張家振 孫嘉懌 翟豹 阿茹罕 閔玥 李錚 國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心 （北京 100081）

內(nèi)容提要： 隨著人工肩關(guān)節(jié)假體置換術(shù)的推廣及其在臨床使用的優(yōu)勢逐漸凸顯，該類產(chǎn)品的申報量與日俱增。文章結(jié)合人工肩關(guān)節(jié)假體產(chǎn)品特點，同時，按照國家藥品監(jiān)督管理局對注冊申報資料的要求，對注冊申請人提交的申報資料中需要重點關(guān)注的產(chǎn)品技術(shù)要求、風險管理資料、產(chǎn)品性能研究、生物相容性評價、臨床評價等方面的相關(guān)要求進行分析總結(jié)，并對注冊申請人規(guī)范注冊申報資料提供意見和建議，提高注冊申報效率。

肩關(guān)節(jié)是人體上肢最大的關(guān)節(jié)，也是全身最靈活的球窩關(guān)節(jié)，可作屈，伸、收、展、旋轉(zhuǎn)及環(huán)轉(zhuǎn)運動，在人類日常生活中起著至關(guān)重要的作用。隨著老齡化進展，以及交通意外及運動損傷等因素，肩關(guān)節(jié)疾病的發(fā)病率逐年上升，當出現(xiàn)明顯肩關(guān)節(jié)疼痛和功能受限的原發(fā)性和繼發(fā)性盂肱關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎、類風濕關(guān)節(jié)炎、肩袖損傷所致的終末期骨關(guān)節(jié)病與嚴重的肩部創(chuàng)傷及并發(fā)癥時，往往需要通過人工肩關(guān)節(jié)置換術(shù)（Total Shoulder Arthroplasty，TSA）來進行治療，逐漸成為現(xiàn)代肩關(guān)節(jié)外科治療的核心之一[1]。

1.人工肩關(guān)節(jié)假體簡介

TSA所使用的肩關(guān)節(jié)假體，其根據(jù)人體肩關(guān)節(jié)的形態(tài)、構(gòu)造及功能設計，通過外科手術(shù)植入人體，代替病損的肩關(guān)節(jié)，以緩解肩關(guān)節(jié)疼痛，通過其關(guān)節(jié)面的幾何形狀限制關(guān)節(jié)在一個或多個平面內(nèi)的平移和旋轉(zhuǎn)運動，達到恢復肩關(guān)節(jié)功能的目的[2]。人工肩關(guān)節(jié)假體通常包括肱骨部件（如肱骨頭、肱骨柄、肱骨襯墊、肱骨托）、關(guān)節(jié)盂部件（如肩盂襯墊、肩盂托、肩盂頭、固定螺釘），按照產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設計可分為解剖型肩關(guān)節(jié)假體、倒置型肩關(guān)節(jié)，如圖1所示，其通常由鈷鉻鉬合金、鈦合金、超高分子量聚乙烯、陶瓷材料制成。根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，該類產(chǎn)品為第Ⅲ類醫(yī)療器械，其分類編碼為13-04-03。

圖1.人工肩關(guān)節(jié)假體典型結(jié)構(gòu)示意圖

2.人工肩關(guān)節(jié)假體評價關(guān)注點

根據(jù)產(chǎn)品特點及相關(guān)注冊法規(guī)要求，從產(chǎn)品的安全性、有效性方面，以下將概述人工肩關(guān)節(jié)假體注冊時的審評關(guān)注點[3,4]。

2.1 產(chǎn)品命名

人工肩關(guān)節(jié)假體的命名宜采用最新版《醫(yī)療器械分類目錄》或相關(guān)國家標準、行業(yè)標準中的通用名稱，或結(jié)合產(chǎn)品臨床預期用途、適用部位、結(jié)構(gòu)組成為依據(jù)命名，同時，國家藥品監(jiān)督管理局頒布的《無源植入器械通用名稱命名指導原則》《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》等法規(guī)的相關(guān)要求也應符合，可增加表述假體類型、固定方式等特征詞，例如解剖型/倒置型肩關(guān)節(jié)假體、骨水泥型/非骨水泥型肩關(guān)節(jié)假體等。

