吳林蔚 陳虹蓁 賴錦壩 樊梓蕙 李風(fēng)梅 王小良 廣東省藥品監(jiān)督管理局審評認(rèn)證中心 （廣東 廣州 510080）

內(nèi)容提要： 根據(jù)《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》及相關(guān)指導(dǎo)原則、國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，結(jié)合注冊申請人的注冊申報資料，從注冊審評的角度來對電解質(zhì)分析儀產(chǎn)品的綜述和非臨床資料、說明書等安全有效性方面進(jìn)行分析研究，希望對注冊申請人注冊申報該類產(chǎn)品有所幫助。

在正常情況下，人體有著較為完善的調(diào)節(jié)系統(tǒng)來維持水和電解質(zhì)的平衡，人體電解質(zhì)的主要成分有鉀離子、鈉離子、氯離子、鈣離子等。但在某些病理情況下，水和電解質(zhì)間的平衡會不按比例增減，導(dǎo)致水和電解質(zhì)紊亂，進(jìn)而引起各器官以及臟器生理功能失調(diào)，對心臟和神經(jīng)系統(tǒng)影響較大，嚴(yán)重時將危及生命。因此電解質(zhì)測定是臨床檢驗項目中一個非常重要的方面，對于臨床診斷能夠提供相當(dāng)大的幫助，對于搶救病?；颊咭灿兄匾囊饬x[1]。電解質(zhì)分析儀器是利用離子選擇性電極測量技術(shù)，從人體樣本中檢測鉀離子、鈉離子、氯離子、鈣離子和鋰離子的儀器，是一種快速、準(zhǔn)確、方便、實用的臨床檢驗設(shè)備。

截至2023年5月31日，經(jīng)查詢國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)，已獲準(zhǔn)境內(nèi)上市且注冊證在有效期內(nèi)的產(chǎn)品名稱中包含“電解質(zhì)分析儀”的臨床檢驗設(shè)備產(chǎn)品共有67個。目前境內(nèi)電解質(zhì)分析儀的有效注冊證中，國內(nèi)產(chǎn)品占約92%，其中絕大部分產(chǎn)品集中在廣東、江蘇、上海、山東等發(fā)達(dá)沿海地區(qū)。雖然境內(nèi)已獲批準(zhǔn)的進(jìn)口產(chǎn)品占比不足10%，但是境外進(jìn)口產(chǎn)品卻占據(jù)著我國電解質(zhì)分析儀的主導(dǎo)市場，在此也希望國內(nèi)企業(yè)在國家政策的大力支持以及國產(chǎn)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展的大背景下，抓住機(jī)遇、提升自主研發(fā)創(chuàng)新能力、確保產(chǎn)品安全有效性基礎(chǔ)上提升產(chǎn)品性能，擴(kuò)大市場規(guī)模，推動我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展。此外，從近六年產(chǎn)品注冊情況來看，單純申報注冊電解質(zhì)分析儀的數(shù)量有所下降，可能是目前電解質(zhì)更多是和血氣、生化以組合的形式出現(xiàn)，ISE模塊和全自動生化分析儀結(jié)合已成為主流。

由于電解質(zhì)分析儀目前尚無專門的指導(dǎo)性文件，下文將根據(jù)《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》[2]《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》[3]及相關(guān)指導(dǎo)原則、國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，結(jié)合注冊申請人的注冊申報資料，從注冊審評的角度來對電解質(zhì)分析儀產(chǎn)品的綜述和非臨床資料、說明書等安全有效性方面進(jìn)行分析研究，以期對注冊申請人注冊申報該類產(chǎn)品有所幫助。

1.綜述資料

1.1 產(chǎn)品名稱

按操作自動化程度，電解質(zhì)分析儀可分為全自動、半自動和手動。根據(jù)《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》[4]和《臨床檢驗器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》[5]以及YY/T 0589[6]，同時參考《醫(yī)療器械分類目錄》[7]中的品名舉例，企業(yè)可按產(chǎn)品配置的離子選擇電極的種類或者操作自動化程度來確定產(chǎn)品名稱，常見的產(chǎn)品名稱如“電解質(zhì)分析儀”“半自動電解質(zhì)分析儀”“全自動電解質(zhì)分析儀”“鉀/鈉/氯/鈣/pH分析儀”“鉀/鈉/氯分析儀”。如有其他情形的命名，企業(yè)需提交充足的確定依據(jù)。

