摘要：鮑曼不動桿菌是一種條件致病性革蘭陰性菌，因其能引起院內(nèi)嚴重全身感染而嚴重威脅人類健康?，F(xiàn)有的抗鮑曼不動桿菌藥物在治療藥敏型鮑曼不動桿菌引起的感染方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，但對耐多藥和全耐藥鮑曼不動菌引起的感染目前可供選擇的藥物屈指可數(shù)。因此，迫切需要開發(fā)新型抗鮑曼不動菌藥物。吲哚可作用于細菌的各種靶標，對各種鮑曼不動桿菌感染具有潛在的治療作用，是開發(fā)新型抗鮑曼不動菌藥物的優(yōu)良藥效團。本文綜述了2020年至今所開發(fā)的具有抗鮑曼不動桿菌潛力的吲哚衍生物的最新研究進展，為未來發(fā)現(xiàn)新的候選藥物提供理論支持。

關(guān)鍵詞：吲哚；抗菌；耐藥；鮑曼不動桿菌；作用機制；雜合體

中圖分類號：R978" " " " "文獻標志碼：A" " " " "文章編號：1001-8751（2024）05-0304-08

Recent Developments of Indole Derivatives with

anti-Acinetobacter baumannii Potential

Wu Hao-lin， Chen Lian-qing

（South-Central University for Nationalities，" "Wuhan" "430074）

Abstract： Acinetobacter baumannii， a conditionally pathogenic Gram-negative pathogen， is infamous for its capacity to cause hospital-acquired severe systemic infections. There is an urgent need to develop novel anti-Acinetobacter baumannii agents because the current anti-Acinetobacter baumannii agents are crucial in the fight against infections caused by drug-sensitive， while there are few options available for infections caused by pan-resistant or multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. Indoles can act in various bacterial targets and have potential therapeutic effects on various Acinetobacter baumannii infections， representing useful scaffolds for exploring novel anti-Acinetobacter baumannii agents.The goal of this review is to give theoretical support for the future discovery of novel drug candidates by highlighting the current state of indole derivatives with promise against Acinetobacter baumannii that have been created between 2020 and the present.

Key words： indole;" "antibacterial;" "drug resistance;" "Acinetobacter baumannii;" "mechanism of action;" "hybrids

世界衛(wèi)生組織于2017年將包括鮑曼不動桿菌在內(nèi)的“ESKAPE”（屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌和腸桿菌屬）列為重點關(guān)注致病菌，該菌是院內(nèi)和社區(qū)感染常見機會致病菌[1-2]。ESKAPE已對包括大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、脂肽類、惡唑烷酮類、β-內(nèi)酰胺類、四環(huán)素類、β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合、糖肽類、碳青霉烯類和多黏菌素在內(nèi)的幾乎所有的抗生素產(chǎn)生了不同程度的耐藥性，每年死于耐藥菌感染的患者高達70萬人[3-4]。其中，鮑曼不動桿菌是一種常見的革蘭陰性桿菌，其黏附力極強，具有強大的傳播能力，也是引發(fā)醫(yī)院感染的常見病原體，該菌還是呼吸機相關(guān)性肺炎和多種感染的主要致病菌[5-6]。β-內(nèi)酰胺類藥物是治療鮑曼不動桿菌感染的首選抗菌藥物，然而鮑曼不動桿菌可通過產(chǎn)生的碳青霉烯酶對這類藥物耐藥[7-8]。目前，對耐碳青霉烯類藥物鮑曼不動桿菌（CRAB）感染的治療選擇十分有限，且侵襲性CRAB患者的死亡率高達40%～60%[9-10]。因此，開發(fā)新型抗鮑曼不動桿菌藥物勢在必行。

吲哚是細菌中的信號分子，參與種間和界間信號傳導(dǎo)，并參與細菌生物膜形成、質(zhì)粒穩(wěn)定性、耐藥性和耐受性的調(diào)節(jié)[11-12]。吲哚衍生物包括色氨酸、氧化吲哚和咔唑等可通過非共價鍵相互作用如疏水相互作用、氫鍵和范德華力等與細菌的多種蛋白質(zhì)、酶和受體相互作用，進而抑制細胞壁合成，增加細胞膜通透性，干擾蛋白質(zhì)合成、核酸代謝和其他代謝過程發(fā)揮抗菌作用[13-14]。特別值得一提的是，多個含有吲哚骨架的藥物如創(chuàng)新霉素已用于臨床治療包括鮑曼不動桿菌在內(nèi)的細菌感染或正處于臨床評價階段[15-16]。因此，吲哚衍生物是尋找新型抗鮑曼不動桿菌的優(yōu)秀候選物。

