楊玲瑜 金勇君

濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，煙臺(tái) 264000

糖尿病是世界性的嚴(yán)重健康問(wèn)題，它是由于胰腺中的β 細(xì)胞無(wú)法產(chǎn)生足夠的胰島素或體內(nèi)細(xì)胞無(wú)法有效利用胰島素而引起的血液中慢性高葡萄糖水平［1-2］。它被認(rèn)為是一種可能導(dǎo)致高病死率和高發(fā)病率的疾病。2016 年，國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)報(bào)告稱，全球約有4.25億糖尿病患者，預(yù)計(jì)這一數(shù)字在發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家都將增加，如果沒(méi)有適當(dāng)?shù)墓芾砗涂刂?，預(yù)計(jì)到2045 年，糖尿病患者人數(shù)將達(dá)到6.29 億人［3］。炎癥在糖尿病中是一個(gè)重要的角色。在糖尿病患者中，存在慢性低度炎癥，表現(xiàn)為高水平的細(xì)胞因子（如腫瘤壞死因子α）和其他炎癥標(biāo)志物（如C 反應(yīng)蛋白）［4］。這可以通過(guò)測(cè)量炎癥標(biāo)志物如C 反應(yīng)蛋白、IL-18、IL-1 受體拮抗劑和新蝶呤來(lái)證明。隨著血糖狀態(tài)從正常血糖發(fā)展到2 型糖尿?。═2DM），炎癥和免疫生物標(biāo)志物也隨著這一進(jìn)展而變化［5］。白細(xì)胞相關(guān)免疫球蛋白樣受體1（LAIR-1），也稱為CD305，位于人類染色體19q13.4 上的白細(xì)胞受體復(fù)合體中。LAIR-1 的分子量為32 kDa，作為一種I 型跨膜糖蛋白，其細(xì)胞外段包含一個(gè)單一的免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域，細(xì)胞內(nèi)段包含兩個(gè)免疫受體酪氨酸基抑制基序（ITIM）［6］。在LAIR-1 與其配體結(jié)合后，Src 同源磷酸酶-1（SHP1）被招募到ITIMs，導(dǎo)致進(jìn)一步招募SHP2 和c 端Src 激酶，這反過(guò)來(lái)又轉(zhuǎn)導(dǎo)一個(gè)負(fù)信號(hào)。此外，LAIR-1 能夠抑制細(xì)胞活化，導(dǎo)致免疫反應(yīng)降低［7-8］?？偠灾?，LAIR-1 是一種抑制性跨膜膠原受體，參與調(diào)節(jié)白細(xì)胞炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和細(xì)胞毒性［7-8］。

T2DM的病理生理學(xué)

分泌、環(huán)境因素和胰島素抵抗通常是T2DM 的病因。T2DM 的特征是外周胰島素抵抗進(jìn)而胰島素不敏感造成β細(xì)胞功能下降，肝臟葡萄糖生成調(diào)節(jié)受損，最終導(dǎo)致胰腺β細(xì)胞衰竭［9］。高血糖可能是由于胰島素抵抗水平的增加或者降低導(dǎo)致的。胰島素反應(yīng)可以引起高葡萄糖反應(yīng)性的損害，促進(jìn)血糖水平的上升。胰島素抵抗和肥胖的典型特征是過(guò)量的脂肪酸，血糖水平的上升與這些多余的脂肪酸相協(xié)調(diào)，進(jìn)一步導(dǎo)致胰島素抵抗和β 細(xì)胞功能的惡化。最終，血糖水平會(huì)上升到全面糖尿?。?］。

炎癥和T2DM的關(guān)系

炎癥在胰島素抵抗的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，同時(shí)胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致T2DM。T2DM 的主要特征是不同程度的胰島素抵抗和胰島素分泌的相對(duì)不足。炎癥反應(yīng)可以在T2DM 的發(fā)生中建立因果關(guān)系，從而進(jìn)一步促進(jìn)胰島素抵抗，也可以通過(guò)高血糖狀態(tài)增強(qiáng)，從而導(dǎo)致T2DM 并發(fā)癥［10］。另一項(xiàng)研究直接表明免疫系統(tǒng)激活和慢性低度炎癥參與了T2DM 和胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制［9］。就炎癥的積極作用而言，炎癥標(biāo)志物可以用于完善與糖尿病相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，可以進(jìn)一步改善人們的生活方式。然而，炎癥在T2DM 患病率及其并發(fā)癥中的觸發(fā)作用仍未被研究人員探索。

