王 艷，朱少惠，楊佳寧，陳曉珊，周敏華 （廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 佛山 528200）

病毒性腦炎是指由各種病毒引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，其發(fā)病率因人群、地域和季節(jié)而不同，其患者占腦炎患者的20%～50%[1]。該類患者的臨床表現(xiàn)主要為上呼吸道感染前驅(qū)癥狀（如發(fā)熱、咳嗽等）、腦實質(zhì)損害（如精神異常、癲癇、意識障礙）和肢體癱瘓等[2]。引起病毒性腦炎的主要病原體有腸道病毒、水痘帶狀皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒及EB（Epstein-Barr）病毒等[3]。在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，EB 病毒感染的腦炎較為罕見；然而，對于EB 病毒性腦炎的治療，不同研究或指南推薦的治療方案存在不同[3-5]。隨著臨床藥學(xué)的發(fā)展，臨床藥師應(yīng)更多地參與到臨床查房和會診等環(huán)節(jié)，結(jié)合最新的循證依據(jù)，利用自身的專業(yè)知識及時給予藥學(xué)建議，協(xié)助醫(yī)師制定個體化用藥方案。本文報道了臨床藥師參與1例EB病毒性腦炎患者的藥學(xué)實踐，探討了臨床藥師在該類患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)中的作用，旨在為EB 病毒性腦炎的個體化治療提供依據(jù)。

1 病例資料

患者，女性，51 歲，體重50 kg，因“頭痛1月余，加重2 周”于2022年10月29日入廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療?；颊?月余前無明顯誘因出現(xiàn)頭痛，以后枕部疼痛為主，體溫最高39.4 ℃，發(fā)作期間無畏光、無畏聲，伴視物無閃光，無肢體活動不利，無抽搐，無嘔吐等，休息后可緩解，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診治療，診斷為“頭痛”，予以對癥治療后好轉(zhuǎn)。2022年10月15日，患者無明顯誘因出現(xiàn)頭痛，性質(zhì)同前，頭部僵硬感，無耳鳴，無肢體活動不利，無言語不利?；颊呒韧?021年外院診斷為“鼻咽癌”，行放化療治療后，遺留右側(cè)聽力下降，吞咽障礙，流質(zhì)飲食。

入院查體示體溫39.0 ℃，脈搏127 次/min，呼吸20次/min，血壓108/83 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）；神志清楚，言語含糊，對答切題，查體合作；四肢肌力5級，肌張力正常，腱反射對稱，巴賓斯基征陰性，頸亢強(qiáng)直，腦膜刺激征陽性。頭顱CT 和肺部CT 未見明顯異常。血常規(guī)檢查示白細(xì)胞計數(shù)10.82×109L-1↑（↑表示高于正常范圍，下同）、粒細(xì)胞比例94.20%↑、C-反應(yīng)蛋白325.4 mg/L↑；腦脊液常規(guī)檢查示腦脊液無色、清晰透明，白細(xì)胞計數(shù)274×106L-1↑；腦脊液生化指標(biāo)示腦脊液蛋白854 mg/L↑、腦脊液葡萄糖2.04 mmol/L↓（↓表示低于正常范圍，下同）、腦脊液乳酸5.03 mmol/L↑、腦脊液氯110.9 mmol/L↓；腦脊液靜水壓240 mmH2O（2.354 kPa）↑；腦脊液涂片示抗酸染色和新型隱球菌涂片均未見異常。

入院診斷：（1）頭痛（誘因可能是顱內(nèi)感染）；（2）鼻咽癌。

2 主要診治過程

入院當(dāng)日（10月29日），臨床醫(yī)師予以患者靜脈滴注注射用阿昔洛韋0.5 g，q8 h 抗病毒治療；注射用美羅培南1 g，q8 h+注射用頭孢曲松2 g，qd抗感染治療；甘露醇注射液25 g，q12 h 脫水降顱內(nèi)壓；注射用泮托拉唑鈉40 mg，qd護(hù)胃。

