[摘" "要]" "急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）以腎功能快速下降為主要臨床特征，是臨床常見的急性腎臟疾病，死亡率高。AKI由多種因素引起，常見因素包括膿毒癥、腎臟急性缺血和腎毒性藥物。AKI發(fā)生機制包括腎小管上皮細胞損傷、內皮細胞損傷、腎細胞凋亡、壞死信號通路、衰老和炎癥反應等。白細胞介素-17（interleukin-17，IL-17）不僅參與宿主防御和自身免疫性疾病的發(fā)展，還與AKI發(fā)生有關。本文對IL-17的分子結構、信號轉導途徑、生物學功能及其在AKI中的作用進行綜述，為尋找防治AKI的潛在靶點提供參考。

[關鍵詞]" "白細胞介素-17；膿毒癥急性腎損傷；腎毒性急性腎損傷；再灌注性急性腎損傷

[中圖分類號]" "R586.9 [文獻標志碼]" "B [DOI]" "10.19767/j.cnki.32-1412.2024.04.004

* [基金項目] 天津市北辰區(qū)科技計劃項目（SHGY-2023012）。

** [通信作者] 信然然，E-mail：503996615@qq.com

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）以腎功能快速下降為主要特征，是臨床常見的急性腎臟疾病，死亡率高。KDIGO指南定義AKI：48 h內血肌酐升高≥0.3 mg/dL（≥26.5 μmol/L），7天內血肌酐升高≥1.5倍基線，尿量≤0.5 mL/kg/h持續(xù)6 h[1]。AKI由多種因素引起，包括膿毒癥、腎臟急性缺血和腎毒性藥物等[2]。目前還沒有出現(xiàn)特定的治療方法，可以減輕AKI或加速恢復。一些機制包括腎小管上皮細胞損傷、內皮損傷、腎細胞凋亡、壞死信號級聯(lián)和炎癥，在AKI的病理生理學中已被報道。然而，每個途徑的激活時間、它們的相互作用，以及這些途徑的層次結構仍然未知。因此需要探究AKI的發(fā)病機制，找到AKI預防和治療的潛在靶點。

炎癥是復雜的生物反應，對消除微生物病原體和修復損傷組織至關重要[3-4]。AKI與腎內及全身炎癥反應有關，了解炎癥反應的細胞和分子機制對防治AKI非常重要[5]。過度炎癥反應會導致全身免疫功能失衡，引起自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展和組織損傷[6-7]。白細胞介素-17（interleukin-17，IL-17）是輔助性T細胞17（Th17）產生的一種促炎細胞因子，可刺激炎性細胞的產生和聚集，可能與AKI的發(fā)生發(fā)展有關[8]。本文將對IL-17的分子結構、信號轉導途徑、生物學功能及其在AKI中的作用進行綜述，為尋找防治AKI的潛在靶點提供參考。

1" "IL-17概述

IL-17家族由IL-17A（也稱IL-17）、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（也稱IL-25）和IL-17F組成，具有高度同源性。IL-17家族在宿主抵抗微生物感染的炎癥反應中發(fā)揮作用，同時促進自身免疫性疾病的發(fā)展[9]。研究已證實IL-17不僅參與腫瘤的發(fā)生[10]，還調節(jié)適應性免疫和固有免疫，促進上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞和巨噬細胞等非免疫細胞產生炎癥介質，如IL-6、粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）、IL-1β、轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等，從而增強炎癥反應。IL-17不僅在抗細菌和真菌感染中發(fā)揮作用，還在銀屑病、類風濕性關節(jié)炎、炎癥性腸病等自身免疫性疾病的發(fā)展中發(fā)揮作用，IL-17過度表達與這些疾病中病理性炎癥和組織損傷有關。IL-17既可促進腫瘤生長，也可抑制腫瘤發(fā)展，這種雙重作用取決于腫瘤類型和微環(huán)境。IL-17在皮膚和腸道等黏膜組織中促進上皮細胞的增殖和遷移，有助于損傷組織再生[11-12]。

