林麗敏 ，彭曉青 ，唐 榕 ，劉國棟 ，劉 洪 ，尹嘉瑜 （1.華南理工大學醫(yī)學院，廣州 510006；.華南理工大學附屬第二醫(yī)院藥劑科，廣州 510180；.廣東藥科大學附屬第一醫(yī)院藥學部，廣州 510080）

2019年1月，國務院辦公廳印發(fā)了《國家組織藥品集中采購和使用試點方案》，旨在通過“帶量采購，以量議價”的方式，擠掉藥價“水分”，解決藥價虛高的問題。國家藥品集中采購（簡稱“集采”）政策的實施，一方面是降低藥價、減輕患者用藥負擔，提高用藥可及性；另一方面是規(guī)范醫(yī)療機構(gòu)用藥結(jié)構(gòu)。目前，大量實證研究均證實，國家藥品集采政策對于節(jié)約醫(yī)保資金和緩解患者用藥負擔均有一定的正向作用[1-3]。但以往研究大多是基于有限的抽樣數(shù)據(jù)對第一批集采藥品進行的描述性評價，由于第一批集采藥品僅面向“4+7”試點城市公立醫(yī)院，故所得結(jié)果缺乏一定的證據(jù)強度。若將研究的范圍擴展至全國并納入首批藥品以后的集采批次，可減少數(shù)據(jù)的偏倚。此外，相較于描述性評價，間斷時間序列（interrupted time series，ITS）模型可排除干預前歷史因素所致長期變化趨勢對結(jié)果的影響[4]?；诖?，本研究以全國公立醫(yī)院（簡稱“全國樣本醫(yī)院”）藥品數(shù)據(jù)為切入點，采用ITS模型，選取4類用量大、對醫(yī)保資金影響大且具有代表性的藥品（降糖類藥品、調(diào)脂類藥品、抗肝炎病毒類藥品（簡稱“抗病毒類藥品”）、治療精神病和抑郁癥的精神類藥品（簡稱“精神類藥品”）[5]，對比國家藥品集采政策實施前后用藥頻度（defined daily dose system，DDDs）、藥品使用比例和日均費用（defined daily dose cost，DDDc）等的變化，分析國家藥品集采政策對全國樣本醫(yī)院用藥結(jié)構(gòu)和不同種類藥品費用支出、DDDs 的影響；同時，本研究還基于某一家大型三級甲等醫(yī)院（簡稱“單家醫(yī)院”）同種類藥品個體患者的用藥數(shù)據(jù)，以醫(yī)保結(jié)余留用金額、門診處方金額和人均DDDs等為指標，探究國家藥品集采政策對醫(yī)療機構(gòu)用藥結(jié)構(gòu)和患者用藥可及性的影響，并分析引起醫(yī)療機構(gòu)用藥結(jié)構(gòu)發(fā)生變化的潛在原因，以期為醫(yī)療機構(gòu)對于國家藥品集采政策的落實及政策實施中的藥品合理使用提供參考。

1 資料來源

本文數(shù)據(jù)來源于藥智數(shù)據(jù)庫醫(yī)院銷售系統(tǒng)，均基于真實醫(yī)院樣本。

1.1 全國樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)

收集2017年Q1（每年4個季度依次簡稱Q1、Q2、Q3與Q4）-2019年Q1（國家藥品集采政策實施前）與2020年Q2-2022年Q1（國家藥品集采政策實施后）3 300 多家醫(yī)院目標藥品的使用數(shù)量和金額。這3 300多家樣本醫(yī)院來自我國30個省份的221個城市，其中以三級醫(yī)院及大型二級醫(yī)院（約占80%）為主。由于2019年Q2-2020年Q1，藥品集采政策僅在“4+7”試點城市開展，故剔除該時間段數(shù)據(jù)。

1.2 單家醫(yī)院數(shù)據(jù)

收集2018年4月-2019年3月（國家藥品集采政策實施前）與2020年4月-2021年3月（國家藥品集采政策實施后）廣州市某大型三級甲等醫(yī)院使用目標藥品的患者數(shù)量和門診處方金額。