2.2 產(chǎn)品型號規(guī)格

申報產(chǎn)品如存在多種型號規(guī)格，需明確各型號規(guī)格之間的差別，對其結(jié)構(gòu)組成、性能指標、功能、產(chǎn)品特征等方面需要加以描述，注冊申請人宜采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表。根據(jù)產(chǎn)品特征，明確產(chǎn)品的幾何尺寸，可參考YY/T 0963《關(guān)節(jié)置換植入物 肩關(guān)節(jié)假體》標準要求，例如肱骨頭的關(guān)節(jié)面半徑、偏心距等，肱骨柄的直徑、長度、頸干角、帶領(lǐng)部件的孔徑和孔數(shù)，關(guān)節(jié)盂部件的高度、厚度、關(guān)節(jié)面半徑、傾角、偏心距等，以便識別產(chǎn)品規(guī)格特征、關(guān)節(jié)面限制程度、結(jié)構(gòu)和配合的重要尺寸。

2.3 產(chǎn)品風險管理資料

注冊申請人需參照相關(guān)標準提交風險管理資料，如GB/T42062《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》，并對產(chǎn)品的設計、制造過程、滅菌、運輸、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各環(huán)節(jié)安全特征進行充分識別，從有關(guān)植入過程的危險（源）、由疲勞或功能失效所引起的危險，如肩關(guān)節(jié)假體不穩(wěn)/脫位、松動、組件分離、假體斷裂、組件尺寸不匹配、襯墊磨損等失效風險，對產(chǎn)品進行全面的風險分析，對產(chǎn)品全生命周期實施風險管理，并詳述所采取的風險控制措施。

2.4 產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求的制定需符合相關(guān)指導原則的要求，如《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則》以及和產(chǎn)品相關(guān)指導原則的要求，并結(jié)合產(chǎn)品具體適用相關(guān)國家標準、行業(yè)標準（如YY/T 0963《關(guān)節(jié)置換植入物 肩關(guān)節(jié)假體》）的相關(guān)要求以及產(chǎn)品的特點，選擇適用項對各項性能指標和檢驗方法進行制定，以保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控[5]。

人工肩關(guān)節(jié)假體在技術(shù)要求中性能指標所列項目包括：外觀、表面缺陷、表面粗糙度（關(guān)節(jié)面、涂層、錐連接部位分別制定）、尺寸及公差、金屬涂層形貌（厚度、孔隙率、平均孔隙截距）；對于磷酸鈣/金屬復合涂層，明確雙涂層厚度、涂層靜態(tài)力學性能（拉伸強度和剪切強度）、關(guān)節(jié)盂鎖定機制靜態(tài)剪切（如適用）、關(guān)節(jié)運動范圍（按照假體系統(tǒng)進行申報時）、無菌、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）。

在技術(shù)要求附錄中，需明確產(chǎn)品金屬材料的化學成分、內(nèi)部質(zhì)量、力學性能、顯微組織等指標，以及超高分子量聚乙烯和陶瓷材料的理化性能等指標及符合的相關(guān)標準。對于磷酸鈣/金屬復合涂層，明確金屬涂層的孔隙率和平均孔隙截距。

2.5 研究資料

注冊申請人需根據(jù)產(chǎn)品特點，提供產(chǎn)品材料、關(guān)節(jié)運動范圍、部件表面處理、產(chǎn)品設計相關(guān)靜/動態(tài)性能、體外磨損等方面的性能研究資料，并提供其可接受的依據(jù)，必要時，與已上市同類產(chǎn)品相關(guān)性能進行對比，以證明其安全有效性。研究資料包括但不限于如下內(nèi)容：

