)布。負責人提及藥品連續(xù)制造是未來全球藥品生產(chǎn)模式的大趨勢和戰(zhàn)略需求，需持續(xù)創(chuàng)新我國的藥品監(jiān)管法規(guī)或制度，在體現(xiàn)其原則性的同時也要有靈活性，進而解決技術(shù)合規(guī)性和法規(guī)實用性的問題。因此，建議制定合理可行的指導原則、配套指南、GMP 等，后期可基于不同時期對連續(xù)制造生產(chǎn)模式的認知，對這些文件進行定期的改進和完善。

對于監(jiān)管制度方面，可以充分發(fā)揮上市許可持有人制度的優(yōu)勢，激發(fā)醫(yī)藥行業(yè)對藥品連續(xù)制造生產(chǎn)模式的研發(fā)創(chuàng)新活力，使得藥品生產(chǎn)企業(yè)、研發(fā)機構(gòu)或科研人員可以發(fā)揮自主能動性，推進連續(xù)制造生產(chǎn)模式的發(fā)展。

對于指導原則的制定，原料藥、化學藥品、中藥和生物制品4 種產(chǎn)品類型均存在有意向開發(fā)連續(xù)制造生產(chǎn)模式的企業(yè)，因此監(jiān)管部門可以在遵循ICH Q13 指導原則和理念基礎(chǔ)的前提下，基于我國國情、藥品研發(fā)與生產(chǎn)實際情況和各種產(chǎn)品類型特點，陸續(xù)制定和發(fā)布相關(guān)指導原則。而在制定和發(fā)布的具體工作中，可參考圖3 和圖4 的調(diào)研結(jié)果，從藥學審評工作的角度，對ICH Q13 指導原則所提及的連續(xù)制造科學方式中的設(shè)備設(shè)計與系統(tǒng)整合、工藝模型的開發(fā)和監(jiān)管考慮中的批工藝到連續(xù)制造的轉(zhuǎn)變、控制策略優(yōu)先進行內(nèi)容細化和擴充；其次，對圖4、圖22、圖23、圖25、圖26 的調(diào)研結(jié)果綜合分析可知，負責人對連續(xù)制造生產(chǎn)模式的質(zhì)量控制工作存在較大顧慮，因此可以單獨制定連續(xù)制造藥品質(zhì)量控制研究技術(shù)指導原則，進而指導藥品生產(chǎn)企業(yè)對連續(xù)制造生產(chǎn)模式的開發(fā)工作。

對于標準的制定，由于過程分析技術(shù)在部分企業(yè)已經(jīng)得到了廣泛應用，且已有部分企業(yè)標準或行業(yè)標準，因此作為連續(xù)制造生產(chǎn)模式所必備的工具，過程分析技術(shù)相關(guān)標準的制定或完善應作為重點內(nèi)容進行推進?？蓞⒖紙D16 的調(diào)研結(jié)果，按產(chǎn)品類型分別進行相關(guān)過程分析技術(shù)標準的制定，化學藥品這一產(chǎn)品類型可以作為優(yōu)先考慮的對象。同時也可參考圖17 至圖20 的調(diào)研結(jié)果，根據(jù)負責人更傾向在生產(chǎn)中采用的過程分析技術(shù)和在生產(chǎn)中的應用點，設(shè)計、撰寫與發(fā)布企業(yè)亟需的相關(guān)過程分析技術(shù)標準，為后續(xù)連續(xù)制造生產(chǎn)模式標準的制定奠定基礎(chǔ)。

對于配套指南的制定來說，圖21 顯示出申請人對連續(xù)制造生產(chǎn)模式的審評工作和核查工作的高度關(guān)注，因此可優(yōu)先制定連續(xù)制造藥品審評指南和核查指南。針對審評指南的制定，可參考圖23 的調(diào)研結(jié)果，加強對生產(chǎn)工藝和工藝控制、工藝驗證和藥品研發(fā)內(nèi)容的闡述；針對核查指南的制定，可參考圖25 和圖26 的調(diào)研結(jié)果，加強對質(zhì)量控制、質(zhì)量管理內(nèi)容的闡述。

對于GMP 的制定來說，25位負責人提到期望在GMP 附錄中增加有關(guān)連續(xù)制造生產(chǎn)模式檢查的內(nèi)容，保證企業(yè)的連續(xù)制造實施工作是在符合GMP 要求下進行的。

3.3 加強與連續(xù)制造生產(chǎn)模式相關(guān)的監(jiān)管和技術(shù)人才的培養(yǎng)

