馮俊超 ，李順平 ，房云海 ，史 釗 [1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生管理與政策研究中心，濟南 250012；2.國家衛(wèi)生健康委員會衛(wèi)生經(jīng)濟與政策研究重點實驗室（山東大學(xué)），濟南 250012；3.山東大學(xué)健康偏好研究中心，濟南 250012；.山東省血液中心山東省血友病診療中心，濟南 25001]

血友病是一種X 染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，其所致自發(fā)性出血及相關(guān)并發(fā)癥會極大地縮短患者預(yù)期壽命，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量。根據(jù)機體缺乏的凝血因子類型，血友病可分為血友病A（缺乏凝血因子Ⅷ）和血友病B（缺乏凝血因子Ⅸ）[1]。我國的血友病患病率為（2.73～3.09）/10 萬，其中A 型占比超過80%[2]。2018年，血友病被國家衛(wèi)生健康委員會等部委聯(lián)合印發(fā)的《第一批罕見病目錄》收錄；截至2021年，我國登記在冊的血友病患者已有近兩萬，數(shù)量位居我國國家罕見病注冊系統(tǒng)所有疾病首位。

基因重組凝血因子Ⅷ/Ⅸ制劑或病毒滅活的血源性凝血因子Ⅷ/Ⅸ制劑是當(dāng)前血友病替代治療的首選方案，但這種治療方案有產(chǎn)生抑制物的風(fēng)險，會導(dǎo)致替代治療無效，加大疾病治療難度和花費[2]。替代治療可分為按需治療（在出血后輸注藥物）和預(yù)防治療（定期輸注藥物以維持患者凝血因子水平）。2017年，我國國家醫(yī)保已覆蓋兒童血友病患者群體的預(yù)防治療，而成人患者群體仍以保障按需治療為主[3]。近5年來，多款血友病治療新藥陸續(xù)在國內(nèi)獲批上市，包括長效凝血因子與非凝血因子類產(chǎn)品等；2023年，血友病基因療法獲得美國FDA批準(zhǔn)，其在我國的相關(guān)研究也取得了突破性進展[2]。未來，隨著預(yù)防治療在我國成人患者群體中的進一步應(yīng)用和血友病治療新藥的逐步上市，該領(lǐng)域藥物經(jīng)濟性評價的需求巨大。

成本-效用分析是《中國藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南2020》優(yōu)先推薦的評價方法，且在血友病治療方案的評估中得到了廣泛應(yīng)用[4]。健康效用值是成本-效用分析的關(guān)鍵參數(shù)，是指人們對某種健康狀態(tài)的偏好程度，其值一般為0～1，其中0和1分別表示最差和完美的健康狀態(tài)，出現(xiàn)負(fù)值即表示健康狀態(tài)差于死亡[5]。研究指出，健康效用值測量的準(zhǔn)確度將直接影響藥物經(jīng)濟學(xué)的評價結(jié)果，但目前我國血友病患者相關(guān)數(shù)據(jù)有限[6]，國內(nèi)外也尚無關(guān)于血友病患者健康效用值的綜述與Meta分析。基于此，本研究擬對全球血友病患者健康效用值的研究現(xiàn)況進行系統(tǒng)綜述與Meta分析，以期為今后開展血友病相關(guān)治療手段的藥物經(jīng)濟學(xué)評價和衛(wèi)生技術(shù)評估提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究中，文獻的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）明確報告為血友病患者；（2）報告了健康效用值。文獻的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）非中英文文獻；（2）非原始研究，包括會議摘要、社論類和綜述類文獻；（3）無法獲取全文的文獻；（4）重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、PubMed、Embase、the Cochrane Library、Scopus和Web of Science等數(shù)據(jù)庫，收集血友病患者健康效用值測量的相關(guān)文獻。中英文檢索詞包括“血友病（hemophilia）”“健康效用值（health state utility）”“歐洲五維健康量表（EuroQol Five Dimensions Questionnaire，EQ-5D）”“六維健康調(diào)查簡表（Short Form 6-Dimensions，SF-6D）”“良好適應(yīng)狀態(tài)質(zhì)量評估量表（Quality of Well-Being Scale，QWB）”“健康效用指數(shù)（health utility index，HUI）”“時間權(quán)衡法（time trade-off，TTO）”“標(biāo)準(zhǔn)博弈法（standard gambling，SG）”“視覺模擬評分法（visual analog scale，VAS）”“離散選擇實驗法（discrete choice experiment，DCE）”“伴有生存時間的離散選擇實驗法（DCETTO）”“映射法（mapping）”等。以PubMed 為例，具體檢索策略見圖1。檢索時限為建庫至2023年2月。

