【摘 要】目前帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）藥物治療依然是以多巴胺替代治療為主線的癥狀治療，長(zhǎng)期用藥帶來的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥及神經(jīng)精神癥狀、平衡步態(tài)障礙等問題限制了很多中晚期患者的治療效果。近年來PD藥物治療領(lǐng)域也取得一些進(jìn)展。在癥狀治療方面，一批左旋多巴制劑新劑型和多巴胺受體激動(dòng)劑新劑型，新型單胺氧化酶-B和兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，多種非多巴胺能藥物陸續(xù)進(jìn)入臨床或即將進(jìn)入臨床。目前雖然尚無疾病修飾治療藥物在臨床使用，但一批針對(duì)不同PD發(fā)病機(jī)制靶點(diǎn)疾病修飾治療藥物正在開展早期臨床試驗(yàn)研究，有些藥物顯示較好的應(yīng)用前景。一些已在臨床使用的藥物被再開發(fā)用于PD治療。本文對(duì)該領(lǐng)域新進(jìn)展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】帕金森??；藥物治療；進(jìn)展

【中圖分類號(hào)】R74 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2023-12-30

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）目前依靠藥物、有創(chuàng)及無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控、康復(fù)、護(hù)理等多學(xué)科綜合治療，其中藥物治療依然是最主要的治療手段。根據(jù)治療機(jī)制和目的，藥物治療可分為癥狀治療和疾病修飾治療（disease modifyingtherapy，DMT）?，F(xiàn)有抗PD 藥物仍然以多巴胺替代治療為主，治療藥物包括左旋多巴制劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、B型單胺氧化酶抑制劑（monoamine oxidase type B inhibitors，MAOB-I）和兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（catechol-Omethytransferaseinhibitor，COMT-I）等。多巴胺能藥物主要局限是長(zhǎng)期使用出現(xiàn)癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥等運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，對(duì)中晚期患者的吞咽障礙、姿勢(shì)平衡障礙、凍結(jié)步態(tài)等中軸癥狀療效不佳。此外，對(duì)認(rèn)知功能減退及神經(jīng)精神癥狀等非運(yùn)動(dòng)癥狀，目前也缺乏有效治療藥物。針對(duì)這些不足，近年來一批新型藥物陸續(xù)進(jìn)入臨床上市或正在研發(fā)中[1-4]，包括部分疾病修飾治療的藥物[2-4]。本文擬就PD藥物治療領(lǐng)域最新進(jìn)展做一綜述。

1 多巴胺能癥狀治療藥物

1.1 左旋多巴新劑型

卡左雙多巴吸入劑（CVT-301）用于快速改善“關(guān)期”癥狀，吸入后（84 mg）大約10 min起效，30 min癥狀較吸入前明顯改善，不良反應(yīng)少[5]，2018年在美國(guó)被批準(zhǔn)用于PD“關(guān)期”臨時(shí)補(bǔ)救用藥，歐洲2021年批準(zhǔn)上市?？ㄗ箅p多巴控釋膠囊（IPX066）含不同吸收速度的速釋顆粒和緩釋顆粒，目的是穩(wěn)定左旋多巴血濃度，延長(zhǎng)作用時(shí)間，以克服左旋多巴半衰期較短的缺陷。與常規(guī)即釋劑型卡左雙多巴比較，IPX066使PD患者關(guān)期時(shí)間明顯縮短，在美國(guó)已批準(zhǔn)上市。