IL-17A主要由CD4+T細胞分化的Th17亞群產生[13]，CD4+T細胞向Th17細胞分化受多種因素的影響，包括TGF-β、IL-23、IL-6和IL-1β等細胞因子。IL-1β參與幼稚CD4+T細胞向Th17細胞分化，而活化的維A酸相關受體亞家族γt（retinoid related orphan nuclear receptor subfamily，RORγt）是啟動Th17分化的特異性轉錄因子。在缺乏IL-6情況下，IL-21可以與TGF-β共同誘導Th17細胞分化。Th17細胞也能表達IL-21，正反饋促進自身的分化和發(fā)育。當IL-21與IL-23偶聯(lián)時，通過IL-6和TGF-β依賴性途徑誘導Th17細胞分化，但IL-23對Th17細胞分化并非必需[14]。除Th17細胞外，其它免疫細胞也參與IL-17A的產生。感染結核分枝桿菌時，γδT細胞是IL-17的主要來源[15]。γδT細胞分化為產生IL-17A的細胞后，可以直接表達RORγt，IL-6在該過程中并非必需。RORγt也可以由淋巴組織誘導細胞表達，這些細胞也被認為表達IL-17A[16]。肺泡巨噬細胞參與哮喘相關變態(tài)反應性疾病中IL-17A的產生[17]。在類風濕性關節(jié)炎中，肥大細胞也是IL-17A的來源[18]?？唆斒襄F蟲表面抗原和反式唾液酸酶觸發(fā)免疫B細胞釋放IL-17，有助于宿主抵抗錐蟲感染[19]。

IL-17A是155個氨基酸組成的蛋白質，由二硫鍵連接的同源二聚體，以胱氨酸連接的形式折疊，分子量為35 kDa[20]。IL-17A和IL-17F基因位于人第6號染色體，兩者具有約50%的氨基酸序列同源性，表明它們功能和信號途徑相似。IL-17A和IL-17F以同源二聚體或異源二聚體形式（IL-17A、IL-17F或IL-17A/IL-17F）與受體結合。此外，它們能刺激上皮細胞、內皮細胞、大噬菌體、樹突狀細胞和成纖維細胞等產生趨化因子CXCT1、CXCL5、CXCL8、CXCL10，促炎細胞因子IL-6、TNF-α、環(huán)氧化酶2（cyclooxygenase2，COX2）、抗菌肽（S100）和基質金屬蛋白酶，參與宿主炎癥反應，抵抗微生物感染。研究表明，IL-17F刺激靶細胞產生炎癥因子的作用遠低于IL-17A。IL-17A在銀屑病、類風濕性關節(jié)炎和多發(fā)性硬化患者中過度表達，參與自身免疫性疾病[21]。

IL-17A和IL-25氨基酸序列同源性最低（約16%），IL-25是IL-17家族的獨特成員，主要由上皮細胞、內皮細胞和巨噬細胞分泌，參與Th2細胞介導的II型免疫應答，在慢性炎癥和過敏反應中發(fā)揮重要作用。在抗原和病原體的刺激下，IL-17E活化Th2細胞產生細胞因子如IL-4、IL-5和IL-13，從而促進過敏性疾病的發(fā)展。

關于IL-17B、IL-17C、IL-17D及其特異性受體和信號轉導途徑的研究較少，其生物學功能尚未完全闡明。研究表明，它們與IL-17A和IL-17F一樣，參與炎癥反應[13-14]。IL-17B在胚胎組織和原始軟骨細胞中表達增加，提示其在胚胎發(fā)育和組織再生中具有生物學活性[22]。IL-17B/IL-17RB的活化可促進腫瘤細胞的增殖和遷移，并與腫瘤細胞的耐藥性有關[23]。IL-17C能增加促炎因子和抗微生物肽的表達，在腸道天然免疫防御中發(fā)揮作用。真菌感染后，腎上皮細胞IL-17C表達增加。IL-17C缺陷個體對真菌耐藥性增加，提示IL-17C可減輕真菌的耐藥性[24]。