2020年以來，藥物化學(xué)家設(shè)計、合成和評價了抗鮑曼不動桿菌活性的多個吲哚衍生物，發(fā)現(xiàn)這類化合物對包括藥敏型、耐多藥和全耐藥鮑曼不動桿菌在內(nèi)的難治性鮑曼不動桿菌具有良好的體內(nèi)外活性，極具進一步開發(fā)前景。本文歸納自2020年以來具有抗鮑曼不動桿菌活性的吲哚衍生物的最新研究進展，以期為今后發(fā)現(xiàn)新型藥物候選物提供理論支持。

1 色氨酸衍生物

含有色氨酸的環(huán)肽衍生物Zosurabalpin[1a， 圖1，最小抑制濃度（MIC）：≤0.06～1.0 μg/mL]和化合物RO7202110 （1b， MIC：≤0.06～0.12 μg/mL）對所測的藥敏型鮑曼不動桿菌ATCC 17978和ATCC 19606標準菌株及10株臨床分離耐多藥鮑曼不動桿菌的活性是美羅培南（MIC：0.5 μg/mL， 1.0 μg/mL和1.0～64 μg/mL）的2～≥32倍[17]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，這類分子可克服現(xiàn)有的抗生素耐藥性機制，并可以通過抑制脂多糖轉(zhuǎn)運復(fù)合物L(fēng)ptB2FGC來阻斷脂多糖從細菌內(nèi)膜到外膜有目的地轉(zhuǎn)運，使得內(nèi)毒素在細胞內(nèi)積累，進而殺滅超級耐藥菌[17-18]。特別值得一提的是，化合物Zosurabalpin （MIC90：0.016～4.0 μg/mL）對包括CRAB和全耐藥鮑曼不動桿菌在內(nèi)的129株臨床分離菌株具有優(yōu)秀的廣譜活性，且活性優(yōu)于對照藥替加環(huán)素（MIC90：0.125～16 μg/mL）、黏菌素（MIC90：0.5～32 μg/mL）和美羅培南（MIC90：0.5～32 μg/mL）。在全耐藥鮑曼不動桿菌臨床分離株感染的中性粒細胞肺炎小鼠模型中，化合物Zosurabalpin顯示出劑量依賴性抗菌活性，且可在皮下注射每日給藥360 mg/kg時降低gt;5.0 Log10 CFU/mL的細菌負載。在耐多藥鮑曼不動桿菌感染的中性粒細胞性小鼠大腿感染模型中，化合物Zosurabalpin （每日，360 mg/kg，皮下注射）可減少～4.0 Log10 CFU/thigh的細菌負載。在免疫活性小鼠腹腔誘導(dǎo)的敗血癥模型中，化合物Zosurabalpin治療組即使通過皮下每日給藥低至2×1.0 mg/kg，小鼠的存活率也高達100%，而美羅培南治療組即使在給藥每日劑量為2×80 mg/kg時小鼠的存活率也僅為20%。目前，化合物Zosurabalpin已經(jīng)啟動人類臨床試驗，期待其在不久的將來能為耐多藥和全耐藥鮑曼不動桿菌感染患者提供新的治療選擇。

化合物Darobactin是一種發(fā)光桿菌的代謝產(chǎn)物，其顯著結(jié)構(gòu)特征是含有7個氨基酸的短肽，其中3個氨基酸為色氨酸[19]。其中，化合物Darobactin 22（2， MIC：0.25～8.0 μg/mL）和化合物Darobactin 69（3， MIC：0.5～16 μg/mL）對所測的4株耐多藥鮑曼不動桿菌臨床分離株顯示出良好的活性且對HepG2細胞的毒性[半數(shù)細胞毒性濃度（CC50）：gt;37和gt;500 μg/mL]較低[20]。作用機制研究結(jié)果表明，化合物Darobactins 22和69 （解離常數(shù)/Kd：4.1和1.4 μmol/L）可有效地結(jié)合關(guān)鍵外膜蛋白bamA，破壞細菌外膜誘導(dǎo)細胞裂解，選擇性殺傷革蘭陰性菌?；衔顳arobactins 22和69在小鼠、大鼠和人肝微粒體中的血漿蛋白結(jié)合率為46.7%～62.8%，且二者顯示出良好的血漿穩(wěn)定性（給藥4 h未發(fā)現(xiàn)降解）?；诖?，化合物Darobactins 22和69可作為抗耐多藥鮑曼不動桿菌候選物進一步評價。