1.3 藥品范圍

根據(jù)病種選取了與國家藥品集采政策相關(guān)的4 類、26種需長期服用的藥品以及與之對應的4類、23種可替代藥品（表1），其中集采相關(guān)藥品又分為中選藥品和非中選藥品，可替代藥品的選擇參考《國家組織藥品集中采購品種可替代藥品參考監(jiān)測范圍》。

表1 目標藥品明細

2 方法

2.1 全國樣本醫(yī)院相關(guān)研究指標

本研究將“藥品費用”“藥品使用量”“DDDc”作為國家藥品集采政策影響藥品經(jīng)濟性與醫(yī)療機構(gòu)用藥結(jié)構(gòu)的指標。為實現(xiàn)不同品種、不同品規(guī)藥品之間的數(shù)量比較，本研究根據(jù)世界衛(wèi)生組織的建議，以限定日劑量（defined daily dose，DDD）為用藥量的測量單位，采用DDDs來反映臨床對該藥品的使用量，其計算公式[6]如下：

DDDc是通過某月實際用藥金額和該月DDDs計算出的平均日費用，其值越小，表示該藥品每日使用金額越小，經(jīng)濟性更具優(yōu)勢。DDDc 可用來比較同種療效不同用量藥品經(jīng)濟性的優(yōu)劣，其計算公式[6]如下：

以中選藥品、非中選藥品和可替代藥品間的使用比例作為國家藥品集采政策影響醫(yī)療機構(gòu)用藥結(jié)構(gòu)的指標，其計算公式如下：

2.2 單家醫(yī)院相關(guān)研究指標

本研究根據(jù)單家醫(yī)院的個體患者用藥數(shù)據(jù)，以醫(yī)保結(jié)余留用金額和門診處方金額作為國家藥品集采政策影響藥品可及性的指標。參考《國家醫(yī)保局財政部關(guān)于國家組織藥品集中采購工作中醫(yī)保資金結(jié)余留用的指導意見》的方法計算醫(yī)保結(jié)余留用金額，其計算公式如下：

同時，計算目標藥品的人均DDDs，以此探究醫(yī)療機構(gòu)用藥結(jié)構(gòu)變化的潛在原因。其計算公式如下：

2.3 ITS模型的建立

以在全國范圍內(nèi)開始實施藥品集采政策的時間點（2020年Q2）作為ITS模型的干預時間點，使用控制基線趨勢的分段回歸模型來評估藥品集采政策實施前后每個結(jié)果變量的水平和趨勢變化，并開發(fā)以下模型[7-8]：

式中，Yt為結(jié)果變量（DDDs、使用金額和DDDc）。T1為時間變量，取值為0、1、2……15，表示2017年Q2-2019年Q1和2020年Q2-2022年Q1的每一個季度。T2為干預變量，表示國家藥品集采政策的實施情況，實施前取值為0，實施后取值為1。T3表示國家藥品集采政策實施后的時間序列，實施前（包含2020年Q2），取0；實施后，每月依次取值1、2、3……7。β0是觀察期開始時估計結(jié)果變量的基線水平，也稱為截距。β1是干預前的斜率。β2是干預后的水平變化。β3是干預前和干預后斜率之間的差異，表示趨勢變化。εi是對t時刻的隨機誤差估計。本研究采用Durbin-Watson 法檢驗序列的自相關(guān)性，若數(shù)據(jù)存在一階自相關(guān)，則采用Prais-Winsten 法進行模型擬合；若DW（Durbin-Watson）值約為2，則表明模型無自相關(guān)性，滿足ITS 分析的要求[9]。所有數(shù)據(jù)均采用R 3.6.3軟件進行分析。