長(zhǎng)效左旋多巴制劑除已在國(guó)外上市的用于十二指腸持續(xù)灌注治療的左旋多巴腸凝膠外，還有卡左雙多巴+恩托卡朋腸凝膠正在臨床研究中[6]，其目的是對(duì)癥狀波動(dòng)有更好的改善作用?？善は鹿嘧⒔o藥的左旋多巴注射劑型（ND0612）主要用于改善癥狀波動(dòng)，Ⅱ期臨床研究顯示ND0612持續(xù)皮下灌注給藥時(shí)左旋多巴血濃度較穩(wěn)定，主要不良反應(yīng)是注射局部反應(yīng)，其對(duì)癥狀波動(dòng)作用Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[7]。正在開發(fā)中的左旋多巴劑型有一種特殊工藝制成的卡左雙多巴膠囊（accordion Pill，AP-CD/LD）[8]，由不同溶解釋放速度的左旋多巴/卡比多巴微粒覆蓋在多聚化合物薄膜上，薄膜折疊置于膠囊中，口服后膠囊在胃中溶解，薄膜展開，在胃中停留最長(zhǎng)時(shí)間達(dá)12 h，藥物吸收更穩(wěn)定，作用更持久，薄膜在腸道可降解。Ⅱ期臨床研究顯示Accordion Pill增加“開期”時(shí)間，減少“關(guān)期”時(shí)間，未加重異動(dòng)癥[9]，Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。正在研發(fā)階段的其他左旋多巴劑型還有IPX203、DM-1992（Depo Med）[1-3]，開發(fā)思路都是將不同吸收速度的卡左雙多巴混合在膠囊或特殊工藝片劑中，以克服左旋多巴吸收代謝缺陷，提供穩(wěn)定的多巴胺能刺激。

1.2 新型多巴胺受體激動(dòng)劑/拮抗劑及新劑型

他伐帕敦（Tavapadon，PF-06649751）是一種選擇性多巴胺D1/D5 受體激動(dòng)劑，Ⅱ期臨床研究顯示其對(duì)早期PD 患者運(yùn)動(dòng)癥狀有改善作用[10]，Ⅲ期臨床研究[臨床試驗(yàn)編號(hào)（National Clinical Trail Identifier Number，NCT）04223193]正在測(cè)試其對(duì)癥狀波動(dòng)的改善作用。近期不良反應(yīng)與現(xiàn)有多巴受體激動(dòng)劑類似，長(zhǎng)期不良反應(yīng)有待觀察，從理論上推測(cè)低血壓和沖動(dòng)控制障礙等不良反應(yīng)可能會(huì)少一些。多巴受體激動(dòng)劑透皮貼劑用藥方便，作用時(shí)間長(zhǎng)，避免口服劑型吸收后第一關(guān)卡效應(yīng)，除已上市的羅替戈汀貼劑外，羅匹尼羅透皮貼劑在Ⅲ期臨床研究中顯示療效不劣于羅匹尼羅緩釋片[11]，2019 年日本已批準(zhǔn)上市。羅替戈汀緩釋微球（LY03003）是國(guó)內(nèi)研發(fā)的注射劑型，由羅替戈汀和一種可降解聚合物聚己內(nèi)酰胺（polyoxazolines）組成，每周注射1次，藥物可持續(xù)作用，1項(xiàng)Ⅲ期臨床研究（NCT04571164）正在測(cè)試其對(duì)早期未用藥PD患者的療效。阿撲嗎啡除皮下持續(xù)灌注劑型外，還有一種薄膜劑型（APL-130277）[12]，可舌下含服，美國(guó)FDA 已在2020年批準(zhǔn)用于PD“關(guān)期”臨時(shí)補(bǔ)救用藥。1項(xiàng)Ⅱb期臨床研究（NCT04435431）正在評(píng)估一種新型多巴胺D3受體拮抗劑美索培坦（mesdopetam）對(duì)PD患者異動(dòng)癥的安全性和療效，此前的臨床前研究顯示美索培坦可改善異動(dòng)癥而不加重運(yùn)動(dòng)癥狀。