含有色氨酸的環(huán)肽化合物4（MIC：16～32 μg/mL）對耐多藥醋酸鈣/鮑曼不動桿菌復(fù)合體1188767和1189854、耐多藥鮑曼不動桿菌ATCC BAA-1605及CRAB NCTC 13304等菌株顯示出潛在的抗菌活性，且對正常MRC-5肺、HEK 293腎、HepaRG肝和HeKa皮膚成纖維細胞系未顯示出明顯毒性（CC50：gt;250 μg/mL）[21]。環(huán)肽化合物4還具有良好的血漿穩(wěn)定性，半衰期（t1/2）值約為3.0 h。進一步研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)肽化合物4的抗菌活性取決于其破壞細菌膜穩(wěn)定的能力，且鮑曼不動桿菌對其難以產(chǎn)生耐藥性。因此，環(huán)肽化合物4可作為抗鮑曼不動桿菌先導(dǎo)物進行研究。

環(huán)脂肽Brevicidine 衍生物5（MIC：2.0 μg/mL）及其開環(huán)衍生物6（MIC：4.0 μg/mL）抗鮑曼不動桿菌ATCC 19606活性是環(huán)脂肽Brevicidine （MIC：8.0 μg/mL）的4和2倍[22]，而直鏈肽7（MIC：2.0 μg/mL）的抗鮑曼不動桿菌ATCC 17961活性不亞于環(huán)脂肽Brevicidine （MIC：4.0 μg/mL）和化合物L(fēng)aterocidine （MIC：2.0 μg/mL）[23-24]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，化合物6（t1/2：40.98 h）的血清半衰期約為環(huán)脂肽Brevicidine的9倍（t1/2： 4.47 h），且該化合物能夠有效抑制抗生素誘導(dǎo)的細菌耐藥性的產(chǎn)生[22]。此外，化合物6表現(xiàn)出優(yōu)異的生物膜抑制和根除能力以及快速殺菌特性，且該化合物可與鮑曼不動桿菌外膜上的脂多糖有效結(jié)合，促進其滲透到細菌外膜中。

2 吲哚、氧化吲哚和咔唑衍生物

吲哚—砜雜合體8a～e（圖2，MIC：0.5 μg/mL）具有極為優(yōu)秀的抗藥敏型鮑曼不動桿菌ATCC 17978活性，且活性是諾氟沙星（MIC：4.0 μg/mL）的8倍[25]。作用機制研究顯示，這類雜合體可有效地抑制鮑曼不動桿菌生物膜的形成，使細菌膜去極化和滲透，導(dǎo)致膜損傷和蛋白質(zhì)滲漏、代謝停滯、乳酸脫氫酶失活和氧化損傷。同時，這類雜合體還可有效地插入DNA中形成雜合體-DNA超分子復(fù)合物，干擾DNA的復(fù)制，從而抑制細菌的繁殖。時間—殺傷動力學(xué)研究表明，雜合體8a可在1×MIC濃度下2 h內(nèi)能降低2.0Log10 CFU/mL的細菌負載，而同等條件下，諾氟沙星僅能降低～1.0Log10 CFU/mL的細菌負載。耐藥性試驗表明，雜合體8a在細菌傳16代后MIC基本上沒有變化，而諾氟沙星的MIC則提高了8倍，故此雜合體不易產(chǎn)生耐藥性。此外，雜合體8a（CC50：＞50 μg/mL）對正常鱗狀上皮細胞NOKs和非腫瘤性結(jié)腸上皮細胞FHCs未顯示出明顯毒性，提示該雜合體安全性良好。

吲哚—砜雜合體9a，b（MIC：4.0 μg/mL）抗藥敏型鮑曼不動桿菌ATCC 17978活性是諾氟沙星（MIC：4.0 μg/mL）的8倍，但二者（CC50：4.20和2.99 μg/mL）對正常HEK293細胞具有較高的毒性[26]。吲哚—磺酰胺雜合體10（MIC：16 μg/mL）的抗藥敏型鮑曼不動桿菌ATCC 17978活性略弱于諾氟沙星（MIC：8.0 μg/mL），但該雜合體（CC50：＞64 μg/mL）對正常BEAS-2B肺上皮細胞的毒性較低[27]。作用機制研究發(fā)現(xiàn)，雜合體10可有效地滲透生物膜，并插入DNA中形成雜合體10-DNA超分子復(fù)合物，進而發(fā)揮抗鮑曼不動桿菌活性。