LAIR-1在炎癥性疾病中的表達(dá)

LAIR-1 在破骨細(xì)胞（OCs）表面表達(dá)，并參與調(diào)控破骨細(xì)胞的生成［11］。相關(guān)研究表明，LAIR-1 在各種造血細(xì)胞和實(shí)體癌細(xì)胞上廣泛分布，也在多種炎癥性疾病中發(fā)揮了不可或缺的作用［12-13］。

抑制性免疫受體白細(xì)胞相關(guān)的IgG 樣受體-1 的可溶性形式（sLAIR-1）與炎癥相關(guān)，存在于血漿、尿液和滑膜液中。Kang等［14］收集的足月自然分娩的羊水中sLAIR-1濃度與新生兒肺順應(yīng)性之間的正相關(guān)表明，羊水中sLAIR-1 可能作為新生兒肺成熟的一種新的獨(dú)立標(biāo)志物。在未來(lái)，羊水蛋白如sLAIR-1 可能作為早期檢測(cè)病毒性LRTIs 或復(fù)發(fā)性喘息易感性的生物標(biāo)志物［14-16］。最終，這種生物標(biāo)志物也可用于針對(duì)呼吸道合胞病毒或哮喘發(fā)展高危兒童的新的預(yù)防或治療策略［17-18］。另外，其家族成員LAIR-2 作為一種可溶性受體表達(dá)，也與膠原分子結(jié)合，并可能作為膜結(jié)合的LAIR-1 的天然競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，作為L(zhǎng)AIR-1 的調(diào)節(jié)因子［8］。在血清和尿液中也可以檢測(cè)到sLAIR-1，可能是通過(guò)從表達(dá)LAIR-1 細(xì)胞的表面脫落［13］。有研究表明，sLAIR-1 反映了一種免疫激活的狀態(tài)，甚至可以被用作疾病活動(dòng)性的生物標(biāo)志物［11-12］。我們推測(cè)LAIR-1 從活化淋巴細(xì)胞的細(xì)胞膜上脫落，可能阻斷了與其配體的相互作用，從而允許淋巴細(xì)胞持續(xù)激活［19］。當(dāng)細(xì)胞膜脫落時(shí)，細(xì)胞表面的LAIR-1表達(dá)減少，從而使抑制信號(hào)減弱。值得注意的是，小鼠和大鼠的基因組中LAIR-1 基因表達(dá)與人體內(nèi)功能不同，且缺乏LAIR-2基因［17，20-21］。

另外，Myers 等［22］使用膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎模型進(jìn)行了臨床前研究，這項(xiàng)研究結(jié)果揭示了一種涉及LAIR-1 的新機(jī)制，通過(guò)對(duì)T 細(xì)胞的調(diào)節(jié)，最終調(diào)節(jié)自身免疫性關(guān)節(jié)炎。與骨關(guān)節(jié)炎患者相比，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者滑膜液中可溶性hLAIR-1 濃度顯著升高，這似乎反映了研究患者關(guān)節(jié)中的局部炎癥［11］。尋常型銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病，由先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的細(xì)胞和分子介導(dǎo)，具有毀滅性的社會(huì)心理后果。研究表明尋常型銀屑病患者中表達(dá)LAIR-1 顯著降低［23］。加上Gu 等［20］觀察到，在慢性乙型病毒性肝炎患者中，T 細(xì)胞的數(shù)量和功能異常，抑制性受體的表達(dá)升高。然而，在慢性乙型病毒性肝炎患者的T 細(xì)胞上，LAIR-1 的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。病毒相關(guān)肝細(xì)胞癌的發(fā)病機(jī)制涉及肝臟炎癥，目前研究證據(jù)顯示T 細(xì)胞上LAIR-1 表達(dá)上調(diào)可能是慢性炎癥性HCV G4 相關(guān)肝硬化的無(wú)侵入性分子標(biāo)志物［24］。另一發(fā)現(xiàn)表明，兒童嚴(yán)重瘧疾貧血的特征是LAIR-1 跨膜表達(dá)減少，膠原配體（C1q）減少，sLAIR-1 和sLAIR-2 的產(chǎn)生增強(qiáng)，這些分子事件可以促進(jìn)細(xì)胞因子的產(chǎn)生增強(qiáng)，有助于進(jìn)一步了解兒童嚴(yán)重瘧疾貧血的發(fā)病機(jī)制［21］。在新型冠狀病毒肺炎兒童的中性粒細(xì)胞上，LAIR-1作為激活標(biāo)志物的表達(dá)水平較高［25］。