3 結(jié)果

3.1 全國樣本醫(yī)院用藥結(jié)構(gòu)的變化情況

如表2所示，與集采前比較，集采后4類中選藥品的使用量均有所增加，其中降糖類中選藥品漲幅為0.75，漲幅不明顯（β2＝0.22，P＞0.05），而調(diào)脂類、抗病毒類、精神類中選藥品的漲幅明顯（β2分別為4.08、1.43、0.80，P＜0.01）；降糖類、抗病毒類與精神類非中選藥品在集采后的使用量均有明顯的下降趨勢（β3分別為-0.67、-0.02、-0.11，P＜0.05）；降糖類、調(diào)脂類和精神類可替代藥品的使用量在政策影響下均明顯增加（β2分別為0.32、0.19、0.20，P＜0.01），其中降糖類可替代藥品的漲幅為0.80。

表2 全國樣本醫(yī)院藥品使用量變化與ITS分析結(jié)果

如圖1所示，集采前，降糖類和調(diào)脂類非中選藥品的使用比例均高于中選藥品，抗病毒類非中選藥品的使用比例與中選藥品較為一致，精神類中選藥品的使用比例則高于非中選藥品，而上述各類可替代藥品的使用比例則是最低的。隨著藥品集采政策的實施，越來越多的集采藥品被納入醫(yī)院藥品目錄，各類藥品在醫(yī)院的使用比例發(fā)生了改變：4類中選藥品的使用量均大幅度增加，在同類藥品使用中占主導地位；非中選藥品的使用比例則隨中選藥品使用比例的增加而降低，其中精神類非中選藥品的使用比例在2021年Q1 后低于可替代藥品；降糖類可替代藥品在集采后的使用比例有上升的趨勢，抗病毒類可替代藥品的使用比例雖呈上升趨勢但不及集采前，調(diào)脂類和精神類可替代藥品的使用比例則基本保持原有的平穩(wěn)趨勢。

圖1 全國樣本醫(yī)院藥品使用比例變化趨勢

3.2 全國樣本醫(yī)院藥品支出與DDDc的變化情況

如表3所示，4 類集采相關(guān)藥品的使用金額在集采后降幅明顯（β2分別為-15.20、-30.61、-16.39、-4.69，P＜0.01），而抗病毒類除外的其他可替代藥品的使用金額則均顯著增加（β2分別為1.73、0.96、1.31，P＜0.01）。

表3 全國樣本醫(yī)院藥品使用金額變化與ITS分析結(jié)果

如表4所示，中選藥品的DDDc 在集采政策實施后下降得最明顯，降幅均在0.50以上，最大降幅為0.95，差異均有統(tǒng)計學意義（β2分別為-1.02、-2.33、-7.93、-2.97，P＜0.01）。非中選藥品的DDDc 在集采政策影響下降幅明顯（β2分別為-0.53、-2.36、-3.06、-1.24，精神類藥品除外其余藥品的P＜0.05），降幅范圍在0.11～0.32。降糖類、調(diào)脂類和精神類的可替代藥品DDDc 均有所增長，但降糖類可替代藥品DDDc 在集采后有顯著的降低趨勢（β3＝-0.12，P＜0.01）；而抗病毒類可替代藥品DDDc 在集采影響下降幅達0.15，但未來有明顯的增長趨勢（β3＝0.34，P＜0.001）。

表4 全國樣本醫(yī)院藥品DDDc變化與ITS分析結(jié)果

3.3 單家醫(yī)院用藥結(jié)構(gòu)和患者用藥可及性的變化情況

如圖2所示，中選藥品、非中選藥品與可替代藥品在集采政策實施后的人均DDDs較實施前均上升。針對同一通用名的藥品，集采政策實施后，降糖類、調(diào)脂類和精神類中選藥品的人均DDDs均顯著高于非中選藥品的人均DDDs（P＜0.001），而抗病毒類中選藥品與非中選藥品的人均DDDs 差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），結(jié)果見表5。

