［摘要］

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是肺內(nèi)最常見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，惡性程度高，易復(fù)發(fā)、易轉(zhuǎn)移。改善SCLC患者預(yù)后的關(guān)鍵在于疾病的早期診斷、正確分期以及準(zhǔn)確評(píng)估療效和預(yù)后。本文通過對(duì)18F-氟代脫氧葡萄糖（FDG）PET/CT、腫瘤標(biāo)志物神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和胃泌素釋放肽前體（ProGRP）在SCLC診療方面的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜合分析，以期為臨床上SCLC患者的診療提供幫助。

［關(guān)鍵詞］ 小細(xì)胞肺癌；氟脫氧葡萄糖F18；正電子發(fā)射斷層顯像計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)；磷酸丙酮酸水合酶；胃泌素釋放肽；蛋白質(zhì)前體；生物標(biāo)記，腫瘤

［中圖分類號(hào)］ R734.2

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

The application of 18F-FDG PET/CT with tumor markers NSE and ProGRP in the diagnosis and treatment of small cell lung cancer

LIN Shuai， WANG Yanli

（PET/CT Center， Department of Molecular Imaging， Qingdao Central Hospital， Qingdao 266042， China）

; ［ABSTRACT］ Small cell lung cancer （SCLC） is the most common neuroendocrine tumor in the lungs. SCLC is characterized by high malignancy and high recurrence and metastasis rates. The improvement of the prognosis of patients with SCLC relies on early diagnosis， correct staging， and accurate assessment of efficacy and prognosis. In this paper， we comprehensively analyze the application progress of 18F-fluorodeoxyglucose （FDG） PET/CT as well as the tumor markers neuron-specific enolase （NSE） and gastrin-releasing peptide precursor （ProGRP） in the diagnosis and treatment of SCLC. Our results can be useful for the diagnosis and treatment of SCLC patients in clinical practice.

［KEY WORDS］ Small cell lung carcinoma; Fluorodeoxyglucose F18; Positron emission tomography computed tomography; Phosphopyruvate hydratase; Gastrin-releasing peptide; Protein precursors; Biomarkers， tumor

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是肺部最常見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，由于其惡性程度較高，預(yù)后較差，局限期SCLC（LS-SCLC）患者的5年生存率20%～25%，而廣泛期SCLC（ES-SCLC）患者的5年生存率僅約2%［1］。而對(duì)于可手術(shù)的早期SCLC患者來說，其5年總生存時(shí)間（OS）可達(dá)到49.8%［2］，因此早期診斷和及時(shí)干預(yù)對(duì)患者預(yù)后非常重要。目前臨床上首選的SCLC診斷腫瘤標(biāo)志物有神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和胃泌素釋放肽前體（ProGRP）。此外，18F-FDG PET/CT也是臨床常用的評(píng)估SCLC的診斷、分期、療效及預(yù)后的影像學(xué)檢查方法［3］。本文通過對(duì)腫瘤標(biāo)志物NSE和ProGRP與18F-FDG PET/CT在SCLC診療中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，探討其聯(lián)合應(yīng)用的臨床價(jià)值，以期能夠提高臨床醫(yī)生對(duì)該疾病的診斷和評(píng)估水平。

1 18F-FDG PET/CT檢查在SCLC診療中的應(yīng)用

1.1 18F-FDG PET/CT檢查在SCLC診斷和分期中的應(yīng)用

18F-FDG PET/CT是臨床上腫瘤診斷常用的影像學(xué)檢查方法，其不僅能夠提供病變的解剖結(jié)構(gòu)信息，同時(shí)還可以從細(xì)胞或分子水平反映器官和組織的生理功能和代謝狀態(tài)，其代謝參數(shù)最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmax）可以反映腫瘤內(nèi)部的代謝程度，是反映腫瘤活動(dòng)性和侵襲性的半定量指標(biāo)［4］。目前臨床上可通過SUVmax對(duì)肺癌的組織學(xué)類型進(jìn)行鑒別診斷，理論上SCLC較非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）惡性程度更高、生長更迅速，其對(duì)18F-FDG攝取量及SUVmax值應(yīng)該更高，