吲哚—香豆素雜合體11（MIC：0.25 μg/mL）的抗藥敏型鮑曼不動桿菌ATCC 17978活性是諾氟沙星（MIC：4.0 μg/mL）的16倍，且雜合體11在細菌傳14代后MIC基本上沒有變化，而諾氟沙星的MIC則提高了16倍[28]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，雜合體11可通過清除細菌生物膜避免耐藥性的產(chǎn)生。作用機制研究表明，雜合體11不僅可破壞細胞膜、抑制谷胱甘肽活性和誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化，而且還可插入DNA堿基對，與DNA聚合酶B發(fā)生非共價相互作用，進而發(fā)揮抗菌作用。

吲哚—噻吩雜合體12對藥敏型鮑曼不動桿菌ATCC 17978僅顯示出中等強度的抗菌活性（MIC：32 μg/mL），但對CRAB則顯示出良好的活性（MIC：2.0 μg/mL）[29]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，雜合體12可在對數(shù)期有效地抑制細菌生長。

吲哚并嘧啶雜合體13a，b（MIC：0.125和0.06 μg/mL）的抗鮑曼不動桿菌ATCC 19606活性是甲氧芐啶（MIC：32 μg/mL）的256和512倍，而雜合體14（MIC：0.5和2.0 μg/mL）的抗鮑曼不動桿菌ATCC 17978和ATCC 19606活性不弱于諾氟沙星（MIC：0.5和16 μg/mL）和甲氧芐啶（MIC：1.0和32 μg/mL）[30-31]。其中，雜合體13a（MIC：0.0125～4.0 μg/mL）對5株臨床分離鮑曼不動桿菌（包含3株耐多藥鮑曼不動桿菌）也顯示出良好的抗菌活性。進一步研究表明，此類雜合體可同時作用于二氫葉酸合成酶、二氫葉酸還原酶和胸苷酸合成酶等多個細菌靶點，值得深入研究。

吲哚并嘧啶—苯并噻唑雜合體15（MIC：0.5 μg/mL）和16（MIC：1.0 μg/mL）的抗鮑曼不動桿菌ATCC 19606活性是甲氧芐啶（MIC：16 μg/mL）的32和16倍[32-33]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，二者可以通過時間依賴而非濃度依賴的模式快速殺死細菌且不易產(chǎn)生耐藥性。體內(nèi)急性毒性試驗表明，腹腔注射給藥時，雜合體15和16的半致死劑量分別為88.89和282.81 mg/kg，提示二者安全性良好。其中，雜合體16（10 mg/mL， 腹腔注射給藥）也具有良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)，其t1/2為2.82 h，達峰時間（tmax）為0.33 h，藥時曲線下面積（AUC0-∞）為367.6 （h·ng）/mL。

嘧啶并[4，5?b]吲哚—嘧啶雜合體17（MIC：0.125～1.0 μg/mL）對鮑曼不動桿菌NCTC 13304標準菌株和5株產(chǎn)OXA-23酶的耐多藥鮑曼不動桿菌株的活性是美羅培南（MIC：32～＜64 μg/mL）和左氧氟沙星（MIC：4～32 μg/mL）的4～＞512倍[34]。在產(chǎn)OXA-23酶的耐多藥鮑曼不動桿菌感染的小鼠模型中，雜合體17 （30 mg/kg， 靜脈注射）可降低～1.0 Log CFU/g的細菌載量，體內(nèi)活性與左氧氟沙星（～1.4 Log CFU/g）相當。同時，雜合體17（5.0 mg/kg， 靜脈注射）還具有良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)，其t1/2為8.5 h，平均保留時間（MRT）為7.8 h，清除率（CL）為76.6 mL/（min·?kg），穩(wěn)態(tài)分布體積（Vss）為35.7 L/kg，AUC0-∞為1099 （h·ng）/mL?？傊?，雜合體17可作為抗耐多藥鮑曼不動桿菌候選物進行深入的臨床前研究。