1.3 新型MAO-B抑制劑和COMT抑制劑

沙芬酰胺（safinamide）是一種可逆性MAO-B抑制劑，還能通過調(diào)節(jié)鈉、鈣離子通道通透性抑制谷氨酸釋放，是一種多靶點(diǎn)PD輔助治療藥物，與左旋多巴制劑聯(lián)用改善PD癥狀波動(dòng)[13]，國(guó)外已經(jīng)批準(zhǔn)上市，國(guó)內(nèi)已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)待上市。第一代MAO-B抑制劑司來吉蘭和第二代MAO-B抑制劑雷沙吉蘭雖然可單藥用于早期PD患者，但療效個(gè)體差異較大，多數(shù)患者療效不足需要添加其他多巴胺能藥物，目前正在開發(fā)一種普拉克索/雷沙吉蘭復(fù)方制劑（P2B001），2種藥物的劑量較單獨(dú)使用劑量低（普拉克索0.3 mg或0.6 mg，雷沙吉蘭0.75 mg），希望能用于早期PD一線治療并減少不良反應(yīng)，初步臨床研究顯示P2BOO1對(duì)改善運(yùn)動(dòng)癥狀和提高生活質(zhì)量有效[14]，大樣本Ⅲ期臨床研究（NCT03329508）還在進(jìn)行中。傳統(tǒng)抗癲癇藥唑尼沙胺（zonisamide）被認(rèn)為是一種多靶點(diǎn)藥物，可能有抑制MAO-B、調(diào)節(jié)多巴胺代謝及阻滯鈣通道等效應(yīng)，日本的一些臨床研究認(rèn)為唑尼沙胺對(duì)減少“關(guān)期”時(shí)間有效，已在日本被批準(zhǔn)作為左旋多巴添加治療用于改善PD癥狀波動(dòng)。COMT抑制劑主要作為輔助藥物與左旋多巴聯(lián)用改善癥狀波動(dòng)，新一代COMT抑制劑奧皮卡朋（opicapone）半衰期較恩托卡朋長(zhǎng)，只需每日1次口服，已在國(guó)外上市[15]，國(guó)內(nèi)Ⅲ期臨床研究還在進(jìn)行中。至于奧皮卡朋在PD早期開始與左旋多巴聯(lián)用能否預(yù)防運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，1項(xiàng)奧皮卡朋Ⅲ期臨床研究（NCT04978597）計(jì)劃在24周隨機(jī)雙盲對(duì)照研究結(jié)束后開放標(biāo)簽研究階段觀察此效應(yīng)。

2 非多巴胺能癥狀治療藥物

2.1 谷氨酸遞質(zhì)系統(tǒng)

非選擇性N- 甲基-D- 天門冬氨酸（N-methyl-Dasparticacid，NMDA）受體拮抗劑金剛烷胺對(duì)異動(dòng)癥和癥狀波動(dòng)具有改善作用，其緩釋劑型已在國(guó)外上市[16]。AV-101（L-4-chlorokynurenin）是一種NMDA受體拮抗劑前體，在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為7-氯犬尿酸（7-chlorokynurenic acid），1項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT 04857359）正在研究其對(duì)PD異動(dòng)癥的治療作用。多種作用于代謝型谷氨酸受體的研發(fā)新藥在臨床前研究中對(duì)PD動(dòng)物模型異動(dòng)癥有改善作用，但在臨床研究中大多效果不佳[17-18]，其中代謝型谷氨酸受體5（metabotropicglutamate receptors 5，mGluR5）負(fù)向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑dipraglurant（ADX48621） 在Ⅱa期臨床試驗(yàn)中安全性較好[19]，對(duì)異動(dòng)癥似乎有一定改善效應(yīng)，目前1 項(xiàng)Ⅱb/Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT04857359）正在進(jìn)行中。

2.2 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）遞質(zhì)系統(tǒng)