但臨床數(shù)據(jù)分析的結(jié)果并不完全如此。如JIANG等［3］對(duì)不同組織學(xué)類型肺癌的18F-FDG PET/CT檢查結(jié)果顯示，肺鱗狀細(xì)胞癌的SUVmax值最高，其次是SCLC和肺腺癌，良性病變的值最低；但是程凱等［5］回顧性分析的結(jié)果顯示，肺腺癌的SUVmax值顯著低于SCLC，而肺鱗狀細(xì)胞癌的SUVmax值與腺癌和SCLC相比無顯著性差異。因此，完全依賴18F-FDG PET/CT檢查的SUVmax值不能夠準(zhǔn)確診斷SCLC，容易造成誤診和漏診，需結(jié)合其他檢查手段，如CT的影像學(xué)征象、腫瘤標(biāo)志物或病理學(xué)檢查等進(jìn)行綜合分析。

由于SCLC惡性程度較高，易轉(zhuǎn)移，因此準(zhǔn)確地進(jìn)行臨床分期對(duì)患者的預(yù)后判斷十分重要。相比常規(guī)影像學(xué)檢查以及腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)，18F-FDG PET/CT在評(píng)估腫瘤的大小以及其周圍淋巴結(jié)的性質(zhì)方面較為準(zhǔn)確［6］，因此，18F-FDG PET/CT檢查在SCLC的TNM分期診斷中應(yīng)用價(jià)值較大。

1.2 18F-FDG PET/CT檢查在SCLC療效評(píng)估中的應(yīng)用

相比以腫瘤體積變化來評(píng)估療效的實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST），實(shí)體腫瘤治療后18F-FDG PET/CT評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（PERCIST）［7］是以腫瘤代謝活性變化對(duì)實(shí)體瘤的療效進(jìn)行評(píng)估，能更準(zhǔn)確地反映疾病的整體療效和病情變化［8］。如

果SCLC患者治療后的腫瘤體積未發(fā)生明顯變化，18F-FDG PET/CT檢查顯示腫瘤SUVmax值已經(jīng)明顯降低或接近于本底，則提示腫瘤治療效果較好；如果SCLC患者經(jīng)治療后腫瘤內(nèi)部出現(xiàn)壞死或形成瘢痕，18F-FDG PET/CT檢查顯示無18F-FDG代謝增高，則提示腫瘤已無活性［9］。牟安娜等［10］研究顯示，在SCLC患者第一個(gè)化療周期結(jié)束后，PERCIST提示患者的化療客觀有效率為57.5%，顯著高于RECIST的32.5%；在第二個(gè)化療周期結(jié)束時(shí)，兩種評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的客觀有效率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示18F-FDG PET/CT檢查在治療早期就可以準(zhǔn)確評(píng)估患者的療效，從而可有效指導(dǎo)下一步的治療工作。但目前采用PERCIST評(píng)估SCLC患者療效的研究及樣本量均較少，還需大樣本多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.3 18F-FDG PET/CT檢查在SCLC預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用