T2DM與LAIR-1的聯(lián)系

進(jìn)食后血糖水平升高會(huì)誘導(dǎo)胰島β 細(xì)胞產(chǎn)生和分泌胰島素進(jìn)入血液，胰島素和胰島素受體在細(xì)胞膜上的結(jié)合誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜，增加細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，導(dǎo)致血液中葡萄糖水平下降，胰腺不能產(chǎn)生足夠的胰島素，胰島素作用不當(dāng)或兩者皆有，導(dǎo)致高血糖［1］。胰島素信號(hào)的抑制是由應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的介質(zhì)去磷酸化κ 激酶復(fù)合物抑制劑（IKK-β）和c-Jun 氨基末端激酶（JNK1）對(duì)胰島素受體底物的絲氨酸磷酸化引起的。而JNK1 和IKK-β 誘導(dǎo)各種與炎癥反應(yīng)相關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄激活可以導(dǎo)致胰島素抵抗。此外，葡萄糖的流入也激活了JNK1 和IKK-β 信號(hào)通路。激活的IKK-β磷酸化Iκβα，能促進(jìn)蛋白酶體中Iκβα的泛素化和降解，并導(dǎo)致核因子-κB 轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核中，誘導(dǎo)各種相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。

LAIR-1 通路由膠原蛋白、C1q 和脂聯(lián)素附著到LAIR-1 細(xì)胞外表面而激活，這導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)LAIR-1 ITIM 酪氨酸殘基被Src 家族激酶磷酸化?；罨脑煅?xì)胞磷酸酶已被證明可以通過(guò)IKK來(lái)阻止核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）的活化和核轉(zhuǎn)位。造血細(xì)胞磷酸酶活性還通過(guò)阻止干擾素調(diào)節(jié)因子（IRF）的TANK-binding kinase 1（TANK-1）磷酸化抑制IRF 從細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞核的激活和轉(zhuǎn)運(yùn)。這些事件隨后阻斷了編碼IRF和NF-κB反應(yīng)元件的炎癥介質(zhì)基因的轉(zhuǎn)錄［26］。

綜上，LAIR-1 和糖尿病有共同的IKK 通路（圖1），進(jìn)而抑制下游 NF-κB 的活化和核轉(zhuǎn)位，二者之間有著密不可分的關(guān)系。

圖1 糖尿病中高血糖和LAIR-1可能介導(dǎo)的信號(hào)通路

結(jié)論

糖尿病是一種復(fù)雜的慢性炎癥性代謝疾病。胰島素信號(hào)抑制引起的胰島素抵抗導(dǎo)致一系列的免疫反應(yīng)，從而加劇炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致高血糖。先天免疫反應(yīng)缺陷和適應(yīng)性免疫反應(yīng)功能障礙被認(rèn)為是糖尿病患者免疫系統(tǒng)抵御入侵病原體的原因，并且LAIR-1參與很多已有研究證明脂聯(lián)素與胰島素抵抗和炎癥相關(guān)，但具體機(jī)制仍不清楚［9，14-16］。而具有胰島素增敏性的脂聯(lián)素是LAIR-1 的配體，我們猜想LAIR-1 可能對(duì)糖尿病這一炎癥引起的代謝性疾病發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。由于條件限制問(wèn)題，LAIR-1 在糖尿病中參與的作用機(jī)制有待澄清，但LAIR-1作為一種抑制性免疫調(diào)節(jié)受體，參與多種炎癥性疾病的調(diào)節(jié)，對(duì)針對(duì)LAIR-1 的制劑開(kāi)發(fā)及應(yīng)用或?qū)⒊蔀樘悄虿☆A(yù)防和治療研究領(lǐng)域的重大突破。此外，我們還討論了LAIR-1可能通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)進(jìn)而降低患者胰島素抵抗與糖尿病患病率。這將為進(jìn)一步設(shè)計(jì)針對(duì)LAIR-1 和T2DM 這類炎癥性疾病的免疫療法提供新的見(jiàn)解。

作者貢獻(xiàn)聲明楊玲瑜：文章撰寫、論文設(shè)計(jì)與醞釀；金勇君：指導(dǎo)、對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