10月31日，患者無發(fā)熱，頭痛未緩解。臨床藥師會診后，建議將頭孢曲松劑量調(diào)整為2 g，q12 h，美羅培南劑量調(diào)整為2 g，q8 h。臨床醫(yī)師采納建議。

11月2日，患者后枕部頭痛輕微緩解，頸部僵硬，活動受限，再次出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰達(dá)39.6 ℃，復(fù)查血常規(guī)、感染指標(biāo)示白細(xì)胞計數(shù)8.76×109L-1、粒細(xì)胞比例94.90%↑、C-反應(yīng)蛋白19.6 mg/L↑、淋巴細(xì)胞比例4.90%↓、血清淀粉樣蛋白136.14 mg/L↑。臨床藥師會診后，建議停用頭孢曲松，改用注射用萬古霉素100 萬U，q12 h 抗感染治療，并完善腦脊液宏基因組高通量測序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）檢查和血培養(yǎng)，臨床醫(yī)師采納建議。

11月5日，患者后枕部頭痛緩解，頸部僵硬未見好轉(zhuǎn)，活動受限，出現(xiàn)左側(cè)視物重影，仍有反復(fù)發(fā)熱，熱峰達(dá)38 ℃，復(fù)查白細(xì)胞計數(shù)10.69×109L-1↑、粒細(xì)胞比例87.80%↑、C-反應(yīng)蛋白167.2 mg/L↑、淋巴細(xì)胞比例8.40%↓、血清淀粉樣蛋白236.46 mg/L↑；EB 病毒核抗原1免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）抗體陽性；電解質(zhì)四項示鉀2.76 mmol/L↓、氯97.2 mmol/L↓、鈣2.08 mmol/L↓、鈉142.5 mmol/L，測得腦脊液靜水壓180 mmH2O（1.765 kPa），考慮為甘露醇注射液導(dǎo)致的電解質(zhì)紊亂。臨床藥師建議停用甘露醇注射液，臨床醫(yī)師采納建議。

11月7日，患者后枕部頭痛緩解，頸部僵硬仍未見好轉(zhuǎn)，活動受限，有低熱，左側(cè)視物重影未見好轉(zhuǎn)。復(fù)查電解質(zhì)四項示鉀4.19 mmol/L、氯100.1 mmol/L、鈣2.04 mmol/L↓、鈉138.1 mmol/L；腦脊液常規(guī)檢查示腦脊液黃色，白細(xì)胞計數(shù)94×106L-1↑、粒細(xì)胞比例63.8%↑、淋巴細(xì)胞比例36.2%↑，其余無異常；腦脊液生化指標(biāo)示腦脊液蛋白870 mg/L↑、腦脊液葡萄糖1.18 mmol/L↓、腦脊液乳酸3.8 mmol/L↑、腦脊液氯117.6 mmol/L↓，其余無異常；腦脊液mNGS 報告示EB 病毒。臨床藥師會診后，考慮阿昔洛韋療效欠佳，遂停用阿昔洛韋，更改為靜脈滴注注射用更昔洛韋5 mg/kg，q12 h 抗感染治療。臨床醫(yī)師采納建議。

11月10日，患者后枕部頭痛緩解，頸部僵硬明顯減輕，無發(fā)熱，左側(cè)視物重影較前緩解，維持目前的抗感染治療方案。

11月14日，患者已無頭暈頭痛，無發(fā)熱，左側(cè)視物重影較前明顯緩解，考慮病情穩(wěn)定，遂停用萬古霉素，其余治療方案不變。

11月17日，患者神志清楚，無發(fā)熱，暫無頭暈頭痛，左側(cè)已無視物重影，復(fù)查電解質(zhì)四項、血常規(guī)、腦脊液生化指標(biāo)和腦脊液常規(guī)均無異常。