很多SCLC患者在初診時(shí)已發(fā)展為廣泛期SCLC，預(yù)后多較差，預(yù)計(jì)生存時(shí)間不到1年，因此臨床上迫切需要能夠準(zhǔn)確評(píng)估患者預(yù)后的指標(biāo)，以提高對(duì)SCLC患者的風(fēng)險(xiǎn)分層管理［1］。目前關(guān)于18F-FDG PET/CT檢查中采用的代謝參數(shù)對(duì)SCLC患者預(yù)后評(píng)估的準(zhǔn)確性還存有爭議，如CHOI等［11］認(rèn)為SUVmax值反映的是原發(fā)灶的生物侵襲性，與LS-SCLC患者預(yù)后相關(guān)，而全身腫瘤代謝體積（MTV）和糖酵解總量（TLG）兩個(gè)參數(shù)則與全身腫瘤負(fù)荷的大小有關(guān)，而且這兩個(gè)參數(shù)也是ES-SCLC患者的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。也有研究認(rèn)為18F-FDG PET/CT中的代謝參數(shù)與患者OS、無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）無明顯相關(guān)性［12］。存在分歧的主要原因可能是，在對(duì)病灶進(jìn)行分割時(shí)，不同研究設(shè)定的SUVmax閾值不同，獲取病變的MTV值和TLG不同，從而導(dǎo)致各研究結(jié)果并不一致。此外，SUVmax值還會(huì)受多種因素的影響，如患者的血糖水平及18F-FDG試劑注射入體內(nèi)至等待影像學(xué)檢查的時(shí)間等均會(huì)影響SUVmax值的大小，從而影響其預(yù)測(cè)SCLC患者預(yù)后的效能［13］。目前臨床普遍認(rèn)為，18F-FDG PET/CT檢查中SUVmax值反映了腫瘤侵襲性，全身MTV值和TLG值反映了患者全身腫瘤負(fù)荷大小，18F-FDG PET/CT檢查中各項(xiàng)參數(shù)對(duì)SCLC患者預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值還有待深入探討。

2 腫瘤標(biāo)志物NSE及ProGRP在SCLC診療中的價(jià)值

2.1 NSE及ProGRP在SCLC診斷中的價(jià)值

2.1.1 NSE NSE是一種可溶性腦蛋白，主要存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，可以通過增加有氧糖酵解為癌細(xì)胞的生存和增殖提供能量。如果血清中NSE水平升高，則提示著SCLC的腫瘤負(fù)荷較大，其轉(zhuǎn)移可能性較高，治療效果不理想，因此對(duì)SCLC的臨床診斷及預(yù)后預(yù)測(cè)具有一定的參考價(jià)值［14］。但血清NSE水平會(huì)因溶血等因素的影響而升高，從而出現(xiàn)假陽性情況［15］，因此，臨床中單純NSE升高對(duì)SCLC診斷價(jià)值有限，需結(jié)合其他腫瘤標(biāo)志物以及影像學(xué)檢查結(jié)果綜合評(píng)判。

2.1.2 ProGRP GRP曾經(jīng)是SCLC的腫瘤標(biāo)志物之一，但由于其在患者離體血漿不穩(wěn)定且半衰期短等原因，在臨床中應(yīng)用受限。而ProGRP是GRP前體，其在血漿中比較穩(wěn)定，診斷SCLC的特異度可達(dá)93.3%，是診斷SCLC的特異度較高的腫瘤標(biāo)志物［16］。FANG等［17］研究發(fā)現(xiàn)，SCLC患者血清ProGRP水平較其他惡性腫瘤顯著增高，但有些疾病，也會(huì)引起血清ProGRP升高，如腎衰竭患者可能會(huì)因腎小球?yàn)V過率降低致ProGRP假性升高。CAVALIERI等［18］研究發(fā)現(xiàn)，SCLC患者血液中ProGRP水平顯著高于NSCLC患者。DONG等［19］分析了7 939例不同病理類型的肺部腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)SCLC患者血液中ProGRP水平最高，明顯高于細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、NSCLC、類癌以及肺內(nèi)良性病變患者。以上研究結(jié)果提示，血清ProGRP水平對(duì)SCLC診斷及鑒別診斷具有一定的價(jià)值。