1.2 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成

電解質(zhì)分析儀的結(jié)構(gòu)主要由檢測模塊、電路模塊、數(shù)據(jù)處理模塊、管路模塊、顯示模塊、打印模塊等部分組成。

檢測模塊對應(yīng)離子檢測電極（K+、Na+、Cl-、Li+、Ca2+、pH、Ref電極）、微處理機(jī)和二氧化碳檢測系統(tǒng)。離子檢測電極的主要部件是對電位響應(yīng)和選擇性起決定性作用的敏感膜，離子選擇性電極池中的電極將檢測到的不同電解質(zhì)離子參數(shù)傳遞給信號處理板。離子選擇性電極測量的方法分為直接電位法和間接電位法兩部分，直接電位法指的是樣品和標(biāo)準(zhǔn)液不經(jīng)稀釋，直接進(jìn)入電極管道進(jìn)行測量；而間接電位法指的是樣品和標(biāo)準(zhǔn)液經(jīng)一定的離子濃度和pH稀釋液稀釋后再進(jìn)入電極管道進(jìn)行測量。二氧化碳檢測系統(tǒng)主要采用氣敏傳感器，將采集到的相關(guān)參數(shù)經(jīng)處理后，樣品中總二氧化碳含量可得到。該模塊可完成基點和斜率定標(biāo)以及樣本、定標(biāo)液、質(zhì)控濃度測量等功能。示意圖見圖1[8]。

圖1.檢測模塊和電路模塊結(jié)構(gòu)示意圖

電路模塊對應(yīng)微處理機(jī)的電路部分，電路系統(tǒng)由以下模塊組成：電源電路模塊、微處理器模塊、輸入模塊、輸出模塊、蠕動泵和三通閥控制模塊、信號放大及數(shù)據(jù)采集模塊，提供電源、主機(jī)、主信號放大器等結(jié)構(gòu)。信號放大及數(shù)據(jù)采集模塊含有電極模塊傳感，能實現(xiàn)對離子檢測電極傳感信號放大、處理、A/D轉(zhuǎn)換和計算等功能。示意圖見圖1[8]。

數(shù)據(jù)處理模塊對應(yīng)微處理機(jī)的輸出部分，主要對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理、轉(zhuǎn)換和傳輸。

管路模塊對應(yīng)的自動加樣系統(tǒng)，在測量時可自動采取樣品，對系統(tǒng)進(jìn)行控制，完成移液功能，即吸樣、吐樣、清洗等功能。

顯示模塊主要是提供人機(jī)交互，通過使用觸摸屏顯示器或通過使用鼠標(biāo)來實現(xiàn)。

打印模塊是將打印機(jī)連接到計算機(jī)上，能夠打印樣本分析結(jié)果，軟件上也為用戶打印機(jī)提供樣本分析結(jié)果的打印樣式以及實現(xiàn)通信。

目前電解質(zhì)分析儀軟件系統(tǒng)開發(fā)一般是在操作系統(tǒng)的Visual Studio開發(fā)環(huán)境使用C語言，同時基于STM32單片機(jī)開發(fā)的嵌入式平臺，使用串口通信。這樣的軟件系統(tǒng)設(shè)計能大大提升數(shù)據(jù)處理能力，有低能耗及易于使用等優(yōu)點。軟件系統(tǒng)可為儀器提供微處理系統(tǒng)操作、儀器設(shè)定程序操作、儀器測定程序操作和自動清洗等操作程序。微處理系統(tǒng)操作程序可實時監(jiān)察分析儀的穩(wěn)定性、調(diào)校自動定標(biāo)頻率和自動測定質(zhì)控標(biāo)本，并自動將結(jié)果與預(yù)期的數(shù)據(jù)作比較評估，也能指導(dǎo)使用者進(jìn)行日常保養(yǎng)和幫助解決故障問題；儀器設(shè)定程序操作可用于測定質(zhì)控范圍、質(zhì)控時間，設(shè)定密碼及選擇自動或手動定標(biāo)方式上；儀器測定程序操作包括啟動運(yùn)作、吸取樣本、自動分析檢測、數(shù)據(jù)處理及結(jié)果打印、自動清洗吸樣針等測量組件以及復(fù)位等待下次檢測分析等。

企業(yè)需結(jié)合產(chǎn)品的實際情況，盡可能采用圖文形式來詳細(xì)描述各個組成模塊和各模塊的具體組成結(jié)構(gòu)，以及產(chǎn)品的主要功能和各組成模塊的功能。企業(yè)需注意說明書、申請表、綜述和研究資料中關(guān)于結(jié)構(gòu)組成部分的描述要保持一致性。

1.3 工作原理[1]

電解質(zhì)分析儀的工作原理主要是電極電位和離子選擇性原理兩方面。

離子選擇性電極是電化學(xué)傳感器的其中一種，又稱為電極，它可將被測離子的活度變化轉(zhuǎn)換成電極電位的變化，即被測離子遷移至電極膜上時，會在測量電極和參比電極之間形成電位差，這時理想電極對被測離子產(chǎn)生的電位差關(guān)系符合能斯特（Nernst）方程，見公式（1）：

