劉長(zhǎng)英

（煙臺(tái)市萊陽(yáng)中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，山東 煙臺(tái) 265200）

頑固性心力衰竭（refractory heart failure, RHF）為心臟疾病進(jìn)展至終末期的結(jié)果，是一種心臟舒張及收縮功能嚴(yán)重?fù)p害的臨床綜合征，通過(guò)常規(guī)血管舒張、利尿強(qiáng)心等抗心力衰竭治療后病癥無(wú)明顯改善，一般在嚴(yán)重的心臟器質(zhì)性病變終末階段較為高發(fā)[1]。RHF臨床治療難度大，有極高的病死風(fēng)險(xiǎn)，常規(guī)治療多實(shí)施對(duì)因治療、緩解癥狀、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌激活等措施，常用藥物血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗類藥物、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）類藥物、β受體阻滯劑可延緩心室重塑，降低疾病病死率[2]。在對(duì)心力衰竭病機(jī)不斷深入研究下，各種抗心力衰竭新型藥物在臨床得到廣泛應(yīng)用。左西孟旦屬于新型Ca2+增敏劑，可發(fā)揮顯著的外周血管擴(kuò)張、抗氧化、抗炎等作用。環(huán)磷腺苷葡胺屬于環(huán)磷酸腺苷衍生物，是一種非強(qiáng)心苷類強(qiáng)心藥，具有提高心肌正性肌力及心肌細(xì)胞Ca2+活躍度的作用，改善心肌收縮功能[3]。在心力衰竭治療中往往單用左西孟旦、環(huán)磷腺苷葡胺，對(duì)于環(huán)磷腺苷葡胺聯(lián)合左西孟旦的相關(guān)研究較少。本研究結(jié)合2022年1月至11月煙臺(tái)市萊陽(yáng)中心醫(yī)院收治的80例RHF患者的臨床資料，分析左西孟旦與環(huán)磷腺苷葡胺聯(lián)合治療的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022年1月至11月煙臺(tái)市萊陽(yáng)中心醫(yī)院收治的80例RHF患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組及觀察組，各40例。對(duì)照組：男性、女性分別為22、18例；年齡55～82歲，平均年齡（63.52±4.48）歲；BMI 21.36～25.63 kg/m2，平均BMI（23.15±1.43）kg/m2；根據(jù)紐約心臟協(xié)會(huì)NYHA心功能分級(jí)[4]：Ⅲ級(jí)26例、Ⅳ級(jí)14例；病程2～11年，平均病程（6.32±1.26）年；心臟病病因：高血壓2例、缺血性心臟病29例、擴(kuò)張性心臟病9例。觀察組男性、女性分別為21例、19例；年齡56～82歲，平均年齡（64.28±5.66）歲；BMI 21.54～25.79 kg/m2，平均BMI（23.36±1.59）kg/m2；NYHA心功能分級(jí)：Ⅲ級(jí)28例、Ⅳ級(jí)12例；病程3～11年，平均病程（6.15±1.48）年；心臟病病因：高血壓2例、缺血性心臟病27例、擴(kuò)張性心臟病11例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)煙臺(tái)市萊陽(yáng)中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所納入患者及其家屬已簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]患者均符合RHF的診斷要求，經(jīng)常規(guī)抗心力衰竭治療后癥狀體征無(wú)改善[具體包括紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)，心電圖提示發(fā)生缺血性改變；存在明顯的心臟擴(kuò)大情況，心胸比超過(guò)0.55～0.60，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）不足40%，心室收縮內(nèi)徑增大]；②患者意識(shí)清醒、無(wú)認(rèn)知障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝、腎功能不全；②認(rèn)知缺陷，患有精神障礙疾??；③并發(fā)免疫系統(tǒng)疾??；④合并惡性心律失常病史，如室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)；⑤合并惡性腫瘤；⑥對(duì)本次研究用藥有禁忌；⑦入組前1個(gè)月有抗氧化、放化療、免疫治療史。

1.2 治療方法 兩組均開(kāi)展標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭治療措施，提供吸氧，指導(dǎo)患者臥床休息，實(shí)施心電監(jiān)護(hù)，并給予抗血小板凝聚、血管擴(kuò)張、強(qiáng)心、利尿、降脂等藥物。

