[摘" "要]" "目的：探討程序性細胞死亡受體1（programmed cell death receptor 1，PD-1）抑制劑聯(lián)合氟尿嘧啶注射液二線治療老年晚期食管癌的有效性和安全性。方法：一線治療失敗后老年食管癌患者60例，隨機分為觀察組和對照組各30例。觀察組采用PD1抑制劑信迪利單抗聯(lián)合氟尿嘧啶注射液治療，對照組采用氟尿嘧啶注射液單藥治療，每2個周期評估療效，觀察不良反應(yīng)，隨訪無進展生存期（progression-free survival，PFS）。結(jié)果：觀察組客觀緩解率26.67%，疾病控制率56.67%，分別高于對照組的6.67%和20.00%（Plt;0.05）。觀察組中位PFS為5.2個月，長于對照組的3.2個月（Plt;0.05）。觀察組外周血CD4+細胞、CD4+/CD8+比值高于對照組，CD8+細胞低于對照組（Plt;0.05）。兩組共同的不良反應(yīng)主要為1～2級胃腸道反應(yīng)和1～2級骨髓抑制，觀察組發(fā)生肺部炎癥3例，經(jīng)積極治療均得以糾正。結(jié)論：PD1抑制劑聯(lián)合氟尿嘧啶二線治療老年晚期食管癌患者不良反應(yīng)可控，可延長無進展生存期，提高疾病控制率。

[關(guān)鍵詞]" "食管癌；老年人；程序性細胞死亡受體1抑制劑；氟尿嘧啶

[中圖分類號]" "R735.1 [文獻標(biāo)志碼]" "B [DOI]" "10.19767/j.cnki.32-1412.2024.04.006

* [基金項目] 江蘇省南通市科技計劃項目（JCZ21068）。

** [通信作者] 倪婷婷，E-mail：nitt2007@163.com

食管癌是常見的消化道腫瘤，全球每年超過50萬人死于食管癌。許多食管癌患者在確診時已失去手術(shù)機會，盡管食管癌的治療手段取得明顯進步，但總體5年生存率仍低于20%[1-2]。長期以來化療是轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但患者生存期的延長有限。食管癌一線治療或根治性放化療后進展的老年患者，因高齡、基礎(chǔ)疾病多、營養(yǎng)狀況差等諸多因素，無法耐受聯(lián)合化療副反應(yīng)。近年來臨床上免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）已用于治療多種腫瘤[3]。本文選取2019年1月—2022年6月我院腫瘤內(nèi)科收治的60例老年晚期食管癌患者為研究對象，探討程序性細胞死亡受體1（programmed cell death receptor 1，PD-1）抑制劑信迪利單抗聯(lián)合氟尿嘧啶二線治療晚期老年食管癌的臨床療效和安全性。

1" "資料與方法

1.1" "一般資料" "老年晚期食管癌患者60例，隨機分為對照組和觀察組各30例。兩組患者年齡、性別、ECOG評分、組織學(xué)分級、手術(shù)史、放療史、錯配修復(fù)（mismatch repair，MMR）蛋白表達等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡大于65歲；（2）符合相關(guān)指南關(guān)于晚期食管癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，病理類型為鱗癌；（3）一線治療未使用過氟尿嘧啶和PD-1抑制劑；（4）預(yù)計生存期大于3月；（5）美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分0～1分；（6）至少有1個可測量病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重要器官功能障礙；（2）免疫系統(tǒng)疾?。唬?）凝血功能異常；（4）合并其他惡性腫瘤；（5）慢性阻塞性肺疾病且重度肺功能障礙?；颊咦栽竻⑴c本研究并簽署知情同意書，觀察組患者簽署超適應(yīng)證用藥知情同意書。

1.2" "治療方法" "觀察組：PD-1抑制劑信迪利單抗注射液[信達生物制藥（蘇州）有限公司]200 mg，靜脈輸注，每3周1次；氟尿嘧啶注射液500 mg/m2，靜脈滴注，1天1次，連續(xù)5天。對照組：氟尿嘧啶注射液單藥治療，用法同觀察組。每2個治療周期評估療效。所有患者均使用上述方法治療至少2周期，直至疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的副反應(yīng)后調(diào)整治療方案或停藥。