2.1.3 ProGRP與NSE聯(lián)合應(yīng)用 ROC曲線分析結(jié)果顯示，在SCLC的診斷中，血清ProGRP和NSE的最佳臨界值分別為66 ng/L和18 μg/L，在相應(yīng)的臨界值下，ProGRP診斷SCLC的曲線下面積（AUC）顯著高于NSE，且ProGRP診斷的靈敏度和特異度也均顯著高于NSE［19］。由于肺癌組織的起源涉及多種基因的癌變，同時(shí)肺腫瘤抗原表達(dá)還具有異質(zhì)性，單一腫瘤標(biāo)志物診斷效能不足，不能全面反映肺癌的生物學(xué)特性，當(dāng)多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，會(huì)顯著提高診斷的準(zhǔn)確率［20］。LIU等［21］在評(píng)估多種肺癌腫瘤標(biāo)志物對(duì)于肺癌不同病理分型的診斷價(jià)值時(shí)，發(fā)現(xiàn)SCLC患者的血清中ProGRP和NSE水平比NSCLC患者更高，兩者鑒別SCLC以及NSCLC的靈敏度分別為87.12、62.63%，特異度分別為64.61、99.50%；同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn)，在血清ProGRP＞100 ng/L和血清NSE＞35 μg/L的38例肺癌患者中，SCLC患者有35例。以上研究提示，在SCLC的診斷及鑒別診斷中， ProGRP聯(lián)合NSE應(yīng)該比單一腫瘤標(biāo)志物準(zhǔn)確率更高。

2.2 NSE及ProGRP在SCLC療效評(píng)估中的價(jià)值

準(zhǔn)確的療效評(píng)估可以更好地輔助臨床醫(yī)師及時(shí)調(diào)整患者的治療方案，改善患者預(yù)后。而在臨床實(shí)踐中，可以通過血液中某些腫瘤標(biāo)志物水平的變化，反映患者腫瘤負(fù)荷情況，對(duì)患者的療效進(jìn)行評(píng)估，從而可以一定程度上代替如CT、骨掃描等有放射性損傷的檢查。李德經(jīng)等［22］研究發(fā)現(xiàn)，在化療2周期后，疾病控制組SCLC患者血清ProGRP、NSE水平與治療前相比顯著下降，疾病進(jìn)展組患者ProGRP、NSE水平變化與治療前相比差異不顯著。HUANG等［23］的研究結(jié)果也顯示，血清ProGRP和NSE水平的變化能夠反映SCLC的治療效果，在患者接受2個(gè)周期的化療后，緩解組和穩(wěn)定組SCLC患者的血清ProGRP和NSE水平與治療前相比均有顯著下降，而進(jìn)展組SCLC患者的血清ProGRP與治療前相比較顯著升高。由此可見，腫瘤標(biāo)志物ProGRP和NSE的水平在一定程度上可反映出SCLC患者的治療效果，可以作為評(píng)估患者療效的指標(biāo)［24］。

2.3 NSE及ProGRP在SCLC患者預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值

有研究發(fā)現(xiàn)SCLC患者臨床分期越晚，其血清ProGRP和NSE的水平也就越高，同時(shí)預(yù)后也就越差，提示血清ProGRP以及NSE的水平可以對(duì)SCLC患者預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)［25］。LIU等［26］回顧性分析一線化療后的136例SCLC患者臨床資料，發(fā)現(xiàn)血清NSE、ProGRP的水平對(duì)化療療效有預(yù)測(cè)作用，并且NSE、ProGRP和乳酸脫氫酶（LDH）與水平升高患者OS和PFS較短相關(guān)；但Cox回歸分析結(jié)果顯示，血清ProGRP水平對(duì)患者預(yù)后無影響，而血清NSE水平是有意義的預(yù)后因素。TIAN等［27］Meta分析同樣發(fā)現(xiàn)，NSE升高可能預(yù)示SCLC患者的OS、PFS較短。由此可見，ProGRP和NSE在SCLC預(yù)后評(píng)估中具有一定的參考價(jià)值，而NSE可能較ProGRP更能反映出患者的腫瘤負(fù)擔(dān)和預(yù)后。

3 18F-FDG PET/CT聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物在SCLC診斷治療中的應(yīng)用