IL-17R家族有5個跨膜結構域受體：IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD和IL-17RE，它們與IL-17家族的細胞因子具有相似序列，并形成同源二聚體或異源二聚體與相應受體結合。IL-17RA是IL-17受體家族中最重要的成員，廣泛表達于上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞、巨噬細胞和樹突細胞，在IL-17家族信號轉導中不可或缺，而單獨IL-17RA或IL-17RC不足以介導IL-17信號轉導[6]。

IL-17A的作用主要依賴于核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）通路的激活，NF-κB激活劑（NF-κB activator 1，ACT1）和IL-17RA都含有SEFIR保守結構域，與Toll/IL-IR（TIR）結構域具有同源性。SEFIR介導的IL-17RS和ACT1的同型和異型相互作用在IL-17R信號轉導中起重要作用[14，20，25]。當表達IL-17RA細胞受IL-17A刺激時，ACT1被募集到IL-17受體復合物中，該復合物通過SEFIR結構域與IL-17RA結合并激活NF-κB通路。腫瘤壞死因子受體相關因子蛋白3（tumor necrosis factor receptor-associated factor 3，TRAF3）可直接與IL-17R結合，抑制IL-17R-ACT1復合物的形成，從而負向調控IL-17A信號傳遞[26]。TRAF6和腫瘤壞死因子-β（tumor necrosis factor-β，TNF-β）也參與這一過程。由于ACT1和TRAF6的結合是IL-17A激活NF-κB途徑所必需，TRAF4可以與TRAF6受體和TRAF6競爭結合，負向調節(jié)IL-17A信號通路[6]。TNF-β是NF-κB的強激活劑，與IL-17A聯(lián)合參與促炎反應。雖然TNF-β誘導靶基因產生的mRNA不穩(wěn)定，但IL-17A與受體結合后，IKKi被募集到IL-17R-ACT1復合物中，TRAF2和TRAF5被募集到ACT1/TRAF2/TRAF5/HuR復合物中以穩(wěn)定mRNA[27]。CCAAT增強子結合蛋白?。–CAAT/enhancer binding protein alpha，C/EBPα）和C/EBPδ是IL-17A信號通路的靶點，它們的激活依賴ACT1和IL-17RA上的SEFIR結構域，NF-κB參與這一信號通路。研究報道，JAKs也參與IL-17A信號通路[28]。

NF-κB、轉錄因子激活蛋白-1（transcription factor activator protein-1，AP-1）、C/EBPα和C/EBPδ可啟動IL-17A靶基因的轉錄和翻譯，導致趨化因子、促炎因子、抗菌肽（S100）和基質金屬蛋白酶等產生，參與促炎反應和宿主防御[29]。感染肺炎克雷伯菌的小鼠IL-17A水平越低，死亡率越高，表明IL-17A基因缺陷小鼠抵抗細菌的能力降低，膿毒癥風險更高[30]?；蚯贸∈髮Ψ窝祖溓蚓⒗钏固鼐?、克魯氏錐蟲和白色念珠菌感染的抵抗力降低。IL-17A在宿主防御卡氏肺孢子蟲、新生隱球菌和白色念珠菌感染中發(fā)揮重要作用[31]。HAMOUR等[32]通過分析腎毒性小鼠模型發(fā)現(xiàn)，由腎臟局部細胞產生的IL-17A對腎臟具有保護作用。