作用于5-HT 遞質(zhì)系統(tǒng)的抗PD 藥物主要通過靶向5-HT1A和5-HT2A受體起作用。5-HT1A受體激動(dòng)劑依托拉嗪（eltoprazine）在臨床Ⅱ期試驗(yàn)中顯示對(duì)異動(dòng)癥有一定改善作用[20]，進(jìn)一步Ⅱb或Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT02439203）正在進(jìn)行中。接受藥物治療PD患者，特別是中晚期患者常出現(xiàn)幻覺、錯(cuò)覺等精神癥狀，傳統(tǒng)抗精神病藥物在改善精神癥狀的同時(shí)會(huì)帶來PD 運(yùn)動(dòng)癥狀加重等不良反應(yīng)，匹莫范色林（pimavanserin）是一種反向5-HT2A 受體激動(dòng)劑，臨床研究表明其可改善PD幻覺錯(cuò)覺癥狀而不加重運(yùn)動(dòng)癥狀，美國(guó)在2016年批準(zhǔn)其進(jìn)入臨床。匹莫范色林對(duì)其他PD精神癥狀（如沖動(dòng)控制障礙）的治療作用有待研究。其他尚在開發(fā)中的5-羥色胺能靶向藥物包括5-羥色氨酸（5-hydroxytryptophan）、丁螺環(huán)酮/佐米曲坦、沙立佐坦（sarizotan）、NLX-112等，主要研究目標(biāo)是評(píng)估其能否改善PD運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥[1-2]。

2.3 其他遞質(zhì)系統(tǒng)

腺苷A2A受體對(duì)多巴胺D2受體激活有調(diào)節(jié)作用，腺苷A2A受體拮抗劑在理論上可抑制基底節(jié)間接通路活動(dòng)，有助于減輕PD癥狀波動(dòng)。腺苷A2A受體拮抗劑目前只有伊曲茶堿（istradefylline）進(jìn)入臨床[21]，2013 年在日本率先上市，2019年美國(guó)批準(zhǔn)上市，用于改善左旋多巴使用者的劑末現(xiàn)象，國(guó)內(nèi)尚在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。其他腺苷A2A受體拮抗劑在臨床研究中顯示療效不佳，或因不良終止研發(fā)。

膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊、卡巴拉汀在臨床小樣本研究及個(gè)案報(bào)道對(duì)PD 患者凍結(jié)步態(tài)有一定效果，目前有1 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)估卡巴拉汀對(duì)PD 步態(tài)平衡障礙的改善作用[22]，另一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究（CHIEF-PD 研究，NCT04226248）擬評(píng)估卡巴拉汀對(duì)PD運(yùn)動(dòng)能力和認(rèn)知功能、減少跌倒方面作用。N型膽堿受體α亞單位激動(dòng)劑AQW051在臨床前研究中對(duì)PD猴模型可增強(qiáng)左旋多巴療效并減輕異動(dòng)癥，但此效應(yīng)未能在1項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)得到證實(shí)[23]。M型膽堿受體變構(gòu)調(diào)節(jié)劑TAK-071在動(dòng)物試驗(yàn)中可改善小鼠的注意力和復(fù)雜運(yùn)動(dòng)控制，有可能對(duì)PD步態(tài)障礙有改善作用，目前正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT04334317）以評(píng)估TAK-071對(duì)PD患者步態(tài)障礙的療效。

去甲腎上腺素再攝取抑制劑托莫西汀及哌甲酯可增強(qiáng)注意力，用于治療注意障礙多動(dòng)綜合征。PD患者凍結(jié)步態(tài)可能與注意力下降有關(guān)，小樣本臨床觀察研究報(bào)道托莫西汀及哌甲酯對(duì)PD凍結(jié)步態(tài)有改善作用，有待大樣本雙盲隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。

舒拉諾龍（zuranolone，SAGE-217）是1種GABAA正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，原用于治療抑郁癥，小樣本探索性研究顯示對(duì)改善PD震顫有一定作用[24]，但需要大樣本隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。

3 PD疾病修飾治療藥物

PD疾病修飾治療靶點(diǎn)包括多個(gè)病理?yè)p傷機(jī)制通路[3-4]，如PD相關(guān)致病基因α-突觸核蛋白（α-synuclein）、富含亮氨酸酪氨酸激酶2（leucine rich repeat kinase2，LRRK2）、葡萄糖腦苷脂酶（glucocerebrosidase，GBA）相關(guān)通路，氧化應(yīng)激、線粒體損傷、鈣超載、自噬等病理?yè)p傷通路。從技術(shù)角度可分為小分子化合物、基因治療、免疫療法等。本文僅對(duì)已進(jìn)入Ⅱ期及以上階段臨床試驗(yàn)的候選PD疾病修飾治療藥物做一簡(jiǎn)介。