圖1 PubMed的檢索策略

1.3 文獻篩選與資料提取

由2位研究者利用Endnote軟件“背對背”進行文獻篩選與核對；如有分歧，則通過討論或與第3位更有經(jīng)驗的研究者協(xié)商解決。使用Excel進行文獻的匯總與關(guān)鍵信息的提取，提取的信息包括第一作者、發(fā)表時間、國家、研究類型、疾病類型、受訪者類型及數(shù)量、測量工具、積分體系和健康效用值結(jié)果等。在干預(yù)研究中，本研究使用基線患者的健康效用值，避免了干預(yù)的影響；對于不同治療方式，依據(jù)納入研究的主要樣本特征決定，若納入患者多采用預(yù)防治療，則采用預(yù)防治療患者群體的健康效用值。

1.4 文獻質(zhì)量評價

采用美國醫(yī)療保健研究與質(zhì)量局（the Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）的橫斷面研究質(zhì)量評價清單對納入文獻進行質(zhì)量評價。該清單共包括11 個條目，除第5 條外，其余條目若評價為“是”記1分，“否”或“不清楚”則記0 分；第5 條采取反向賦分，與前述記分規(guī)則相反[7]?？偡?～3 分為低質(zhì)量研究，4～7為中等質(zhì)量研究，＞7分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

使用Stata 15.1軟件進行統(tǒng)計分析，以健康效應(yīng)值及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）作為效應(yīng)統(tǒng)計量；采用χ2檢驗進行異質(zhì)性檢驗（檢驗水準(zhǔn)α＝0.1）并結(jié)合P值來判斷異質(zhì)性的大小，若P≥0.1、I2≤50%，即納入研究具有較高的同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應(yīng)模型[8]。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

初篩獲取到2 422 篇文獻，經(jīng)去重、初篩和復(fù)篩，本研究最終納入38篇文獻[9-46]，文獻篩選的詳細流程及結(jié)果見圖2。

圖2 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征

納入文獻全部發(fā)表于英文期刊，研究地區(qū)集中于歐美發(fā)達國家，研究類型以橫斷面研究為主；納入文獻的健康效用值最高和最低值分別為0.90和0.46；納入文獻大多同時納入血友病A和血友病B患者群體，也有文獻關(guān)注了伴有抑制物患者；EQ-5D 系列量表應(yīng)用最多（73.7%，28/38）；受訪群體以患者為主；5篇文獻（13.2%，5/38）應(yīng)用了直接測量法（SG、VAS、TTO、DCE 和DCETTO）。納入文獻的質(zhì)量整體較好，僅1篇研究為低質(zhì)量，其余文獻總分均為4～9 分，中等和高等質(zhì)量研究分別有30篇和7篇。納入研究的基本特征見表1。有9篇研究報告了不同嚴(yán)重程度血友病患者的健康效用值，詳見表2。

表1 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價

表2 不同嚴(yán)重程度血友病患者的健康效用值

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 基礎(chǔ)分析

有23篇[11，13，15，17-18，21，23，25-28，30-31，34，37-45]文獻同時報告了健康效用值的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（χ2＝2 972.74，I2＝99.0%，P＜0.001），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果（圖3）顯示，全球血友病患者的健康效用值為0.69，95%CI為0.65～0.74。

圖3 血友病患者健康效用值的Meta分析森林圖

2.3.2 亞組分析

根據(jù)血友病患者的嚴(yán)重程度進行亞組分析，結(jié)果顯示，隨著病情的不斷加重，患者的健康效用值下降趨勢顯著；輕、中、重型血友病患者的健康效用值（95%CI）分別為0.79（0.71，0.88）、0.70（0.63，0.77）、0.64（0.57，0.71）。結(jié)果見表3。