11月20日，患者精神可，無頭暈頭痛，左側(cè)無視物重影，予以出院。出院繼續(xù)予以更昔洛韋片250 mg，q12 h抗病毒治療。

出院診斷：（1）EB病毒性腦炎；（2）電解質(zhì)紊亂；（3）鼻咽癌。

3 治療藥物分析和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 腦炎的經(jīng)驗性治療

該患者入院時后枕部疼痛，頸部僵硬，頸亢強(qiáng)直，發(fā)熱，體溫最高39.4 ℃，結(jié)合檢驗和檢查結(jié)果，考慮為頭痛（誘因可能為顱內(nèi)感染）。最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染為急性細(xì)菌性腦膜炎和急性病毒性腦膜炎，結(jié)合患者入院時病情，尚無法判斷其屬于細(xì)菌性感染還是病毒性感染，加之患者病情較重，故臨床醫(yī)師予以患者同時覆蓋病毒性感染和細(xì)菌性感染的經(jīng)驗性治療。

我國病毒性腦膜炎以單純皰疹病毒較為常見。有研究認(rèn)為，對于被懷疑為病毒性腦炎的患者，建議盡快啟用阿昔洛韋（劑量為10 mg/kg，q8 h，靜脈滴注）進(jìn)行經(jīng)驗性抗病毒治療至明確病因后，再調(diào)整為針對病因的治療[4-5]。本研究中，臨床醫(yī)師經(jīng)驗性予以該患者靜脈滴注注射用阿昔洛韋0.5 g，q8 h抗病毒治療是合理的。

根據(jù)《國家抗微生物治療指南（第2版）》：對于50歲以上或酗酒或有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或存在細(xì)胞免疫缺陷的社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎患者，其感染的常見病原體為腦膜炎奈瑟菌、肺炎鏈球菌、單核細(xì)胞性李斯特菌和革蘭氏陰性桿菌，推薦抗感染治療的首選方案為靜脈注射萬古霉素15 mg/kg，q8 h+氨芐西林2 g，q4 h+頭孢曲松2 g，q12 h，備選治療方案為靜脈注射美羅培南2 g，q8 h+萬古霉素15 mg/kg，q8 h[6]。本研究中，該患者年齡為51歲，且有鼻咽癌基礎(chǔ)疾病，入院后予以美羅培南1 g，q8 h治療革蘭氏陰性桿菌感染；頭孢曲松2 g，qd治療肺炎鏈球菌感染。10月31日，臨床藥師會診后，考慮該患者已靜脈滴注頭孢曲松和美羅培南2 d，已無發(fā)熱，但頭痛和頸亢強(qiáng)直未見好轉(zhuǎn)，結(jié)合兩藥的藥代動力學(xué)特點，頭孢曲松和美羅培南的腦脊液/血藥濃度比值均為5%～50%[7]，提示兩藥的血-腦屏障穿透性一般，故臨床藥師建議將頭孢曲松的劑量調(diào)整為2 g，q12 h，美羅培南調(diào)整為2 g，q8 h，以加強(qiáng)抗感染治療。

11月2日，該患者已使用頭孢曲松和美羅培南抗感染治療4 d，雖然患者的頭痛輕微緩解，但頸部僵硬未見好轉(zhuǎn)，且再次出現(xiàn)高熱，熱峰達(dá)39.6 ℃，復(fù)查感染指標(biāo)未見明顯好轉(zhuǎn)；臨床藥師考慮該患者為社區(qū)獲得性肺炎且有腫瘤基礎(chǔ)疾病，不排除為耐頭孢菌素的肺炎鏈球菌所致的感染，對于該類耐藥致病菌應(yīng)選用萬古霉素治療。故臨床藥師建議停用頭孢曲松，改用萬古霉素以加強(qiáng)抗感染治療。