2.5.1 化學/材料表征研究

人工肩關(guān)節(jié)假體產(chǎn)品使用的金屬材料（如鈦合金、鈷鉻鉬合金等），需明確其材料牌號，提供符合所用材料對應標準中的相應規(guī)定的研究資料，如化學成分、顯微組織、力學性能、耐腐蝕性能（如使用不銹鋼材料）等研究資料。對于產(chǎn)品使用的超高分子量聚乙烯材料，在滿足YY/T 0963《關(guān)節(jié)置換植入物 肩關(guān)節(jié)假體》、GB/T 19701.1《超高分子量聚乙烯第1部分：粉料》、GB/T 19701.2《超高分子量聚乙烯第2部分：模塑料》、YY/T 0811《外科植入物用大劑量輻射交聯(lián)超高分子量聚乙烯制品標準要求》等標準的前提下，需針對產(chǎn)品所用材料的特點，針對材料自身的特點（如交聯(lián)、添加抗氧化劑等）選取適用項目提供研究資料。對于產(chǎn)品使用的陶瓷材料，需明確其物理化學性能，需提供符合所用材料對應標準中的相應規(guī)定的研究資料。

2.5.2 產(chǎn)品物理和機械性能研究

對于產(chǎn)品的機械性能研究，注冊申請人需依據(jù)產(chǎn)品在各項試驗中的受力情況、產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)設計、規(guī)格尺寸等因素，進行相關(guān)試驗項目測試研究：①組合式部件連接可靠性研究，包括錐連接部位固定強度、組件鎖定強度、微動腐蝕；②人工肩關(guān)節(jié)假體運動范圍；③人工肩關(guān)節(jié)假體磨損性能；④關(guān)節(jié)盂松動或分離動態(tài)研究；⑤部件動態(tài)疲勞試驗，包括肱骨柄疲勞、肱骨托/肩盂托疲勞；⑥固定螺釘力學性能；⑦肱骨部件與縫線配合使用性能研究；⑧陶瓷肱骨頭破碎研究；⑨關(guān)節(jié)面運動限制性研究。

注冊申請人可根據(jù)產(chǎn)品自身特點進行相關(guān)研究，同時應注意選取申報產(chǎn)品的最差情況開展試驗，并提供最差情況選擇依據(jù)。

以肱骨柄動態(tài)疲勞試驗為例，該試驗是根據(jù)肱骨柄臨床植入位置（冠狀面和矢狀面的傾角和包埋位置）將肱骨柄柄部嵌入測試夾具中，模擬盂肱關(guān)節(jié)作用力大小和方向，通過肩盂頭或肱骨頭旋轉(zhuǎn)中心施加循環(huán)載荷，明確施加載荷與肩胛平面和肱骨矢狀面的角度，并提供支持性資料分析論證所確定的循環(huán)次數(shù)、疲勞極限的可接受性。必要時，需在不同的載荷水平下建立F-N曲線，確定產(chǎn)品的疲勞極限。最差情況的選擇應結(jié)合產(chǎn)品的預期性能、設計特點、相應測試方法，采用有限元分析或其他已驗證的方法進行，需考慮肱骨柄幾何尺寸（頸干角、厚度、寬度）、肱骨頭/肱骨托/肩盂托的規(guī)格尺寸、錐連接偏置和龍骨傾角以及肱骨襯墊/肩盂襯墊的規(guī)格尺寸（如厚度、關(guān)節(jié)面直徑）等因素對于試驗加載力臂的影響，注冊申請人提供最差情況選擇的依據(jù)。

對于人工肩關(guān)節(jié)假體的磨損試驗，其最差情況產(chǎn)品的選擇，需考慮假體類型、設計特點、材料、規(guī)格尺寸（如肩盂襯墊/肱骨襯墊厚度、肱骨頭/肩盂頭直徑、關(guān)節(jié)面曲率半徑間隙等）、關(guān)節(jié)面接觸應力和接觸面積、運動學、滑動距離等影響因素[6]。