2" "IL-17與AKI

AKI病理以腎組織細胞損傷、炎性浸潤和纖維化為特征。AKI后壞死組織細胞激活先天免疫反應，導致白細胞募集和趨化，刺激白細胞和成纖維細胞產生和分泌炎性細胞因子和趨化因子。研究表明，IL-17與各種類型AKI有關，在血肌酐升高前24～48 h，IL-17水平升高，對患者住院病死率、透析率及預后具有預測作用[33-34]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-17在AKI模型中加重腎臟損傷，促進炎癥反應，并與腎臟修復過程有關，為IL-17作為AKI治療靶點提供了理論基礎。近年來，隨著對IL-17信號通路的進一步研究，人們開始探索IL-17或其受體的抑制劑用于治療AKI。研究發(fā)現(xiàn)，IL-17抑制劑可減輕實驗動物的腎臟損傷，為臨床治療AKI提供了新策略[35]，IL-17抑制劑臨床應用的安全性和有效性需要更多的臨床試驗驗證。

2.1" "IL-17與膿毒癥導致的AKI" "膿毒癥是嚴重的全身性炎癥反應綜合征，病理生理機制涉及多種細胞因子和炎癥介質的異常表達和釋放。膿毒癥可引起多器官功能衰竭，主要導致腎臟損傷，死亡率較高[36]。膿毒癥導致的AKI（sepsis-associated AKI，SA-AKI）與炎癥反應、血流動力學改變、微循環(huán)障礙、細胞凋亡和線粒體功能障礙等有關。NAITO等[37]發(fā)現(xiàn)膿毒性休克后AKI患者IL-17水平升高，提示IL-17可能在膿毒性休克的AKI中發(fā)揮重要作用。LUO等[38]發(fā)現(xiàn)敲除IL-17A可降低盲腸結扎穿孔（cecal ligation and puncture，CLP）構建的膿毒癥小鼠模型AKI的發(fā)生率，而增加外源性IL-17A會加重CLP誘發(fā)的AKI。LUO等[38]發(fā)現(xiàn)IL-17可增加腎組織中促炎因子和趨化因子的水平，誘導腎小管中性粒細胞浸潤和上皮細胞凋亡，參與SA-AKI的發(fā)生；還發(fā)現(xiàn)IL-17A基因敲除小鼠的腎功能優(yōu)于野生型小鼠，TNF-α、IL-6和IFN-γ水平較低。研究表明，膿毒癥時AKI癥狀改善與抑制間充質細胞分泌IL-17有關[39-40]。

IL-17在膿毒癥中通過促進中性粒細胞浸潤和活化，加重腎小球和腎小管炎癥反應，激活NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）多種信號通路，促進炎癥因子釋放，從而加重腎臟炎癥反應[41]。IL-17還可能影響腎臟微循環(huán)，導致腎小管周圍毛細血管血流減少，影響濾過功能。IL-17刺激內皮細胞產生血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），促進新血管形成，雖然短期內可能有助于增加腎臟的血流量和氧供，但從長期來看，這種效應可對腎臟造成額外負擔，進而會加重腎臟損傷。IL-17還可能促進腎小管上皮細胞凋亡，導致腎小管功能受損。王志高等[42]研究顯示，IL-17水平對膿毒癥患者發(fā)生AKI有一定預測價值。研究者們正在探索IL-17作為SA-AKI潛在治療靶點，發(fā)現(xiàn)綠茶多酚、姜黃素等天然產物可以抑制IL-17的表達和活性，從而減輕膿毒癥腎損傷。IL-17在SA-AKI中的作用受多種因素影響，包括患者免疫狀態(tài)、感染嚴重程度以及合并癥等，需要進一步研究明確IL-17在SA-AKI中的作用機制[43]。