對(duì)照組：常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上應(yīng)用環(huán)磷腺苷葡胺注射液（瑞陽(yáng)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052316，規(guī)格：60 mg），取60 mg混合5%葡萄糖注射液250 mL，靜脈滴注，在2～3 h完成，1次/d。

觀察組：對(duì)照組用藥計(jì)劃+左西孟旦注射液（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100043，規(guī)格：5 mL∶12.5 mg），取12.5 mg混合5%葡萄糖溶液50 mL，靜脈注射，負(fù)荷劑量為10 μg/kg，時(shí)間10 min，再結(jié)合具體病況實(shí)施靜脈泵入，以每分鐘0.1～0.2 μg/kg的滴速實(shí)施輸注，24 h內(nèi)完成。在滴注過(guò)程中需對(duì)患者心率、血壓等變化予以嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。兩組均持續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療效果。顯效：臨床癥狀基本緩解，NYHA心功能分級(jí)下降≥2級(jí)；有效：臨床癥狀有所改善，NYHA心功能分級(jí)下降1級(jí)；無(wú)效：臨床癥狀及NYHA心功能分級(jí)無(wú)改變或病情加重[6]。總有效率=顯效率+有效率。②心功能指標(biāo)。于治療前、治療7 d后利用超聲心動(dòng)圖（飛利浦，型號(hào)：IE33）檢測(cè)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、收縮末期容積（ESV）。③心肌損傷指標(biāo)。于治療前后，采集患者外周靜脈血3 mL，以3 000 r/min速率離心10 min后分離血清，利用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)肌鈣蛋白Ⅰ（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CKMB）、乳酸脫氫酶（LDH），免疫熒光定量法檢測(cè)氨基末端B型腦鈉肽前體（NT-pro BNP）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)分析軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較 觀察組患者治療總有效率為95.00%，高于對(duì)照組的75.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療效果比較[例(%)]

2.2 兩組患者心功能指標(biāo)比較 治療后，兩組患者LVEF均升高、LVESD、LVEDD、ESV均降低，且觀察組變化幅度更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者心功能指標(biāo)比較（）

表2 兩組患者心功能指標(biāo)比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.05。LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；LVESD：左心室收縮末期內(nèi)徑；LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑；ESV：收縮末期容積。

LVEF（%）LVESD（mm）LVEDD（mm）ESV（mL）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組4043.626±6.41255.854±8.061*42.874±4.21134.284±4.156*65.643±3.48742.512±6.823*147.154±31.225112.363±26.354*對(duì)照組4042.513±6.32450.872±6.453*43.862±4.25338.465±7.193*65.585±3.69146.854±4.523*146.523±30.251126.546±29.217*t值0.77813.0511.0443.1830.0723.3540.0912.279 P值0.4370.0030.3000.0020.9420.0010.9270.025組別例數(shù)

2.3 兩組患者心肌損傷指標(biāo)比較 治療后，兩組患者NT-pro BNP、cTnI、LDH、CK-MB水平均降低，且觀察組均更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者心肌損傷指標(biāo)比較（）

表3 兩組患者心肌損傷指標(biāo)比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.05。NT-pro BNP：氨基末端B型腦鈉肽前體；cTnI：肌鈣蛋白Ⅰ；LDH：乳酸脫氫酶；CK-MB：肌酸激酶同工酶。

NT-pro BNP（pg/mL）cTnI（ng/L）LDH（U/L）CK-MB（U/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組402 751.634±77.6921 658.962±53.851*0.034±0.0090.002±0.00132.144±4.88322.842±3.251*278.693±40.583148.692±25.684*對(duì)照組402 733.695±87.3311 921.873±66.432*0.032±0.0110.004±0.001*32.051±4.65227.433±1.912*280.411±40.635210.444±30.553*t值0.97019.4440.8898.9440.0877.7980.1899.784 P值0.334＜0.0010.376＜0.0010.930＜0.0010.850＜0.001組別例數(shù)

3 討論

RHF屬于心臟疾病嚴(yán)重器質(zhì)性病變的終末階段，在常規(guī)利尿劑、強(qiáng)心苷類治療后心力衰竭癥狀及體征均無(wú)法得到改善，病死率較高，已成為社會(huì)重大公共衛(wèi)生問(wèn)題[7]。現(xiàn)階段，各種治療心力衰竭的新藥被廣泛應(yīng)用于臨床，其中左西孟旦與環(huán)磷腺苷葡胺為新型抗心力衰竭藥物，其治療慢性心力衰竭的療效研究現(xiàn)已有報(bào)道，但以上兩種藥物聯(lián)合使用的研究相對(duì)較少。