2.5.3 生物學特性研究

人工肩關(guān)節(jié)假體的生物學特性研究需涵蓋終產(chǎn)品及其涂層，根據(jù)GB/T 16886.1-2022《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》[6]及《國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學評價和審查指南的通知》的系統(tǒng)方法框圖及相關(guān)的審查要點進行風險評價，充分考慮磨損、微動腐蝕等因素的影響；同時，豁免或?qū)嵤┥飳W試驗的理由應予以明確，以及對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果也應關(guān)注。必要時，按照GB/T 16886系列標準中的方法開展試驗研究，生物學評價終點一般包括細胞毒性、致敏性、刺激或皮內(nèi)反應、急性全身毒性、遺傳毒性、亞慢性全身毒性、植入、材料介導的致熱性等，以此評價人工肩關(guān)節(jié)在人體使用的生物學風險。

2.6 臨床評價資料

人工肩關(guān)節(jié)假體不屬于豁免臨床評價的產(chǎn)品，對其進行臨床評價，注冊申請人需按照注冊法規(guī)要求，根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則》選擇合適的臨床評價路徑提交臨床評價資料。相關(guān)評價路徑包括：①申請人如采用同品種醫(yī)療器械臨床評價，需要從基本原理、適用范圍、結(jié)構(gòu)組成、性能、安全性等方面，評價臨床使用的安全有效性，詳見《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則》中將同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)進行搜集分析總結(jié)后用于支持申報產(chǎn)品的臨床性能、安全性和/或有效性的要求。②申請人若開展申報產(chǎn)品臨床試驗，則需嚴格按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》進行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設計可參考《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》，并參照《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術(shù)指導原則》明確需要開展臨床試驗的主要考慮因素。③申請人如提供境外臨床試驗數(shù)據(jù)，可根據(jù)《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導原則》的相關(guān)內(nèi)容提交資料。

2.7 產(chǎn)品清洗和滅菌研究

對于人工肩關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)的清洗驗證，應明確生產(chǎn)工藝中涉及的各種加工助劑（如切削液等）的質(zhì)量控制標準。明確產(chǎn)品的清洗過程和步驟，提供經(jīng)清洗過程后加工助劑殘留控制的驗證資料。對生產(chǎn)加工過程使用的所有加工助劑等添加劑均需說明使用劑量、對殘留量的控制措施和接受標準以及安全性評價報告。

注冊申請人還應根據(jù)產(chǎn)品特點和供貨狀態(tài)等，對產(chǎn)品的滅菌工藝開展研究，產(chǎn)品的無菌保證水平（SAL）需達到10-6。對于生產(chǎn)企業(yè)進行滅菌的產(chǎn)品，如以滅菌包裝交付的產(chǎn)品，根據(jù)不同的滅菌方式提供相關(guān)的驗證報告，對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關(guān)的驗證報告，具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標準。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認和過程控制報告，具體可參照GB 18279系列標準。對于非滅菌包裝的終產(chǎn)品，需明確推薦采用的滅菌方法并提供確定依據(jù)，并提供驗證資料，采用其他滅菌方法的需提供方法合理性論證和工藝確認及過程控制報告。

3.思考與展望

本文結(jié)合該類產(chǎn)品技術(shù)審評的情況，對申請人提交的注冊申報資料中風險管理資料、產(chǎn)品技術(shù)要求、產(chǎn)品性能研究、生物相容性評價、臨床評價等方面的相關(guān)要求進行了歸納總結(jié)，指出了該類產(chǎn)品技術(shù)審評的重點關(guān)注點和產(chǎn)品實現(xiàn)過程中需要關(guān)注的地方，并對注冊申請人規(guī)范注冊申報資料提供意見和建議，希望為我國該類產(chǎn)品的注冊申請人和產(chǎn)品研究人員提供參考和借鑒。