2.2" "IL-17與腎毒性AKI" "腎臟作為藥物及其代謝產物排泄的主要器官，受腎毒性物質損害的風險較高。腎毒性藥物不僅直接損傷腎小管，誘發(fā)腎間質炎癥，而且藥物及其代謝產物產生的結晶阻塞腎小管，間接造成腎損害。IL-17在腎毒性AKI中促進TNF-α、IL-1β等炎癥細胞因子釋放，加劇腎臟炎癥反應，進一步激活免疫細胞，導致腎臟損傷；IL-17可能通過上調促凋亡蛋白Bax和下調抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，促進腎小管上皮細胞凋亡；IL-17影響腎小管上皮細胞間緊密連接蛋白的表達，導致細胞屏障功能受損，增加腎臟對毒素的敏感性；IL-17增加活性氧產生，加劇腎臟氧化應激，進一步損傷腎臟細胞[44]。許多常用藥物，包括順鉑、萬古霉素、妥布霉素、慶大霉素、鏈霉素、甲氨蝶呤、環(huán)丙沙星、利福平、青霉素、頭孢菌素、喹諾酮類、非甾體抗炎藥、質子泵抑制劑和噻嗪類，均可引起腎毒性[45]。順鉑是常用的化療藥物，其腎毒性主要表現(xiàn)為腎小管急性損傷，也常作為AKI模型的誘導劑。CHAN等[46]研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A在順鉑引起的AKI中發(fā)揮主要作用，而IL-17A拮抗劑對腎組織具有顯著保護作用。烏司他丁通過降低IL-17表達而改善擠壓綜合征所致的AKI[47]。橫紋肌溶解癥也是AKI的主要病因，大量肌紅蛋白對腎臟具有毒性作用[48]。黃蜂蟄傷致橫紋肌溶解癥患者血清IL-17水平顯著升高，提示IL-17可能參與AKI的發(fā)生[49]。肉毒桿菌毒素蛇咬傷引起的AKI患者血清中IL-17水平亦升高[50]。

2.3" "IL-17與缺血再灌注AKI（IR-AKI）" "缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI）也是AKI最常見病因，常由心血管事件、大手術或創(chuàng)傷導致的失血性休克引起。缺血不僅降低腎小管濾過率，而且直接損傷腎小管上皮細胞，加劇上皮細胞和白細胞之間的炎癥反應，導致AKI發(fā)生[51]。RANGANATHAN等[52]研究證實，抑制IL-17可以減輕缺血再灌注引起的腎損傷。在缺血再灌注或雙側腎切除導致的急性腎損傷小鼠中，Paneth細胞分泌IL-17增加，導致肝臟、腎臟和腸道等器官損傷[53]。研究表明，IL-17C和IL-17A拮抗劑可用于治療IR-AKI小鼠。HUANG等[54]研究發(fā)現(xiàn)，IL-25治療可以改善IRI小鼠腎功能和腎臟組織損傷。IL-17A通過COX-2/前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）/通路增加調節(jié)性T細胞（regulatory T cell，Treg）百分比，從而提高間充質干細胞治療IR-AKI小鼠的作用[55]。然而，一項涉及伊朗人的研究顯示，AKI患者血清IL-17水平與未患AKI患者無統(tǒng)計學差異，但IL-17基因多態(tài)性與AKI嚴重程度有關[56]。幾種針對IL-17A的藥物已被批準用于治療銀屑病和Netherton綜合征。例如，Secukinumab單抗可抑制IL-17A與受體結合，Brodalumab單抗可以結合IL-17RA并阻斷IL-17A和IL-17F的信號通路[57-60]。

3" "小" " " 結

IL-17及其家族成員作為關鍵的促炎細胞因子，在急性腎損傷的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。IL-17通過激活多種炎癥信號通路而促進炎癥因子釋放，加劇腎臟炎癥反應；IL-17還通過影響腎臟微循環(huán)，導致腎小管上皮細胞損傷和凋亡，從而影響腎臟功能。在缺血/再灌注引起的AKI模型中，IL-17水平顯著升高，與其在腎損傷中的作用密切相關。IL-17在AKI中的作用是多方面的，涉及加重炎癥反應、腎臟細胞損傷以及腎臟修復過程。IL-17有望成為治療AKI的潛在靶點，實驗研究顯示IL-17抑制劑可減輕腎損傷和改善腎功能，但其臨床應用的安全性和有效性仍需進一步研究和驗證。

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[收稿日期] 2024-05-10

（本文編輯" "趙喜）