其中，E為離子選擇性電極在測量溶液中的電位；E0為電極的標(biāo)準(zhǔn)電位；R為氣體常數(shù)（8.31447J×mol-1×K-1）；T為絕對溫度（t°C+273.15）（K）；n為給定離子（i）的電荷數(shù)（陽離子為正，陰離子為負(fù)）；F 為法拉第常數(shù)（9.6485309×104×C×mol-1）；ax為被測離子（i）的活度，ax=Cx×fx，其中，Cx為離子濃度，fx為活度系數(shù)，是對濃度的理論計算值修正。

由公式（1）可看出：在一定條件下，溶液中被測離子活度做對數(shù)變換后的結(jié)果和電極電位成線性關(guān)系。同時還需利用離子選擇性原理，對人體液體生物樣本中的電解質(zhì)離子進(jìn)行體外檢測。根據(jù)以上原理可以用參比電極電位作為一個標(biāo)準(zhǔn)來參考，通過相對值測量其電極的電位，從而測量出溶液中被測離子濃度。但在實際應(yīng)用中，離子選擇性電極易受到自身所處溫度高低等因素的影響，產(chǎn)生零點漂移，共模抑制比降低，使系統(tǒng)精度降低，影響儀器分析結(jié)果。因此在測量樣本前，需對系統(tǒng)進(jìn)行定標(biāo)操作，盡量克服零點漂移，提高系統(tǒng)的準(zhǔn)確性。

定標(biāo)原理：對已知離子濃度的兩種標(biāo)準(zhǔn)溶液A定標(biāo)液和B定標(biāo)液，進(jìn)行定標(biāo)測量后，便可得到測量過程中的基點電位和電極的斜率。

設(shè)電極的理論斜率S=(RT/nF)×2.303，第一種標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度為CA，測得電極電位為EA。第二種標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度為CB，測得的電極電位為EB。樣本溶液中待測離子的濃度為Cx，測得的電極電位為Ex，見公式（2）～（4）：

式中，fA、fB、fX分別為標(biāo)準(zhǔn)溶液A，B和樣本溶液的活度系數(shù)，在實際應(yīng)用時，通過調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)溶液的活度系數(shù)使fA=fB=fX，則由此可算出電極的實際斜率見公式（5）：

從而得到樣本濃度-電極電位的關(guān)系方程，見公式（6）：

在測試時，通過測量離子選擇電極的電位，將測量后的電位結(jié)果代入樣本濃度-電極電位的關(guān)系方程即可求得待測樣本的離子濃度。在實際操作過程中可通過兩種以上的定標(biāo)液校正來解決測量結(jié)果與實際結(jié)果的兩條對數(shù)直線無法擬合的情況。

2.非臨床資料

2.1 產(chǎn)品技術(shù)要求

企業(yè)需根據(jù)編寫指導(dǎo)原則要求來編寫產(chǎn)品技術(shù)要求。

2.1.1 型號/規(guī)格及其劃分說明部分。型號/規(guī)格及其劃分說明部分需明確各型號/規(guī)格間的差異，一般建議以表格形式予以說明，必要時可附產(chǎn)品圖片更直觀明了。如果有些產(chǎn)品的測試項目可以任意組合，也應(yīng)把不同的組合對應(yīng)的測試項目以表格的形式寫明清楚。此外，還需說明軟件組件的名稱、型號規(guī)格（若不適用時可省略該內(nèi)容）、發(fā)布版本、版本命名規(guī)則。企業(yè)應(yīng)關(guān)注發(fā)布版本號是否與檢驗報告中軟件界面截圖的發(fā)布版本號是否一致。

2.1.2 性能要求、儀器功能、外觀等指標(biāo)。性能要求、儀器功能、外觀等指標(biāo)需參考YY/T 0589[6]來制定，性能要求包括準(zhǔn)確度、精密度、線性、穩(wěn)定性、攜帶污染率，詳細(xì)參數(shù)見表1，企業(yè)需注意在制定該指標(biāo)時不應(yīng)低于行標(biāo)的要求。若產(chǎn)品還可以測試其他項目如Mg2+等，也應(yīng)針對該測試項目制定相應(yīng)的性能要求，并闡明指標(biāo)參數(shù)制定的依據(jù)。

表1.性能要求詳細(xì)參數(shù)

2.1.3 安全要求。安全要求考慮采用國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)GB 4793.1[9]、GB 4793.9[10]和YY 0648[11]。若產(chǎn)品有溫控模塊，還需考慮采用國家標(biāo)準(zhǔn)GB 4793.6[12]。電磁兼容性要求考慮采用國家標(biāo)準(zhǔn)GB/T 18268.1[13]和GB/T 18268.26[14]。