3.1 α-突觸核蛋白靶向藥物

3.1.1 α-突觸核蛋白免疫治療

α-突觸核蛋白是由SNCA基因編碼的140個(gè)氨基酸組成蛋白分子，生理功能不明，可能參與細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸和突觸傳遞調(diào)節(jié)，α-突觸核蛋白寡聚體和纖維聚集對(duì)多巴胺能神經(jīng)元具有毒性作用。此外，α-突觸核蛋白通過胞吞和胞吐像朊蛋白一樣在神經(jīng)細(xì)胞間傳播，造成病理?yè)p傷在不同腦區(qū)間擴(kuò)散?；诖?，清除細(xì)胞外α-突觸核蛋白有助于阻斷其在細(xì)胞間傳播，延緩PD病理發(fā)展。2種α-突觸核蛋白單抗PRX002和BIIB054在Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示較好的安全性和耐受性[25-26]，可進(jìn)入腦脊液，PRX002Ⅱ期臨床試驗(yàn)（PASADENA研究、PADOVA研究）正在進(jìn)行中，BIIB054治療PDⅡ期臨床試驗(yàn)（SPARK研究）因未達(dá)到改善運(yùn)動(dòng)癥狀這一主要終點(diǎn)目標(biāo)被終止研發(fā)。AffitopePD 01和PD 03是人工合成模擬α-突觸核蛋白部分氨基酸序列的短肽，屬于靶向α-突觸核蛋白主動(dòng)免疫治療，初步研究其具有良好安全性和耐受性[27]，準(zhǔn)備進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，歐洲成立合作聯(lián)盟SYMPATH推動(dòng)α-突觸核蛋白疫苗開發(fā)。

3.1.2 抑制α-突觸核蛋白錯(cuò)誤折疊和聚集

在PD動(dòng)物模型，酪氨酸蛋白激酶Abelson（c-Abl）被激活，抑制Parkin蛋白活性，提示其可能影響α-突觸核蛋白折疊。尼羅替尼（Nilotinib）是第二代非受體酪氨酸蛋白激酶抑制劑（tyrosinekinase inhibitor，TKI），已被批準(zhǔn)用于慢性粒細(xì)胞白血病治療。1項(xiàng)納入12例PD患者的探索性研究發(fā)現(xiàn)其安全性耐受性良好，且能透過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)[28]。初步臨床研究顯示尼羅替尼可增加PD患者腦脊液中多巴胺代謝產(chǎn)物含量，降低腦脊液α-突觸核蛋白寡聚體含量，改善運(yùn)動(dòng)癥狀[29]。不過上述運(yùn)動(dòng)癥狀改善及腦脊液代謝物指標(biāo)研究結(jié)果沒有在另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究得到證實(shí)[30]。UCB0599（NPT200-11）是1種可透過血腦屏障的口服小分子化合物，可抑制α-突觸核蛋白錯(cuò)誤折疊聚集。在臨床前研究中，長(zhǎng)期服用UCB0599α-突觸核蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)α-突觸核蛋白聚集減少，紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體水平得到逆轉(zhuǎn)，與PD相關(guān)的運(yùn)動(dòng)功能得到改善[31]。Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn)在健康被試和PD患者中NPT200-11安全性和耐受性良好[32]，目前1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究（NCT04658186）正在進(jìn)行中，旨在評(píng)估其對(duì)PD運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知功能及多巴轉(zhuǎn)運(yùn)體功能影像的影響。

3.2 葡萄糖腦苷脂靶向藥物

GBA是一種溶酶體酶，催化葡萄糖腦苷脂水解為神經(jīng)酰胺和葡萄糖。GBA基因變異可導(dǎo)致戈謝病或PD。與GBA基因變異有關(guān)的PD患者葡萄糖腦苷脂在腦內(nèi)神經(jīng)元聚集，使溶酶體活性下降，線粒體自噬受阻，具有神經(jīng)毒性α-突觸核蛋白寡聚體形成，促進(jìn)PD發(fā)病和病情發(fā)展。與一般原發(fā)性PD比較，GBA基因突變相關(guān)PD進(jìn)展速度更快、更易發(fā)生認(rèn)知損害。增加GBA活性或抑制葡萄糖腦苷脂合成可能有助于延緩PD病情進(jìn)展。

