［摘要］ 目的

探討成人原位肝移植術(shù)后糖尿病（post-transplant diabetes mellitus，PTDM）發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

方法 選擇2017年7月1日—2023年1月31日我院原位肝移植手術(shù)患者293例，根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生糖尿病分為PTDM組（66例）和非PTDM組（227例），收集兩組患者的臨床資料，對(duì)有差異的指標(biāo)行多因素logistic回歸分析成人PTDM發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。繪制兩組患者的Kaplan-Meier生存曲線，分析PTDM發(fā)生對(duì)患者生存率的影響。

結(jié)果 患者PTDM的發(fā)生率為22.5%。兩組患者的年齡、術(shù)前空腹血糖水平、術(shù)前血清總膽固醇水平、術(shù)前血清低密度脂蛋白水平、術(shù)后應(yīng)用環(huán)孢素患者構(gòu)成比、術(shù)后應(yīng)用抗免疫排斥方案C（單用環(huán)孢素/環(huán)孢素聯(lián)合麥考酚酯或西羅莫司）或D（單用麥考酚酯或西羅莫司）患者構(gòu)成比、高血壓史患者構(gòu)成比差異顯著（t=-3.191，U=-5.668～-2.559，χ2=3.922～5.689，Plt;0.05）。多因素logistic回歸分析顯示，年齡gt;46歲、高血壓史、術(shù)前空腹血糖gt;6.1 mmol/L、術(shù)前血清低密度脂蛋白水平gt;3.12 mmol/L、術(shù)后應(yīng)用抗免疫排斥方案C（單用環(huán)孢素/環(huán)孢素聯(lián)合麥考酚酯或西羅莫司）是PTDM發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。生存曲線分析結(jié)果顯示，PTDM發(fā)生可降低患者的5年生存率（Plt;0.05）。

結(jié)論 年齡gt;46歲、高血壓史、術(shù)前空腹血糖gt;6.1 mmol/L、術(shù)前血清低密度脂蛋白水平gt;3.12 mmol/L、術(shù)后單用環(huán)孢素/環(huán)孢素聯(lián)合麥考酚酯或西羅莫司的抗免疫排斥方案是成人PTDM發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

［關(guān)鍵詞］ 肝移植；手術(shù)后并發(fā)癥；糖尿?。晃ｋU(xiǎn)因素

［中圖分類號(hào)］ R657.3；R587.1；R619.9

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

An analysis of risk factors for the development of diabetes mellitus after orthotopic liver transplantation in adults

SHANG Ying， SHAO Fei， KONG Xinjuan

（Department of Gastroenterology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

; ［ABSTRACT］＼ Objective To investigate risk factors for the development of post-transplant diabetes mellitus （PTDM） in patients undergoing orthotopic liver transplantation.

Methods We included 293 patients who underwent orthotopic liver transplantation at The Affiliated Hospital of Qingdao University from July 1， 2017 to January 31， 2023. According to whether PTDM occurred， the patients were divided into PTDM group （n=66） and non-PTDM group （n=227）. Significantly different clinical para-

meters between the two groups were included in a multivariable logistic regression model to determine independent risk factors for PTDM. The impact of PTDM on the survival rate of the patients was analyzed using a Kaplan-Meier survival curve.

Results

The incidence rate of PTDM among the patients was 22.5%. The PTDM group and non-PTDM group differed significantly in age， the percentage of patients with a history of hypertension， preoperative fasting blood glucose level， preoperative serum total cholesterol level， preoperative serum low-density lipoprotein level， the percentage of patients treated with cyclosporine after surgery， and the percentage of patients treated with anti-rejection regimen C （cyclosporine alone or combined with mycophenolate or sirolimus） or D （mycophenolate or sirolimus alone） after surgery （t=-3.191，U=-5.668--2.559，χ2=3.922-5.689，Plt;0.05）. The multivariable logistic regression analysis showed that age gt;46 years， a history of hypertension， preoperative fasting blood glucose level gt;6.1 mmol/L， preoperative serum low-density lipoprotein level gt;3.12 mmol/L， postoperative use of anti-rejection regimen C （cyclosporine alone or combined with mycophenolate or sirolimus） were independent risk factors for the occurrence of PTDM （Plt;0.05）. The survival curve showed that the occurrence of PTDM significantly decreased the 5-year survival rate of the patients （Plt;0.05）.