圖2 單家醫(yī)院藥品人均DDDs變化情況

表5 單家醫(yī)院人均DDDs變化與ITS分析結(jié)果

如表6所示，使用集采相關(guān)藥品的門診患者在政策實施后所支付藥品費用均顯著降低，其中使用調(diào)脂類（β2＝-139.69，P＜0.001）和抗病毒類（β2＝-259.42，P＜0.001）集采相關(guān)藥品的患者處方金額降幅均大于0.60，有效緩解了患者的用藥負擔。

表6 單家醫(yī)院門診處方金額變化與ITS分析結(jié)果

如表7所示，單家醫(yī)院在使用目標中選藥品時可結(jié)余醫(yī)保金額約125.25萬元，提高了醫(yī)保資金的使用效率。

表7 單家醫(yī)院2020年4月-2021年3月醫(yī)保結(jié)余留用情況

4 討論

4.1 中選藥品經(jīng)濟效益明顯，帶動非中選藥品聯(lián)動降價

相較于以往招標采購“只招價格，不承諾采購量”的情況，《國家組織藥品集中采購和使用試點方案》明確指出在擴大采購規(guī)模的同時，所有公立醫(yī)院須以年度藥品總用量的60%～70%估算采購總量，保障了“以量換價”中“量”的落實。因此在集采政策實施后，中選藥品使用量的增加與中選藥品DDDc 的降低是政策所帶來的必然現(xiàn)象。與此同時，在醫(yī)保結(jié)余留用政策的輔助下，中選藥品的使用也為醫(yī)療機構(gòu)帶來了部分收益，患者用藥費用的降低和醫(yī)保結(jié)余均體現(xiàn)了集采政策所帶來的經(jīng)濟效益。

通過分析不同種類藥品在集采政策前后的DDDc變化情況可以發(fā)現(xiàn)，4 類非中選藥品的DDDc 均顯著下降，集采政策所帶來的溢出效益得以體現(xiàn)。但是本研究結(jié)果還顯示，集采政策對各類可替代藥品DDDc的影響則存在差異，只有抗病毒類可替代藥品的DDDc顯著降低，即產(chǎn)生了聯(lián)動降價效應；而調(diào)脂類、降糖類和精神類可替代藥品的DDDc 在集采政策后均有所增長。筆者分析原因可能為：為了更好地“倒逼”藥企在保證藥品質(zhì)量的同時降低藥價，促進企業(yè)之間的優(yōu)勝劣汰，《4+7 城市藥品集中采購上海地區(qū)補充文件》（上海市醫(yī)藥集中招標采購事務管理所，2018年11月）要求未中選藥品生產(chǎn)企業(yè)需以中選價托底進行梯度降價。相較于可替代藥品，同通用名的非中選藥品與中選藥品之間的競爭更為激烈，提示非中選藥品為了搶占市場份額，藥品生產(chǎn)企業(yè)會主動參與降價，聯(lián)動降價效果更為明顯。

4.2 患者與醫(yī)務人員對集采藥品的信任程度影響藥品的使用

集采政策規(guī)定醫(yī)療機構(gòu)需完成約定的中選藥品采購量且限制非中選藥品的使用量，因此同一通用名的中選藥品與非中選藥品在同類藥品中的使用占比呈“此消彼長”的關(guān)系，即中選藥品使用量顯著增加，占同類藥品主要地位，而非中選藥品的使用量則相應減少。

本研究結(jié)果顯示，集采政策對不同品種可替代藥品的使用量存在不同的影響：在集采前，降糖類和調(diào)脂類藥品以非中選藥品為主；集采實施后，其中選藥品使用量的增加帶動了可替代藥品使用量的增加，且降糖類可替代藥品在同類藥品中的使用比例明顯增長。在集采前，抗病毒類和精神類藥品傾向于中選藥品，故集采實施后，其可替代藥品的使用量受影響較小，兩類可替代藥品的使用量雖比集采政策實施前有所增長，但其在同類藥品的使用比例保持平穩(wěn)，并無激增現(xiàn)象。由此可以說明，醫(yī)務工作人員與患者對于品牌的偏好度在一定程度上影響了可替代藥品的使用。