氨溴索（ambroxl）是一種化痰藥物，也是一種GBA分子伴侶（chaperone），在GBA突變細(xì)胞模型氨溴索可增強(qiáng)GBA活性和溶酶體功能。在非隨機(jī)無對(duì)照AiM-PD研究中，氨溴索被認(rèn)為對(duì)伴或不伴GBA突變的PD患者均可改善其運(yùn)動(dòng)功能[33]。1項(xiàng)Ⅲ期臨床研究（NCT05778617）正在評(píng)估氨溴索對(duì)PD 患者認(rèn)知及運(yùn)動(dòng)功能的改善作用。LTI-291 是一種GBA變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，可增強(qiáng)GBA活性，Ⅱ期臨床研究顯示GBA突變相關(guān)PD患者對(duì)其耐受性良好，血及腦脊液GBA活性提高[34]，其臨床治療效應(yīng)有待進(jìn)一步研究。PR001A是利用腺相關(guān)病毒載體表達(dá)GBA1基因治療藥物[35]，需要鞘內(nèi)注射。1項(xiàng)Ⅰ/Ⅱa期開放標(biāo)簽試驗(yàn)正在GBA基因變異PD患者評(píng)估其安全性和腦內(nèi)表達(dá)能力。

葡萄糖神經(jīng)酰胺合成酶（glucosylceramide synthase，GCS）是合成葡糖腦苷脂的關(guān)鍵酶，臨床前研究發(fā)現(xiàn)用GCS抑制劑可減少α-突觸核蛋白模型小鼠海馬體α-突觸核蛋白、泛素和tau 聚合體的積聚，改善記憶缺陷，提示GCS抑制劑有可能延緩疾病進(jìn)展。1項(xiàng)GCS抑制劑文魯司他（venglustat，GZ/SAR402671）治療PD的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示其具有良好耐受性和安全性并能降低葡萄糖神經(jīng)酰胺的含量，但未達(dá)到主要終點(diǎn)（MDS-UPDRSⅡ、Ⅲ評(píng)分改善）[36]。

3.3 神經(jīng)保護(hù)治療藥物

3.3.1 胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑

胰島素可能在神經(jīng)元代謝、修復(fù)和突觸傳遞中起著重要作用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)變性疾病與異常胰島素信號(hào)有關(guān)。降糖藥胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動(dòng)劑在阿爾茨海默病動(dòng)物模型和PD動(dòng)物模型中均發(fā)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與增強(qiáng)線粒體功能、促進(jìn)自噬、抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活及炎癥反應(yīng)、促進(jìn)聚集蛋白清除有關(guān)。1項(xiàng)GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽（exenatide）治療PD Ⅱ期臨床研究顯示艾塞那肽可改善PD運(yùn)動(dòng)癥狀，并在DAT顯像研究中顯示可能具有延緩黑質(zhì)紋狀體多巴胺遞質(zhì)系統(tǒng)變性的效應(yīng)[37]。有Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照研究（NCT04232969）正在評(píng)估其對(duì)PD的疾病修飾治療作用。其他GLP-1受體激動(dòng)劑治療PD的Ⅱ期臨床研究正在進(jìn)行中，包括司美格魯肽（semaglutide）、利拉魯肽（liraglutide）、利司那肽（lixisenatide）、LNY01 和一種艾塞那肽緩釋劑（PT320）。