Conclusion Age gt;46 years， a history of hypertension， preoperative fasting blood glucose level gt;6.1 mmol/L， preoperative serum low-density lipoprotein level gt;3.12 mmol/L， and postoperative anti-rejection treatment with cyclosporine alone or combined with mycophenolate or sirolimus are independent risk factors for adult PTDM.

［KEY WORDS］ Liver transplantation; Postoperative complications; Diabetes mellitus; Risk factors

肝移植是治療慢性終末期肝病和急性肝功能衰竭的主要方法［1］，肝移植術(shù)后糖尿?。╬ost-transplant diabetes mellitus，PTDM）是肝移植術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，不同實(shí)體器官移植術(shù)后第1年糖尿病發(fā)病率為10%～40%［2］，肝移植受者5年累積糖尿病發(fā)病率為30%～40%［3］，我國(guó)肝移植患者術(shù)后3年的PTDM累積發(fā)病率為24%［4］，而且PTDM可導(dǎo)致患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.54倍［5］。我國(guó)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，PTDM患者術(shù)后平均存活時(shí)間為4.2年，而非PTDM患者術(shù)后平均存活時(shí)間為6.1年（Plt;0.001）［6］。除了影響患者生存率，PTDM還可能導(dǎo)致患者術(shù)后感染、免疫排斥反應(yīng)及移植物功能受損等并發(fā)癥［7-9］。為提高肝移植患者遠(yuǎn)期生存率，改善其預(yù)后，應(yīng)積極預(yù)防PTDM發(fā)生。本研究通過(guò)探討成人PTDM發(fā)生的危險(xiǎn)因素，為預(yù)防PTDM發(fā)生及減少其不良影響，提高患者遠(yuǎn)期生存率提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年7月1日—2023年1月31日于我院行同種異體原位肝移植手術(shù)的患者共293例?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)：①年滿18歲者；②術(shù)前未診斷糖尿病者；③術(shù)后隨訪時(shí)間gt;6個(gè)月（末次隨訪截至2023年7月31日）且病歷資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①多器官聯(lián)合移植者；②多次肝移植者。根據(jù)2014年國(guó)際會(huì)議中專家共識(shí)意見(jiàn)［6］將所有患者分為PTDM組（66例）和非PTDM組（227例）。需特殊說(shuō)明的是，上述共識(shí)中將移植前即存在但未被診斷的糖尿病也包含在PTDM中。

收集并比較兩組患者的臨床資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、吸煙史、飲酒史、高脂血癥史、高血壓史、糖尿病家族史、肝移植病因、乙肝相關(guān)病史（是否患有乙肝、術(shù)前是否應(yīng)用抗病毒藥物）、術(shù)前肝性腦病分期等基本資料；收集患者術(shù)前的空腹血糖、肝腎功能、血脂、凝血、營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，以及術(shù)前的腹水量、肝硬化情況、供肝脂肪變情況、Child分級(jí)、終末期肝病模型（MELD）評(píng)分、術(shù)后抗免疫排斥方案、肝移植手術(shù)時(shí)間、末次隨訪時(shí)間（或死亡時(shí)間）等指標(biāo)。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x-±s表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；

不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（率）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。對(duì)兩組患者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析。繪制兩組患者的Kaplan-Meier生存分析曲線，以比較兩組患者術(shù)后1、3、5年的生存率。以Plt;0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)" 果

2.1 兩組患者臨床資料比較結(jié)果

293例患者中66例患者發(fā)生PTDM，PTDM的發(fā)病率為22.5%。患者中男240例，女53例，行肝移植手術(shù)的年齡為（51.36±9.45）歲。患者術(shù)后隨訪時(shí)間為28（15，47）個(gè)月，PTDM最早發(fā)生于移植術(shù)后3個(gè)月，最晚發(fā)生于術(shù)后49個(gè)月，平均為術(shù)后8（7，14）個(gè)月。兩組患者的年齡、術(shù)前空腹血糖水平、術(shù)前血清總膽固醇水平、術(shù)前血清低密度脂蛋白水平、術(shù)后應(yīng)用環(huán)孢素患者構(gòu)成比、術(shù)后應(yīng)用抗免疫排斥方案C或D患者構(gòu)成比、高血壓史患者構(gòu)成比等指標(biāo)差異有顯著性（t=-3.191，U=-5.668～-2.559，χ2=3.922～5.689，Plt;0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 患者發(fā)生PTDM的危險(xiǎn)因素分析