吡啶并[2，3?b]吲哚—嘧啶雜合體18（MIC： 0.78， 0.78和0.39 μg/mL）對所測的3株耐多藥鮑曼不動桿菌顯示出極為優(yōu)秀的抗菌活性，且該雜合體可同時抑制DNA促旋酶和拓撲異構(gòu)酶Ⅳ[35]。此外，雜合體18（25 mg/kg， 尾靜脈注射）還顯示出良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)，其t1/2為1.6 h，CL為48 mL/（min·?kg），Vss為3.6 L/kg，Cmax為494 ng/mL，AUC0-∞ 為341 （h·ng）/mL。

氧化吲哚—咪唑雜合體19（MIC：1.0 μg/mL）對藥敏型鮑曼不動桿菌ATCC 17978的活性是諾氟沙星（MIC：8.0 μg/mL）和甲硝唑（MIC：128 μg/mL）的4～128倍且對正常內(nèi)皮細胞的毒性較低（CC50：16.72 μg/mL）[36]。作用機制研究發(fā)現(xiàn)，該雜合體可通過破壞生物膜、滲漏蛋白質(zhì)、失活乳酸脫氫酶、停滯代謝和促進活性氧積累來殺死細菌。此外，該雜合體還可通過形成雜合體19-DNA超分子復(fù)合物抑制細菌的DNA復(fù)制。進一步研究表明，雜合體19不僅可快速殺滅細菌，而且難以產(chǎn)生耐藥性，在細菌連續(xù)傳30代后MIC基本上沒有變化。

氧化吲哚—噻唑雜合體20（MIC： 1.0 μg/mL）的抗藥敏型鮑曼不動桿菌ATCC 17978活性是頭孢地尼（MIC：2.0 μg/mL）、諾氟沙星（MIC：8.0 μg/mL）和氯霉素（MIC：16 μg/mL）的2～16倍，且該雜合體（CC50：＞64 μg/mL）對正常BEAS-2B肺上皮細胞未顯示出明顯毒性[37]。研究發(fā)現(xiàn)，雜合體20具有快速殺菌能力和良好的抑制生物膜形成能力，不易產(chǎn)生耐藥性。此外，該雜合體可降低細胞代謝活性，有效地穿透細胞膜并嵌入DNA，形成雜合體20-DNA超分子復(fù)合物，從而阻礙DNA復(fù)制。

咔唑—惡二唑雜合體21a～d（MIC：0.25 μg/mL）具有優(yōu)秀的抗藥敏型鮑曼不動桿菌ATCC 17978活性，且活性是環(huán)丙沙星（MIC：0.5 μg/mL）和諾氟沙星（MIC：128 μg/mL）的2和256倍[38]。其中，雜合體21a（CC50：＞64 μg/mL）對正常HEK-293T細胞未顯示出明顯毒性，且灌胃給藥劑量為100 mg/kg時未見小鼠體重明顯變化，提示該雜合體安全性良好。作用機制研究表明，雜合體21a可破壞細菌細胞膜的完整性，導(dǎo)致細胞質(zhì)內(nèi)容物泄漏，從而導(dǎo)致細菌死亡。

3 結(jié)束語

鮑曼不動桿菌是一種生命力極強的病原體，其侵襲性感染死亡率高。鮑曼不動桿菌能夠通過多種耐藥機制對現(xiàn)有抗生素產(chǎn)生不同程度的耐藥性，其中碳青霉烯類耐藥菌株對幾乎所有抗生素都產(chǎn)生了耐藥性，在世界衛(wèi)生組織“新型抗生素研發(fā)重點病原體清單”中高居榜首。鑒于目前治療耐多藥鮑曼不動桿菌感染的方案有限，面對全耐藥鮑曼不動桿菌幾乎無藥可治的窘境，開發(fā)新型抗鮑曼不動桿菌顯得尤為重要。

吲哚是細菌中的信號分子，參與種間和界間信號傳導(dǎo)。吲哚衍生物可通過多種作用機制發(fā)揮抗菌活性，故吲哚是尋找新型抗菌藥的優(yōu)良骨架。本文歸納了2020年1月—2024年6月間所發(fā)展的具有體內(nèi)外抗鮑曼不動桿菌活性的吲哚衍生物的最新研究進展，發(fā)現(xiàn)多個衍生物對包括耐多藥甚至全耐藥鮑曼不動桿菌在內(nèi)的多種鮑曼不動桿菌顯示出良好的體內(nèi)外活性。特別值得一提的是，具有全新作用機制的色氨酸衍生物Zosurabalpin已經(jīng)啟動人類臨床試驗，有望在不久的將來能為耐多藥和全耐藥鮑曼不動桿菌感染患者提供新的治療選擇。

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