為明確研究的異質(zhì)性來源，本研究依據(jù)血友病分型、是否伴抑制物、受訪者所在國家（地區(qū)）及當(dāng)?shù)亟?jīng)濟發(fā)展水平、測量工具類型等，對納入文獻進行亞組分析。結(jié)果表明，A 型血友病患者的健康效用值（0.68）低于B型（0.71）；血友病伴抑制物患者的健康效用值（0.64）低于不伴有抑制物的患者（0.69）；中國血友病患者的健康效用值（0.55）高于伊朗患者（0.46）[18]，但低于其他發(fā)達國家；使用SF-6D 量表測量的健康效用值（0.67）均低于HUI 量表（0.76）和EQ-5D 系列量表（0.71 或0.72），使用mapping 法測量的健康效用值（0.53）最低；發(fā)達國家受訪者的健康效用值（0.73）高于發(fā)展中國家（0.55）。為減少由于工具差造成的異質(zhì)性，將不同國家研究按照主要調(diào)查工具進行分類，結(jié)果發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性有所降低，但仍然存在；且發(fā)達國家和發(fā)展中國家患者健康效用值的差異仍較大（表3）。

3 討論

罕見病的健康效用值測量面臨著患者樣本小、疾病異質(zhì)性強和結(jié)果實際應(yīng)用不足等諸多挑戰(zhàn)[47]。血友病作為罕見病的代表性病種之一，其患者健康效用值測量的國內(nèi)外研究相對較多，但研究間的異質(zhì)性較大。本研究對全球血友病患者的健康效用值測量結(jié)果進行了Meta 分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，全球血友病患者健康效用值（95%CI）為0.69（0.65，0.74），輕、中、重型患者的健康效用值分別為0.79、0.70、0.64。本研究納入文獻質(zhì)量較高，有望更好地服務(wù)于血友病防治與藥物的經(jīng)濟學(xué)評價。

筆者在匯總文獻時發(fā)現(xiàn)，我國血友病患者健康效用值測量的研究相對較晚，4 篇研究[38-39，44-45]發(fā)表于2021-2022年。本研究結(jié)果顯示，我國患者的健康效用值（95%CI）為0.55（0.52，0.58），顯著低于美國（0.77）、加拿大（0.76）和德國（0.80）等發(fā)達國家，提示我國血友病患者的健康相關(guān)生命質(zhì)量較低，需加強血友病群體用藥的保障與救助。2015年，全球血友病HERO隊列研究納入了110例中國血友病患者，其健康效用值為0.71[16]，由于該國際研究在中國的樣本選取可能存在偏倚，故本研究未將其納入不同國家的亞組Meta分析，但該研究仍提示，規(guī)范治療情境下中國血友病患者完全能夠獲得較高的生命質(zhì)量。預(yù)防治療是血友病相關(guān)診療指南優(yōu)先推薦使用的方法，既往研究也顯示，有效的預(yù)防治療可減少成人患者約60%的年出血次數(shù)和關(guān)節(jié)出血次數(shù)，并顯著降低關(guān)節(jié)損傷和殘疾率[48]；也有研究從臨床獲益、經(jīng)濟價值和社會價值等多個維度證實成人血友病患者進行預(yù)防治療的優(yōu)勢顯著[49]；美國約75%的血友病患者接受了預(yù)防治療，英國的這一比例更是超過80%[50]?！?021中國血友病患者白皮書》調(diào)查結(jié)果顯示，我國成人血友病患者的預(yù)防治療比例僅為30%，且藥物負(fù)擔(dān)重是阻礙其接受預(yù)防治療的主要因素。由此可見，我國未來仍需繼續(xù)提高血友病防治藥物的可及性和預(yù)防治療的可負(fù)擔(dān)性，積極推進成人的預(yù)防治療，以提高血友病患者的生命質(zhì)量。