將兩組之間單因素分析有顯著差異的指標(biāo)轉(zhuǎn)換為分類型變量并設(shè)為自變量，納入多因素logistic回歸分析，將PTDM發(fā)生設(shè)為因變量。其中年齡gt;46歲、高血壓史、術(shù)前空腹血糖gt;6.1 mmol/L、術(shù)前血清總膽固醇水平gt;5.62 mmol/L、術(shù)前血清低密度脂蛋白水平gt;3.12 mmol/L，相應(yīng)參照賦值為0。Logistic回歸分析顯示，年齡gt;46歲、高血壓史、術(shù)前空腹血糖gt;6.1 mmol/L、術(shù)前血清低密度脂蛋白水平gt;3.12 mmol/L以及術(shù)后應(yīng)用抗免疫排斥方案C等因素均屬于PTDM發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（Plt;0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 生存分析

生存分析曲線顯示，PTDM組患者肝移植術(shù)后1、3、5年生存率分別為97.3%、89.8%、81.7%，非PTDM組則分別為99.1%、97.4%、95.8%，其中非PTDM組患者術(shù)后5年生存率顯著高于PTDM組（Plt;0.05）。見(jiàn)圖1?；颊咚劳鲈虬ǘ嗥鞴俟δ芩ソ?例，失血性休克1例，感染性休克1例，腦出血1例，腎衰竭1例。

3 討" 論

PTDM作為肝移植術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，影響肝移植術(shù)后患者的遠(yuǎn)期預(yù)后和生存率。有研究認(rèn)為PTDM的發(fā)病機(jī)制與2型糖尿病相似［10］，其發(fā)病與多種因素有關(guān)，包括有糖尿病家族史、高齡、男性、高BMI、供肝脂肪變性、術(shù)前空腹血糖異常、丙肝感染史、巨細(xì)胞病毒感染、術(shù)后應(yīng)用以激素或者他克莫司為主的免疫抑制劑方案等［4，10-11］。本研究中PTDM組與非PTDM組患者的年齡、高血壓史、術(shù)前空腹血糖水平、術(shù)前血清膽堿酯酶水平、術(shù)前血清總膽固醇水平、術(shù)前血清低密度脂蛋白水平、術(shù)后應(yīng)用環(huán)孢素等差異顯著，提示上述因素可能與PTDM的發(fā)生相關(guān)，該結(jié)果與既往研究一致。提示臨床應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注具有上述因素的患者。

本研究表明，年齡gt;46歲是PTDM發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。推測(cè)原因?yàn)殡S著患者年齡增加，胰島B細(xì)胞老化甚至發(fā)生凋亡，導(dǎo)致胰島細(xì)胞功能受損、數(shù)量減少，因而胰島素分泌減少、活性降低，血糖紊亂，從而導(dǎo)致PTDM發(fā)生。既往研究發(fā)現(xiàn)，肝移植受者年齡越大，PTDM發(fā)病率越高［12］，與18～44歲患者相比，手術(shù)年齡≥45歲患者PTDM發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加2.2倍［13］。故對(duì)于45歲以上移植受者，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)血糖，以盡早發(fā)現(xiàn)PTDM并積極控制。本研究中高血壓史也是PTDM發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，高血壓人群患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)較高，且收縮壓或舒張壓每升高10或20 mmHg新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加52%或58%［14］，上述現(xiàn)象可能與動(dòng)脈硬化有關(guān)［15］。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)術(shù)前空腹血糖gt;6.1 mmol/L、術(shù)前血清低密度脂蛋白水平gt;3.12 mmol/L是PTDM發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。LI等［16］研究顯示，術(shù)前空腹血糖受損與移植后糖尿病發(fā)生顯著相關(guān)，術(shù)前積極控制異?？崭寡强深A(yù)防PTDM發(fā)生［17］。我國(guó)一項(xiàng)對(duì)318例腎移植手術(shù)患者的術(shù)后糖尿病與術(shù)前血脂水平關(guān)系的單中心研究發(fā)現(xiàn)，血清三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白水平高是腎移植PTDM發(fā)生的危險(xiǎn)因素［18］。