左西孟旦屬于Ca2+增敏劑，能夠和肌鈣蛋白C有效結(jié)合，提高對(duì)Ca2+敏感度，穩(wěn)定心肌纖維蛋白的空間構(gòu)型，進(jìn)一步提高心肌收縮力，改善心排血量，有效緩解心力衰竭癥狀。同時(shí)，左西孟旦能抑制磷酸二酯酶活性，提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷含量，起到正性肌力效果，且藥物能夠使血管平滑肌細(xì)胞K+通道激活，增加K+內(nèi)流，有效改變膜電位，進(jìn)一步促使外周靜脈擴(kuò)張，減小心臟前負(fù)荷，有效擴(kuò)張冠脈或外周血管。左西孟旦使用中并不會(huì)使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度及心肌耗氧量增加，且能夠根據(jù)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度調(diào)節(jié)Ca2+結(jié)合肌鈣蛋白C的敏感度，故對(duì)心肌舒張功能無(wú)影響。環(huán)聯(lián)腺苷葡胺是一種新型強(qiáng)心類藥物，可穿透細(xì)胞膜，對(duì)磷酸二酯酶發(fā)揮抑制作用，同時(shí)藥物可促進(jìn)心肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，以提高心肌收縮力，提高心排出量，且藥物還能起到擴(kuò)張血管、降低心肌耗氧量的作用[8]。

本次研究結(jié)果：觀察組心功能指標(biāo)LVEF、LVESD、LVEDD、ESV較對(duì)照組更優(yōu)。以上指標(biāo)的變化能夠客觀反映心臟血流狀態(tài)及心臟功能的改善，是評(píng)估心功能的重要指標(biāo)。研究結(jié)果可見(jiàn)，應(yīng)用左西孟旦與環(huán)磷腺苷葡胺治療能有效改善患者血流動(dòng)力學(xué)，提高心功能。心肌酶是心肌細(xì)胞內(nèi)酶的總稱，其參與心肌細(xì)胞能量代謝過(guò)程。心肌細(xì)胞損傷導(dǎo)致心肌酶經(jīng)細(xì)胞膜進(jìn)入血液中，引起血清中水平升高。而心肌酶譜指標(biāo)變化是反映心肌損傷的重要指標(biāo)[9]。研究顯示：觀察組治療后NT-pro BNP、cTnI、LDH、CK-MB水平均明顯低于對(duì)照組，可見(jiàn)左西孟旦與環(huán)磷腺苷葡胺治療可減輕患者心肌損傷。原因可能是，常規(guī)抗心力衰竭治療對(duì)患者心功能和心肌收縮能力有一定的改善效果，但由于對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌過(guò)度激活的抑制作用低及在個(gè)體差異性的影響下，無(wú)法達(dá)到預(yù)期治療效果[10]。應(yīng)用環(huán)磷腺苷葡胺與左西孟旦治療，可通過(guò)心肌肌鈣蛋白對(duì)Ca2+敏感性的增加及開(kāi)放血管平滑肌細(xì)胞膜和線粒體膜上K+-ATP通道，使神經(jīng)-內(nèi)分泌激活狀態(tài)得以改善，以有效提高心肌收縮力并使收縮反應(yīng)穩(wěn)定，舒張冠脈阻力血管和靜脈容量血管，增強(qiáng)冠脈血流，改善血流動(dòng)力學(xué)，同時(shí)有效延緩心肌細(xì)胞凋亡，減小心臟負(fù)荷，以提高心功能并減輕心肌損傷[11]。此外，氧化應(yīng)激可引起心肌持續(xù)損傷，影響其代謝，導(dǎo)致心功能及神經(jīng)內(nèi)分泌異常[12]。左西孟旦與環(huán)磷腺苷葡胺治療能減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。主要是因左西孟旦可抑制心肌細(xì)胞凋亡，開(kāi)放線粒體膜上K+-ATP通道，降低氧自由基，提高抗氧化能力[13]。

綜上所述，對(duì)RHF患者應(yīng)用環(huán)磷腺苷葡胺與左西孟旦治療，可發(fā)揮提高心功能、改善心肌損傷的顯著作用，實(shí)現(xiàn)理想的治療效果。