1.3" "觀察指標(biāo)" "（1）療效：根據(jù)實體瘤療效反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）進行療效評估，完全緩解（complete remission，CR）：靶病灶完全消失，所有病理淋巴結(jié)包括靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié)需縮小至正常大小，短徑小于1 cm；部分緩解（partial response，PR）：所有靶病灶直徑之和縮小超過30%；進展（progressive disease，PD）：所有靶病灶直徑之和增大超過20%；穩(wěn)定（stable disease，SD）：所有靶病灶直徑之和縮小不到30%、增大不足20%[4]?？陀^緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。觀察組使用免疫檢查點抑制劑可能出現(xiàn)假性進展，因此對治療初期一過性進展需在后續(xù)治療后進一步觀察再評估。（2）外周血T淋巴細胞：治療前后抽取患者空腹靜脈血，采用流式細胞儀檢測外周血CD4+、CD8+細胞，計算CD4+/CD8+比值。（3）不良反應(yīng)：包括免疫相關(guān)不良反應(yīng)（甲狀腺功能改變、肺炎、肝炎、皮膚反應(yīng)等）和化療副反應(yīng)（白細胞減少、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、手足綜合征、肝腎功能異常等），按照不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）5.0版本進行分級。（4）無進展生存期（progression-free survival，PFS）：采用復(fù)診或電話方式對患者進行隨訪，隨訪截止時間2023年6月。PFS是指從接受本方案治療之日到患者治療后疾病首次進展的時間或者死亡的時間[5]。

1.4" "統(tǒng)計學(xué)處理" "采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計數(shù)資料以頻數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以±s表示，組間比較行t檢驗；生存分析采用Kaplan-Meier生存曲線并行Log-rank檢驗。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2" "結(jié)" " " 果

2.1" "兩組療效比較" "觀察組客觀緩解率26.67%，疾病控制率56.67%，分別高于對照組的6.67%和20.00%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。見表2。

2.2" "兩組外周血T細胞比較" "兩組治療前CD4+細胞、CD8+細胞、CD4+/CD8+比值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后觀察組CD4+細胞和CD4+/CD8+比值高于對照組，CD8+細胞水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。見表3。

2.3" "兩組PFS比較" "觀察組中位PFS為5.2個月，對照組為3.2個月，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.402，P=0.036），見圖1。

2.4" "兩組不良反應(yīng)比較" "對照組有1例（3.33%）發(fā)生3度白細胞減少，其余不良反應(yīng)均為1～2級。觀察組3例發(fā)生肺部炎癥，其中1例（3.33%）為3級，3例（10.00%）發(fā)生3～4級骨髓抑制（白細胞減少2例，血小板減少1例），其余為1～2級不良反應(yīng)，經(jīng)積極治療均得以糾正。見表4。

3" "討" " " 論

因食管黏膜下層富含淋巴管，缺少漿膜層，食管癌容易出現(xiàn)淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差[6]。30%～40%食管癌患者是老年人，因合并各種慢性疾病，機體功能退化，感覺遲鈍，多數(shù)確診時已是腫瘤晚期，治療效果有限[7-8]?；熑允峭砥谑彻馨┑闹饕委熓侄?，傳統(tǒng)化療多采用氟尿嘧啶+順鉑、紫杉醇+順鉑等聯(lián)合方案[9]，但副反應(yīng)大，老年患者耐受性差，影響治療依從性，從而降低療效。老年患者對單藥化療耐受性和依從性較好[10]，因順鉑的胃腸道反應(yīng)和腎毒性，老年患者一般不采用順鉑單藥化療[11]。氟尿嘧啶系細胞周期特異性藥物，適宜長時間、緩慢用藥，通過抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而干擾DNA合成，達到抑制腫瘤生長的目的[12]。