雖然血清NSE以及ProGRP在診斷SCLC時(shí)，具有較高的特異度與靈敏度，但單純的腫瘤標(biāo)志物水平升高并不能對(duì)病變進(jìn)行定位或定性，且在一些特定條件下，腫瘤標(biāo)志物會(huì)出現(xiàn)一定的假性升高，從而引起誤診。此外，當(dāng)腫瘤標(biāo)志物陰性的時(shí)候也不能除外肺癌的可能性。因此，在臨床診斷SCLC時(shí)，需要結(jié)合腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)及病理學(xué)檢查，以綜合分析。JIANG等［3］也認(rèn)為PET結(jié)合血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)于肺癌的組織學(xué)類型的診斷具有重要的價(jià)值，診斷準(zhǔn)確率可顯著提高。徐從斌［28］分析18F-FDG PET/CT聯(lián)合ProGRP和NSE對(duì)于SCLC的診斷價(jià)值，發(fā)現(xiàn)SCLC組患者的血清ProGRP和NSE的陽性率（85%和70%）以及SUVmax高值率（63.75%）均顯著高于NSCLC組、肺良性疾病組及健康體檢者組；ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)ProGRP、NSE及SUVmax聯(lián)合診斷SCLC的AUC為0.983，顯著高于3種指標(biāo)（ProGRP、NSE及SUVmax）的兩兩聯(lián)合診斷及單獨(dú)一種指標(biāo)的診斷。對(duì)于部分拒絕或者身體條件不允許進(jìn)行腫瘤組織活檢的SCLC患者，18F-FDG PET/CT檢查聯(lián)合血清ProGRP以及NSE檢測(cè)，可以提高SCLC診斷的準(zhǔn)確性。在SCLC的療效評(píng)估方面，綜合分析腫瘤組織的SUVmax值以及血清腫瘤標(biāo)志物水平的變化，可以較早、較精確地反映出患者病情的變化，對(duì)選擇治療方法和改善患者預(yù)后具有重要作用［29］。

在預(yù)后評(píng)估方面，PET/CT代謝參數(shù)（SUVmax、MTV和TLG等）、腫瘤標(biāo)志物（ProGRP、NSE）水平都與SCLC的生物侵襲性、腫瘤負(fù)荷有關(guān)，可以一定程度反映患者預(yù)后情況。目前針對(duì)SCLC預(yù)后的評(píng)估，多是僅采用了18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)或僅采用了腫瘤標(biāo)志物對(duì)SCLC患者的預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)，缺少將兩種檢查手段聯(lián)合起來進(jìn)行綜合預(yù)測(cè)的研究。如王慧春等［30］發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET/CT參數(shù)（腫瘤直徑、MTV及TLG）是影響NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且3個(gè)參數(shù)的數(shù)值與腫瘤標(biāo)志物水平均呈正相關(guān)，但該研究沒有使用18F-FDG PET/CT參數(shù)聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)SCLC預(yù)后行進(jìn)一步評(píng)估。將兩種或兩種以上的檢查手段聯(lián)合起來，可以綜合評(píng)估患者病情，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，這也是將來的研究方向。

4 總結(jié)與展望

18F-FDG PET/CT與腫瘤標(biāo)志物ProGRP及NSE對(duì)SCLC的診斷、分期、療效評(píng)估以及預(yù)后預(yù)測(cè)具有重要的參考價(jià)值，可輔助臨床醫(yī)生進(jìn)行臨床決策。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)雖然方便快捷，特異度和靈敏度高，但不能對(duì)腫瘤進(jìn)行定位，而且水平的高低也受多種因素的影響；18F-FDG PET/CT可以較為直觀地顯示腫瘤部位和位置，還可反映出腫瘤代謝方面的相關(guān)信息，將兩者提供的信息進(jìn)行綜合分析，有助于提高SCLC診斷的準(zhǔn)確性。目前關(guān)于SCLC的療效和預(yù)后評(píng)估方面的研究較少，且對(duì)于SUVmax值、MTV值、TLG值及腫瘤標(biāo)志物臨界值的確定也缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。因此未來仍需要大量的前瞻性研究，分析18F-FDG PET/CT與腫瘤標(biāo)志物ProGRP、NSE在SCLC診療中的作用和價(jià)值。

作者聲明：所有作者均參與了研究設(shè)計(jì)及論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 耿波）