3.3.2 Sigma-1受體激動(dòng)劑

Sigma-1受體是1種分子伴侶蛋白，廣泛表達(dá)于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中，主要位于線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，包括調(diào)節(jié)各種受體和離子通道的表達(dá)和活性。激活Sigma-1受體具有調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子級(jí)聯(lián)反應(yīng)、抗炎、提高神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。 Sigma-1受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)自噬、增加蛋白酶體降解能力，被認(rèn)為對(duì)神經(jīng)變性疾病特別是帕金森病癡呆可能具有治療作用。1項(xiàng)評(píng)估Sigma-1受體激動(dòng)劑布拉卡美新（blarcamesine，ANAVEX 2-73）對(duì)帕金森病癡呆治療作用的Ⅱ期臨床研究（NCT03774459）顯示其具有較好的安全性和耐受性，且達(dá)到主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)，Anavex公司正在計(jì)劃進(jìn)一步臨床研究。

3.3.3 抗氧化應(yīng)激藥物

抗氧化應(yīng)激藥物鐵螯合劑：帕金森病黑質(zhì)等腦區(qū)有過量鐵沉積，鐵離子加重氧化應(yīng)激損傷及脂質(zhì)過氧化，鐵螯合劑可減少游離鐵，可能對(duì)多巴胺能神經(jīng)元有保護(hù)作用。1項(xiàng)小樣本Ⅱ期臨床研究顯示鐵螯合劑去鐵酮（deferiprone）可改善早期PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀并減少齒狀核和尾狀核鐵含量[38]。1項(xiàng)評(píng)價(jià)去鐵酮對(duì)PD療效的Ⅱ期臨床研究（FAIRPARK-Ⅱ研究）結(jié)果顯示去鐵酮雖然可減少腦內(nèi)鐵含量，但對(duì)改善PD患者臨床癥狀有負(fù)面影響[39]。

輔酶Q10類似物：艾地苯醌（idebenone）是一種輔酶Q10類似藥物，也具有抗氧化作用，在PD動(dòng)物模型可保護(hù)神經(jīng)元，改善運(yùn)動(dòng)功能。國(guó)內(nèi)有3個(gè)單位正在開展相關(guān)臨床研究，其中2項(xiàng)臨床研究分別評(píng)估艾地苯醌對(duì)前驅(qū)期PD向PD轉(zhuǎn)化（SEASEiPPD研究，NCT04152655），快動(dòng)眼睡眠行為異?；颊呦蛲挥|核蛋白病轉(zhuǎn)化的影響（EITRS 研究，NCT04534023），還有一項(xiàng)研究評(píng)價(jià)艾地苯醌對(duì)早期PD運(yùn)動(dòng)癥狀及非運(yùn)動(dòng)癥狀的影響（ITEP研究，NCT03727295）。

肌苷：尿酸被認(rèn)為具有抗氧化應(yīng)激效應(yīng)，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)高尿酸人群PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低，盡管高尿酸會(huì)導(dǎo)致痛風(fēng)和腎結(jié)石。肌苷是一種尿酸前體，SURE-PD研究發(fā)現(xiàn)肌苷可提高PD患者血尿酸水平，可能具有神經(jīng)保護(hù)作用[40]。1項(xiàng)Ⅲ期臨床研究評(píng)估了肌苷對(duì)早期PD的疾病修飾治療作用（SURE-PD3研究），但未獲得陽(yáng)性結(jié)果[41]。

髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）抑制劑：MPO 促進(jìn)氧自由基生成，在PD患者神經(jīng)變性腦區(qū)MPO表達(dá)增加，抑制MPO可能會(huì)減輕氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究通過11C-PBR28 PET成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)MPO抑制劑verdiperstat（AZD3241）可減少PD患者腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞激活[42]。尚未見對(duì)AZD3241進(jìn)一步應(yīng)用于PD神經(jīng)保護(hù)治療的臨床研究計(jì)劃公布。

3.3.4 其他神經(jīng)保護(hù)治療藥物

PD腦內(nèi)和外周都有異常炎性細(xì)胞激活和細(xì)胞因子表達(dá)，炎性機(jī)制和免疫異常在PD發(fā)病機(jī)制中起重要作用。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)使用非甾體抗炎藥（如布洛芬）的人群PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低[43]，還有1項(xiàng)基于社區(qū)人群的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)使用免疫抑制劑（硫唑嘌呤、糖皮質(zhì)激素）的人群發(fā)生PD的風(fēng)險(xiǎn)也降低[44]，提示抗炎藥物和免疫抑制劑可能對(duì)PD具有神經(jīng)保護(hù)作用。1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究計(jì)劃評(píng)估硫唑嘌呤對(duì)PD運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀的改善作用[45]。