3.2 EB病毒性腦炎的抗感染治療

目前，對于單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒及巨細(xì)胞病毒等引起的常見病毒性腦炎，《國家抗微生物治療指南（第2版）》[6]均有明確的抗病毒治療方案推薦，而對于EB病毒性腦炎，其治療數(shù)據(jù)非常有限，而且不同指南及文獻(xiàn)報道推薦的治療方案存在差異?！豆锷腥静W(xué)》認(rèn)為，對于嚴(yán)重EB 病毒感染的腦膜炎患者，口服或靜脈注射阿昔洛韋可能獲益，但其治療數(shù)據(jù)十分有限[3]；關(guān)鴻志[4]認(rèn)為，阿昔洛韋在體外實驗中可以抑制EB病毒的復(fù)制，但其體內(nèi)治療效果尚未確定；《美國傳染病學(xué)會腦炎的診斷和治療指南（2008年）》明確指出，不推薦阿昔洛韋用于治療EB 病毒性腦炎，其獲益甚少或無益[5]。

更昔洛韋與阿昔洛韋作用機(jī)制類似，可通過干擾病毒DNA聚合酶來抑制病毒DNA的合成，且可在DNA聚合酶的作用下，與病毒的DNA 鏈結(jié)合，引起DNA 鏈的延伸中斷，達(dá)到抗病毒的效果。但因更昔洛韋在側(cè)鏈上比阿昔洛韋多一個羥基，故在抗病毒能力上，更昔洛韋活化速度為阿昔洛韋的5倍以上，抗病毒作用強(qiáng)50～60倍，且對阿昔洛韋耐藥的皰疹突變株亦敏感[8-9]。本研究中，該患者在加用萬古霉素后，頭痛有所緩解，熱峰較前下降，但頸部僵硬和左側(cè)視物重影未見好轉(zhuǎn)，腦脊液mNGS 報告示EB病毒?？紤]阿昔洛韋已足量使用9 d，療效欠佳，不排除EB病毒合并細(xì)菌性感染或EB病毒對阿昔洛韋耐藥的可能。故臨床藥師會診后，建議停用美羅培南和阿昔洛韋，更改為抗病毒活性更強(qiáng)的更昔洛韋進(jìn)行抗病毒治療。經(jīng)治療后，患者頭痛癥狀、頸部僵硬逐漸好轉(zhuǎn)，無發(fā)熱，腦脊液各項指標(biāo)也趨于正常。

3.3 甘露醇注射液不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

甘露醇是治療顱內(nèi)壓增高的一線藥物，其作用機(jī)制為使血漿滲透壓迅速升高，形成血-腦脊液間的滲透壓差，這種壓差梯度促進(jìn)了水分從腦組織和腦脊液中轉(zhuǎn)移入血循環(huán)，再由腎臟排出，進(jìn)而減少細(xì)胞內(nèi)外液，從而減輕腦水腫，降低顱內(nèi)壓[10]。但該藥自腎小球濾過后，會顯著升高腎小管內(nèi)液滲透濃度，減少腎小管對水及鈉、氯、鉀、鎂離子和其他溶質(zhì)的重吸收，最終導(dǎo)致水和電解質(zhì)的紊亂[11]。

本研究中，該患者在使用甘露醇注射液7 d后，出現(xiàn)低鉀、低氯、低鈣，不排除甘露醇注射液導(dǎo)致的電解質(zhì)紊亂，且在當(dāng)天測定腦脊液靜水壓為180 mmH2O，臨床藥師建議停用甘露醇注射液，予以氯化鉀緩釋片處理?；颊咄Ｓ酶事洞甲⑸湟? d 后血鉀、血氯恢復(fù)正常，5 d 后鈣離子恢復(fù)正常。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作手冊》[12]，判定該患者電解質(zhì)紊亂與甘露醇注射液的相關(guān)性為“很可能”。

4 結(jié)語

目前，對于EB 病毒性腦炎患者的抗病毒治療不同指南存在差異，且治療數(shù)據(jù)十分有限。本研究中，臨床藥師結(jié)合患者所用藥物的藥代動力學(xué)特點、檢驗結(jié)果及臨床癥狀，及時給予調(diào)整抗感染治療藥物品種及劑量的建議，保證了患者用藥的有效性；此外，針對甘露醇注射液所致的不良反應(yīng)也及時給予處理，保證了患者用藥的安全性。