既往研究中，移植術(shù)后不同的抗免疫排斥方案也是PTDM發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素［19］。臨床上普遍認(rèn)為糖皮質(zhì)激素對(duì)PTDM的發(fā)生影響最大，且盡早撤除激素或不聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素可減少PTDM發(fā)生［20-21］。有研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素相關(guān)PTDM的發(fā)生取決于使用激素的累積劑量和持續(xù)時(shí)間［22］。但本研究結(jié)果未顯示激素與PTDM發(fā)生具有相關(guān)性，可能是患者術(shù)后維持期激素使用時(shí)間較短、累積劑量相對(duì)較小所致。另外，目前普遍認(rèn)為應(yīng)用他克莫司與環(huán)孢素均可引發(fā)糖尿病，但是他克莫司引發(fā)PTDM的風(fēng)險(xiǎn)約為環(huán)孢素的5倍［16］。LAWENDY等［23］研究發(fā)現(xiàn)，與他克莫司相比，以環(huán)孢素為主的抗免疫排斥方案患者術(shù)后1年內(nèi)PTDM發(fā)生率更高，而以他克莫司為主的抗免疫排斥方案患者術(shù)后2～3年內(nèi)PTDM發(fā)生率比環(huán)孢素為主的抗免疫排斥方案更高（23% vs 15%）。本研究患者發(fā)生PTDM的中位時(shí)間為術(shù)后第8（7，14）個(gè)月，因此得出術(shù)后應(yīng)用抗免疫排斥方案C（單用環(huán)孢素/環(huán)孢素聯(lián)合麥考酚酯或西羅莫司）為PTDM發(fā)生的危險(xiǎn)因素是合理的。最后，生存曲線分析顯示PTDM組患者的5年生存率顯著低于非PTDM組。與之相似的是，MOON等［24］對(duì)包含778例肝移植患者的研究也發(fā)現(xiàn)，PTDM患者的10年生存率顯著性低于非PTDM患者。

綜上所述，年齡gt;46歲、高血壓史、術(shù)前空腹血糖gt;6.1 mmol/L、術(shù)前血清低密度脂蛋白水平gt;3.12 mmol/L、術(shù)后單用環(huán)孢素/環(huán)孢素聯(lián)合麥考酚酯或西羅莫司的抗免疫排斥方案是成人PTDM發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于同種異體原位肝移植患者，尤其是高齡人群，應(yīng)通過(guò)術(shù)前監(jiān)測(cè)血糖、血脂、血壓及術(shù)后個(gè)體化選擇抗免疫排斥方案，以預(yù)防及減少PTDM的發(fā)生。

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過(guò)青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（文件號(hào)QYFYWZLL28638）。所有試驗(yàn)過(guò)程均遵照《赫爾辛基宣言》的條例進(jìn)行。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

作者聲明：尚瑩、孔心涓參與了研究設(shè)計(jì)；尚瑩、邵非、孔心涓參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

［參考文獻(xiàn)］

［1］STARZL T E. The long reach of liver transplantation［J］. Exp Clin Transplant， 2013，11（2）：87-92.

［2］JENSSEN T， HARTMANN A. Post-transplant diabetes mellitus in patients with solid organ transplants［J］. Nat Rev Endocrinol， 2019，15（3）：172-188.

［3］BHAT M， USMANI S E， AZHIE A，" et al." Metabolic consequences of solid organ transplantation［J］. Endocr Rev， 2021，42（2）：171-197.

［4］LING Q， XU X， XIE H Y，" et al." New-onset diabetes after li-

ver transplantation： A national report from China Liver Transplant Registry［J］. Liver Int， 2016，36（5）：705-712.

［5］ROCCARO G A， GOLDBERG D S， HWANG W T，" et al." Sustained posttransplantation diabetes is associated with long-term major cardiovascular events following liver transplantation［J］. Am J Transplant， 2018，18（1）：207-215.