免疫檢查點抑制劑是目前腫瘤治療的熱點，主要包括PD-1抑制劑、程序性細胞死亡配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）抑制劑和細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）[13]。PD-1抑制劑通過結(jié)合T細胞表面的PD-1，阻斷PD-1與腫瘤細胞表面的PD-L1結(jié)合，解除免疫抑制效應(yīng)，激活T細胞功能，增強T細胞對腫瘤免疫監(jiān)視能力和殺傷能力，產(chǎn)生腫瘤免疫應(yīng)答[14]。PD-1抑制劑通過激活人體自身免疫系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)并攻擊癌細胞，是繼化療、放療之后新的抗腫瘤手段[15]。PD-1抑制劑聯(lián)合化療已是目前常用的抗腫瘤治療方法[16]?；煔⑺来罅堪┘毎垢嗟男驴乖尫湃胙?，從而血液循環(huán)中更多T細胞被激活。激活的T細胞向腫瘤組織遷移和浸潤，從而增強殺傷腫瘤細胞的作用[17]。PD-1抑制劑聯(lián)合化療可進一步放大腫瘤組織局部的免疫反應(yīng)，改善腫瘤的免疫微環(huán)境[18]，甚至起到1+1gt;2的療效[14]。有研究表明，標(biāo)準(zhǔn)劑量的氟尿嘧啶可通過促進樹突狀細胞攝取抗原發(fā)揮免疫刺激作用，還可在體內(nèi)選擇性殺死髓源性抑制細胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）。MDSCs的耗竭與更多CD8+T細胞腫瘤浸潤和T細胞依賴性抗腫瘤反應(yīng)相關(guān)[19]。

對于老年晚期食管癌患者，目前無標(biāo)準(zhǔn)的二線治療方案，既往多采用單藥化療，如替吉奧、紫杉醇、雷替曲塞、伊立替康、吉西他濱、氟尿嘧啶單藥等，但客觀有效率低，中位PFS 2～3個月[20]。本文研究結(jié)果顯示，觀察組客觀緩解率26.67%，疾病控制率56.67%，分別高于對照組的6.67%和20.00%（Plt;0.05）；觀察組中位PFS為5.2個月，長于對照組的3.2個月（Plt;0.05），提示PD1抑制劑聯(lián)合氟尿嘧啶注射液可提高老年晚期食管癌患者的療效。

PD-1在腫瘤進展及免疫逃逸中起到重要作用，腫瘤細胞通過其表達的PD-L1與T細胞上PD-1結(jié)合，激活T細胞內(nèi)抑制性信號通路，抑制T細胞相關(guān)基因的表達，干擾T細胞的增殖、活化，甚至誘導(dǎo)T細胞凋亡，最終促進腫瘤細胞免疫逃逸。本研究觀察組CD4+細胞水平高于對照組（Plt;0.05），可能是由于PD-1抑制劑阻斷PD-1與腫瘤細胞PD-L1結(jié)合，減少T細胞凋亡，使T淋巴細胞正常發(fā)揮殺傷腫瘤細胞的作用。

兩組共同的不良反應(yīng)主要為1～2級胃腸道反應(yīng)和1～2級骨髓抑制，大多數(shù)患者能耐受。觀察組發(fā)生3例肺部炎癥，可能與既往曾行食管放療及肺部基礎(chǔ)疾病（肺氣腫、肺大泡）有關(guān)。因此在老年患者使用PD1抑制劑前需充分評估發(fā)生肺炎的風(fēng)險，及時使用抗生素、激素。假性進展一般發(fā)生在接受免疫治療的前幾周內(nèi)，是由于浸潤和包圍腫瘤的免疫細胞對免疫治療藥物的反應(yīng)所致[21-22]，需全面評估和鑒別。觀察組1例后頸部皮膚轉(zhuǎn)移患者在治療2個周期時出現(xiàn)一過性皮膚腫塊增大，考慮可能是假性進展，與家屬充分溝通后繼續(xù)原方案治療，4個周期后腫瘤開始退縮，6個周期后腫塊退縮為瘢痕，患者病情持續(xù)緩解。

目前PD-1抑制劑治療的預(yù)測性生物標(biāo)志物主要有PD-L1表達、腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI）等[23]。本研究不足之處在于觀察組患者未全部進行上述標(biāo)志物檢測，今后的研究需要擴大樣本量，進行OS分析及分層分析，尋找預(yù)測療效的生物標(biāo)記物。

綜上所述，PD1抑制劑聯(lián)合氟尿嘧啶注射液二線治療老年晚期食管癌患者不良反應(yīng)可控，可延長PFS，提高疾病控制率。

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[收稿日期] 2024-01-20

（本文編輯" "王曉蘊）