藥品連續(xù)制造是未來全球藥品生產(chǎn)模式的大趨勢和戰(zhàn)略需求，作為一種新興的生產(chǎn)模式，其優(yōu)勢和挑戰(zhàn)并存，從圖6 負責人認為的挑戰(zhàn)來看，專業(yè)技術(shù)和人才的需求增加處于第1 位。立足當前，相關(guān)的監(jiān)管和技術(shù)人才緊缺，需要藥品監(jiān)管機構(gòu)牽頭，整合優(yōu)勢資源，總結(jié)和借鑒美國眾議院建立的國家連續(xù)制造卓越中心、日本藥品及醫(yī)療器械綜合機構(gòu)的創(chuàng)新制造技術(shù)工作組、英國藥品和健康產(chǎn)品管理局的創(chuàng)新辦公室、諾華-麻省理工學院連續(xù)制造中心和歐洲連續(xù)制藥生產(chǎn)聯(lián)盟的成功經(jīng)驗，凝聚國家藥品監(jiān)管科學研究基地、國家藥品監(jiān)督管理局重點實驗室、藥品監(jiān)管科學研究院和藥品生產(chǎn)企業(yè)形成整體合力，建立產(chǎn)學研用相結(jié)合的專業(yè)研究平臺，形成監(jiān)管和技術(shù)人才培養(yǎng)陣營。借助這樣的公共性平臺，藥品監(jiān)管機構(gòu)的審評員、檢驗員、檢查員以及企業(yè)技術(shù)人員不僅可以創(chuàng)新互動交流，發(fā)揮各自優(yōu)勢，溝通在連續(xù)制造生產(chǎn)模式開發(fā)過程中的藥品質(zhì)量、安全、控制、生產(chǎn)線變更、風險等問題，共同進步；還能達到將其相關(guān)專業(yè)的理論知識與豐富的實踐經(jīng)驗相結(jié)合目的，間接培養(yǎng)一批有知識、懂應用的連續(xù)制造藥品監(jiān)管和技術(shù)人才。

3.4 加強連續(xù)制造藥品全生命周期的監(jiān)管鼓勵措施

基于圖22 的調(diào)研結(jié)果和負責人填寫的建議分析可以發(fā)現(xiàn)，對于連續(xù)制造生產(chǎn)模式的開發(fā)，生產(chǎn)企業(yè)需要對連續(xù)制造藥品的工藝、生產(chǎn)設(shè)備、控制系統(tǒng)、空間布局進行設(shè)計或改動，后期還有較多的工藝確認與驗證等工作，開發(fā)成本可能比較高，研發(fā)難易與周期未知。因此，負責人期望在藥品上市前能夠獲得綠色審批通道、特殊審評通道、不同藥品類型的特異化審批、上市后變更審評程序的簡化等監(jiān)管鼓勵措施，或在藥品上市后能夠獲得醫(yī)保支持、集采支持、對以連續(xù)制造生產(chǎn)模式獲批上市的藥品給予經(jīng)費補助等監(jiān)管鼓勵措施。

3.5 推進連續(xù)制造藥品的專項試點工作或案例分享

連續(xù)制造生產(chǎn)模式不是對過去傳統(tǒng)批量生產(chǎn)模式的否定，而是為藥品生產(chǎn)企業(yè)提供一種新的生產(chǎn)模式的選擇。從“2.3 負責人開發(fā)連續(xù)制造生產(chǎn)模式的意向和策略”和“2.4 負責人在生產(chǎn)中使用過程分析技術(shù)的意向和策略”的調(diào)研結(jié)果可以看出，負責人對開發(fā)連續(xù)制造生產(chǎn)模式、在生產(chǎn)中使用過程分析技術(shù)有意向和對兩項工作都有意向的占比均超過70%。因此基于圖14 的調(diào)研結(jié)果，可在對兩項工作均十分有意向的藥品生產(chǎn)企業(yè)中，基于這些企業(yè)的負責人更傾向于開發(fā)連續(xù)制造生產(chǎn)模式的藥品和生產(chǎn)環(huán)節(jié)情況，統(tǒng)籌布局，選擇3～6 家合適的試點企業(yè)，合理安排連續(xù)制造藥品的專項試點工作，實現(xiàn)以高質(zhì)量標準生產(chǎn)連續(xù)制造藥品的目的，解決圖6 中負責人對缺乏相關(guān)的案例參考的顧慮，為連續(xù)制造生產(chǎn)模式在更多企業(yè)的推廣提供科學研究案例分享或現(xiàn)場考察學習機會，助力企業(yè)的技術(shù)創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)升級。此外，在對調(diào)研問卷建議題分析的過程中，發(fā)現(xiàn)21 位負責人提到期望監(jiān)管機構(gòu)能夠提供連續(xù)制造藥品的案例分享。因此，監(jiān)管部門可以基于圖22 至圖26 中排在前幾位的負責人關(guān)注點或顧慮點，針對溝通交流工作、藥學審評工作、注冊檢驗工作與注冊核查工作，進行連續(xù)制造藥品監(jiān)管案例的總結(jié)和分享，增強為藥品生產(chǎn)企業(yè)服務(wù)的能力，減少企業(yè)對連續(xù)制造藥品的注冊申報顧慮，促進連續(xù)制造生產(chǎn)模式的開發(fā)，助推更多新藥好藥的獲批上市和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展。