EQ-5D-5L 和SF-6D 量表已在我國血友病患者群體中得以應(yīng)用，并得到了相應(yīng)的健康效用值，且數(shù)據(jù)具有較高的一致性[38-39，44-45]。既往研究發(fā)現(xiàn)，SF-6D 量表對患者細微的健康變化更為敏感，而EQ-5D量表則適用于測量患者較差的疾病狀態(tài)[51]，但關(guān)于二者在血友病患者中的對比研究有限，未來需要增強研究力度。此外，不同工具的亞組分析顯示，不同測量工具間存在著較大差異，EQ-5D系列量表的結(jié)果一致性較高，但與HUI和SF-6D 量表相比差異較大，這可能與各普適性量表測量維度和積分體系的使用有關(guān)：一方面，與EQ-5D 和SF-6D量表相比，HUI 量表包含視覺、聽覺、言語功能、步行功能、靈活性、情緒、認(rèn)知功能和疼痛8個維度，對受訪者的嚴(yán)重生理、心理健康狀態(tài)的變化往往更敏感；另一方面，同一健康狀態(tài)使用不同積分體系所得出的健康效用值存在一定差異[52]。Wang等[53]研究結(jié)果顯示，在中國和日本這兩個具有較強地理和文化相似性的國家中，人群健康效用值的差異依然存在。在針對中國血友病患者的健康效用值測量研究中，研究者以SF-6D量表為測量工具，分別使用了中國積分體系[45]和英國積分體系[38]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所得健康效用值并不一致。因此，在實際研究中，學(xué)者可結(jié)合研究地區(qū)血友病患者的疾病嚴(yán)重程度和并發(fā)癥狀態(tài)，選擇不同的效用量表，并盡可能選擇基于本國家/地區(qū)人群建立的積分體系，以提高測量的精準(zhǔn)度。

由于直接測量法操作相對復(fù)雜且對受訪者要求較高，所以在血友病健康效用值的測量研究中應(yīng)用較少，本研究僅納入了5 篇國外研究[12，14，29，35-36]，國內(nèi)尚未見相關(guān)報道。直接測量法可直接模擬特定疾病狀態(tài)和有關(guān)治療方案的效果，相較于普適性效用量表靈活性更強[54]。例如，Naraine 等[12]在研究中使用SG 法直接獲取了7 種不同治療情境下血友病患者的健康效用值；Wasserman 等[14]和Hoxer 等[29]分別使用VAS、SG 和TTO法對不同嚴(yán)重程度且伴有不同并發(fā)癥的健康狀態(tài)進行了測量。此外，基于真實世界情況下，設(shè)置不同患病和治療的情景（vignette 法），在一定程度上更能契合不同藥物經(jīng)濟學(xué)評價模型的需要。未來我國研究者可考慮運用直接測量法或vignette 法，基于我國血友病患者的不同疾病嚴(yán)重程度、并發(fā)癥類型和常用治療方案進行分析，進而為我國血友病防治與防治手段的藥物經(jīng)濟學(xué)評價提供本土化的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支持。但需要注意的是，目前vignette 法尚無較為規(guī)范的應(yīng)用指南，在實踐過程中研究者須先明確真實世界情境下我國血友病患者所經(jīng)歷的疾病狀態(tài)以及可能達到的治療水平。

本研究存在如下局限性：由于語言限制，非中英文文獻未被納入，故可能遺漏部分灰色文獻；此外，納入的研究結(jié)果異質(zhì)性也較大，結(jié)果可能存在偏倚。

綜上所述，本研究通過系統(tǒng)綜述和Meta分析可知，全球血友病患者健康效用值為0.69，輕、中、重型患者的健康效用值分別為0.79、0.70和0.64，可為開展血友病相關(guān)治療方案的成本-效用分析提供健康效用值數(shù)據(jù)。由于目前國內(nèi)研究全部為橫斷面調(diào)查，測量方法均為間接測量法，建議今后可基于隊列研究進行全國多中心的分層抽樣調(diào)查，有條件的可使用vignette法測量，從而獲取更加準(zhǔn)確、有效的健康效用值；同時，本Meta分析的異質(zhì)性較高，在實際應(yīng)用過程中相關(guān)學(xué)者應(yīng)考慮對效用值進行敏感性分析，以提高模型的準(zhǔn)確性。