2.1.4 軟件功能要求。軟件功能要求建議根據(jù)軟件指導(dǎo)原則來制定，一般包括軟件的功能、使用限制、接口、訪問控制、運(yùn)行環(huán)境（若適用）、性能效率（若適用）等要求，需明確軟件組件全部臨床功能的要求。

2.2 軟件

2.2.1 軟件研究。企業(yè)需根據(jù)軟件指導(dǎo)原則要求提供軟件研究資料，包括基本信息、實現(xiàn)過程、核心功能、結(jié)論等內(nèi)容，詳盡程度取決于軟件安全性級別（嚴(yán)重、中等、輕微）。此外，企業(yè)還需提交GB/T 25000.51[15]自測報告。

2.2.2 網(wǎng)絡(luò)安全。含有軟件組件的產(chǎn)品，如果具備電子數(shù)據(jù)交換、遠(yuǎn)程控制或者用戶訪問功能，企業(yè)需根據(jù)網(wǎng)絡(luò)安全指導(dǎo)原則要求提供網(wǎng)絡(luò)安全研究資料，包括基本信息、實現(xiàn)過程、漏洞評估、結(jié)論等內(nèi)容，詳盡程度取決于軟件安全性級別。

2.3 產(chǎn)品使用期限研究

建議企業(yè)根據(jù)《有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[16]要求提交使用期限的研究資料，一般以年限定義產(chǎn)品的使用期限。

2.4 其他資料

電解質(zhì)分析儀已列入《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》[17]（以下簡稱“目錄”），一般情況下可免于臨床評價。企業(yè)需根據(jù)《列入免于臨床評價醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對比說明技術(shù)指導(dǎo)原則》[18]的要求提交對比說明資料，證明產(chǎn)品與《目錄》所述的產(chǎn)品具有等同性。

2.5 臨床評價中的產(chǎn)品信息

產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內(nèi)容的對比資料，建議詳細(xì)對比結(jié)構(gòu)組成、原理、電解質(zhì)測試項目、樣本類型等方面。

產(chǎn)品與《目錄》中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊醫(yī)療器械的對比說明，對比說明的項目需包括申報產(chǎn)品與目錄中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊醫(yī)療器械對比表要求的項目，建議重點關(guān)注原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)、使用范圍等項目。結(jié)構(gòu)組成方面，建議附上實物圖來詳細(xì)闡述對比各個結(jié)構(gòu)模塊；性能要求方面，申報產(chǎn)品的指標(biāo)不應(yīng)對于對比產(chǎn)品；對比產(chǎn)品的對比內(nèi)容應(yīng)提交來源依據(jù)資料，可以是藥監(jiān)局官網(wǎng)注冊證信息截圖或者說明書等；對比內(nèi)容應(yīng)與其提供對比產(chǎn)品的證明性資料保持一致；申報產(chǎn)品和對比產(chǎn)品存在差異時應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的差異分析，必要時提供相應(yīng)的差異分析評估資料，確保差異不影響產(chǎn)品的安全有效性；提交的資料應(yīng)能證明產(chǎn)品和對比產(chǎn)品具有等同性。

若該產(chǎn)品不在《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》[17]的產(chǎn)品“電解質(zhì)分析儀”描述范圍之內(nèi)，或者無法證明其與《目錄》所述的產(chǎn)品具有等同性，則建議按相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行臨床評價。

3.產(chǎn)品說明書

編制產(chǎn)品說明書應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》[19]和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求，重點考慮描述以下內(nèi)容：①結(jié)構(gòu)組成。建議企業(yè)采用圖文形式對產(chǎn)品的整體結(jié)構(gòu)和各主要模塊及其功能進(jìn)行描述。②性能指標(biāo)。建議企業(yè)詳細(xì)寫明各個電解質(zhì)檢測項目的性能參數(shù)、儀器性能和功能、電氣安全和電磁兼容信息等內(nèi)容。③使用說明。建議企業(yè)采用圖文形式詳細(xì)描述具體使用方法，對于人機(jī)交互界面的操作流程建議附上相應(yīng)的軟件界面圖。④軟件。建議企業(yè)根據(jù)軟件指導(dǎo)原則對軟件的全部功能進(jìn)行描述，還需注明軟件的發(fā)布版本。若產(chǎn)品還涉及網(wǎng)絡(luò)安全，需根據(jù)網(wǎng)絡(luò)安全指導(dǎo)原則提供網(wǎng)絡(luò)安全說明和使用指導(dǎo)。

4.小結(jié)

本文是基于當(dāng)前醫(yī)療器械法規(guī)、指導(dǎo)文件、國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，從注冊審評角度出發(fā)，在綜述和非臨床資料、說明書等安全有效性方面進(jìn)行分析研究，希望能為注冊申請人編寫注冊申報資料提供參考和起到指導(dǎo)作用。