［6］LV C， ZHANG Y， CHEN X，" et al." New-onset diabetes after liver transplantation and its impact on complications and patient survival［J］. J Diabetes， 2015，7（6）：881-890.

［7］LING Q， XU X， WANG B，" et al." The Origin of new-onset diabetes after liver transplantation： liver， islets， or gut？［J］. Transplantation， 2016，100（4）：808-813.

［8］LI Z， SUN F， HU Z，" et al." New-onset diabetes mellitus in li-

ver transplant recipients with hepatitis c： analysis of the natio-

nal database［J］. Transplant Proc， 2016，48（1）：138-144.

［9］SHARIF A， HECKING M， DE VRIES A P，" et al." Procee-

dings from an international consensus meeting on posttransplantation diabetes mellitus： Recommendations and future directions［J］. Am J Transplant， 2014，14（9）：1992-2000.

［10］SUN J S， HE Y B， BAI L，" et al." An analysis of the risk factors for new-onset diabetes mellitus after liver transplantation［J］. Int J Gen Med， 2021，14：4783-4792.

［11］陳顯英，于明香，周儉，等. 供肝脂肪變性與肝移植術(shù)后糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系［J］. 中華糖尿病雜志， 2011，3（5）：393-397.

［12］ZHANG Z， SUN J Y， GUO M，" et al. "Progress of new-onset diabetes after liver and kidney transplantation［J］. Front Endocrinol， 2023，14：1091843.

［13］石炳毅，賈曉偉，李寧. 中國(guó)移植后糖尿病診療技術(shù)規(guī)范（2019版）［J］. 器官移植， 2019，10（1）：1-9.

［14］EMDIN C A， ANDERSON S G， WOODWARD M，" et al." Usual blood pressure and risk of new-onset diabetes： Evidence from 4.1 million adults and a meta-analysis of prospective studies［J］. J Am Coll Cardiol， 2015，66（14）：1552-1562.

［15］李尉鍵，方偉，蔡澤鋒，等. 高血壓人群脈壓與新發(fā)糖尿病的關(guān)系探討［J］. 中華心血管病雜志， 2021，49（7）：673-679.

［16］LI D W， LU T F， HUA X W，" et al.nbsp; Risk factors for new onset diabetes mellitus after liver transplantation： A meta-analysis［J］. World J Gastroenterol， 2015，21（20）：6329-6340.

［17］BURRA P， BECCHETTI C， GERMANI G. NAFLD and liver transplantation： Disease burden， current management and future challenges［J］. JHEP Rep， 2020，2（6）：100192.

［18］楊帥平，雷龍濤. 腎移植術(shù)后糖尿病與術(shù)前高脂血癥的關(guān)系研究［J］. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志， 2012（11）：1009-1010.

［19］SHARIF A，CHAKKERA H，DE VRIES A P J， et al. International consensus on post-transplantation diabetes mellitus［J］.Nephrol Dial Transplant， 2024，39（3）：531-549.

［20］SHIVASWAMY V， BOERNER B， LARSEN J. Post-transplant diabetes mellitus： Causes， treatment， and impact on outcomes［J］. Endocr Rev， 2016，37（1）：37-61.

［21］SHEN T， ZHUANG L， SUN X D，" et al." Expert consensus on management of metabolic disease in Chinese liver transplant recipients［J］. World J Gastroenterol， 2020，26（27）：3851-3864.

［22］DAVIDSON J， WILKINSON A， DANTAL J，" et al." New-onset diabetes after transplantation： 2003 International consensus guidelines. Proceedings of an international expert panel meeting. Barcelona， Spain， 19 February 2003［J］. Transplantation， 2003，75（10 Suppl）：SS3-SS24.

［23］LAWENDY B， SRINATHAN S， KOTHA S，" et al." Syste-

matic review and meta-analysis of post-transplant diabetes mellitus in liver transplant recipients［J］. Clin Transplant， 2021，35（7）：e14340.

［24］MOON J I， BARBEITO R， FARADJI R N，" et al." Negative impact of new-onset diabetes mellitus on patient and graft survival after liver transplantation： Long-term follow up［J］. Transplantation， 2006，82（12）：1625-1628.

（本文編輯 范睿心 厲建強(qiáng)）