二氫吡啶類鈣離子通道拮抗劑，能減少細(xì)胞漿和線粒體鈣濃度，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，一些流行病學(xué)調(diào)查顯示這類藥物能降低PD風(fēng)險(xiǎn)。1項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了鈣離子通道拮抗劑伊沙地平（isradipine）對(duì)PD 進(jìn)展的影響，結(jié)果顯示無效[46]。

他汀類藥物除降脂作用外，還被認(rèn)為有抗炎抗氧化作用，能減少PD細(xì)胞模型細(xì)胞內(nèi)α-突觸核蛋白聚集，因此對(duì)PD可能具有神經(jīng)保護(hù)作用。1項(xiàng)臨床研究顯示使用洛伐他汀的早期PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)展速度較慢，似乎能延緩病情進(jìn)展[47]。1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究（NCT02787590）擬評(píng)估辛伐他汀對(duì)PD患者劑末現(xiàn)象的治療作用。

線粒體功能障礙是PD重要病理?yè)p傷機(jī)制，也是一個(gè)有潛力的疾病修飾治療靶點(diǎn)。熊去氧膽酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）是一種在臨床使用多年的肝病治療藥物，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)對(duì)線粒體功能有改善作用，1項(xiàng)評(píng)估UDCA 對(duì)PD患者線粒體功能及運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)展影響的Ⅱ期臨床研究（NCT03840005）正在進(jìn)行中。降糖藥吡格列酮是高選擇性的激動(dòng)過氧化物酶小體生長(zhǎng)因子活化受體-γ（PPAR-γ）激動(dòng)劑，PPAR-γ的活化可調(diào)節(jié)胰島素敏感組織代謝活動(dòng)，能幫助恢復(fù)線粒體功能，但1項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)估吡格列酮延緩PD進(jìn)展的作用沒有獲得陽(yáng)性結(jié)果[48]。

4 結(jié)語

藥物治療仍然是PD最主要的治療手段，目前臨床使用PD治療藥物還是以多巴胺替代治療為主線的癥狀治療，一些多巴胺能藥物新劑型及非多巴胺能藥物已在國(guó)外上市或正在臨床試驗(yàn)中，而老藥新用則成為一種開發(fā)抗PD藥物的捷徑。疾病修飾治療一直是PD治療的短板，目前有多種新藥處在早期臨床研究階段。需要強(qiáng)調(diào)，以往不少在臨床前研究中顯示具有疾病修飾作用的藥物在臨床試驗(yàn)中未獲得成功，分析其原因可能與選擇的藥物作用靶點(diǎn)缺乏特異性，研究對(duì)象篩選標(biāo)準(zhǔn)粗糙，研究終點(diǎn)指標(biāo)不恰當(dāng)，缺乏客觀精準(zhǔn)地評(píng)估病情及其進(jìn)展的技術(shù)手段等因素有關(guān)。今后的需要改進(jìn)研究方法和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，如對(duì)研究對(duì)象細(xì)致分層，根據(jù)藥物作用機(jī)制確定研究對(duì)象篩選標(biāo)準(zhǔn)（臨床表型、基因型、病程等），研究終點(diǎn)指標(biāo)需要盡可能客觀可量化。隨著PD發(fā)病機(jī)制研究的深入，還有可穿戴設(shè)備、人工智能技術(shù)、PD特異分子標(biāo)志顯像等技術(shù)的發(fā)展，將有助于疾病修飾治療藥物研究治療靶點(diǎn)的優(yōu)化以及病情評(píng)估手段精準(zhǔn)化，有希望在不久的將來取得突破。

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（責(zé)任編輯：曾 玲）

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：81971072）。