根據(jù)單家醫(yī)院人均DDDs 分析結(jié)果與相關(guān)文獻表明，醫(yī)生和患者對于集采中選藥品的療效是有所顧慮的，對于同通用名的藥品，臨床可能會在合理用藥范圍內(nèi)增加集采藥品單次用藥量或延長用藥療程以保證獲得與原研藥相同的療效[10-11]。因此，在降糖類和調(diào)脂類藥品中，相較于使用便宜的集采仿制藥，有些患者為追求健康質(zhì)量寧愿去其他醫(yī)療機構(gòu)和社會藥店購置價格昂貴的原研藥或轉(zhuǎn)用可替代藥品，從而帶動了可替代藥品使用量的增加。

集采藥品雖通過了藥品一致性評價，但我國仿制藥一致性評價的工作是局限于藥效學/藥動學終點的生物等效性研究，過評仿制藥未經(jīng)過臨床實踐驗證，其實際療效、安全性與原研藥是否一致仍未可知。中選藥品與可替代藥品使用量的增加也提示著醫(yī)務工作人員和患者對于集采藥品質(zhì)量的顧慮有可能導致其他藥品過度使用的風險增加，醫(yī)療機構(gòu)應密切關(guān)注集采期間臨床藥品應用的合理性。

4.3 推進集采政策落實的建議

4.3.1 開展真實世界研究，消除患者顧慮

集采藥品單次用藥量的增加或用藥療程的延長、可替代藥品DDDs的增加，均反映了醫(yī)生與患者對于集采藥品臨床療效的質(zhì)疑。有研究針對14 個第一批集采藥品進行了臨床療效和安全性評價的真實世界研究，結(jié)果表明，集采中選仿制藥和原研藥在療效及安全性方面并無顯著性差異，但該研究并未詳細闡述其研究設計內(nèi)容及分析方法[12]。此外，醫(yī)療機構(gòu)可基于醫(yī)院特色就集采藥品開展真實世界研究，并根據(jù)研究結(jié)果進行個性化的醫(yī)療服務和政策宣傳[13]，例如參考真實世界數(shù)據(jù)研究結(jié)果定期開展集采藥品處方點評工作，建立長期合理的臨床用藥監(jiān)測機制，加強對藥品合理應用的管理；利用真實世界研究數(shù)據(jù)，指導醫(yī)生在臨床中合理使用中選藥品，并積極向患者溝通交流，強調(diào)集采藥品具有一致性評價的保障，從而提高患者的用藥依從性。

4.3.2 制定有效推行方針，優(yōu)化考核機制

醫(yī)療機構(gòu)不應該以完成集采藥品報量為目的對藥品合理使用進行干預，應結(jié)合實際的應用情況對集采藥品任務量進行合理分解并下發(fā)至具體科室或個人，制定相關(guān)的考核機制[14]，對集采藥品使用情況、中選藥品與同類藥品使用比例等數(shù)據(jù)進行監(jiān)測，并在必要時對異常數(shù)據(jù)進行干預。為確保集采政策順利、有效地推行，醫(yī)療機構(gòu)應建立相關(guān)激勵機制，明確醫(yī)保資金結(jié)余留用的使用范圍、結(jié)算方法、薪酬分配的比例，細化績效考核指標與分值，以提高醫(yī)務工作者對集采工作推進的積極性。

4.4 本研究的不足

本研究納入全國樣本醫(yī)院的藥品銷售數(shù)據(jù)用于分析國家藥品集采對整體藥品經(jīng)濟性與醫(yī)療機構(gòu)用藥結(jié)構(gòu)的影響，但僅納入了單家醫(yī)院患者的用藥數(shù)據(jù)評價了集采對個體患者用藥的影響，可能導致結(jié)果的存在一定偏倚。此外，本研究所納入的替代藥品雖嚴格參考《國家組織藥品集中采購品種可替代藥品參考監(jiān)測范圍》，但實際臨床用藥中由于各地區(qū)醫(yī)療資源差異與用藥習慣，可替代藥品并不能完全替代相應的中選藥品。