蔡麗珍,白瑞娜,張 路,朱雪瑩,秦玲利,蔡雅杰
(1.北京中醫(yī)藥大學(xué),北京 100029;2.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院,北京 100091)
乳腺癌相關(guān)淋巴水腫(Breast cancer related lymphedema,BCRL)為乳腺癌術(shù)后常見并發(fā)癥,以肢體水腫增粗、沉重、疼痛等為主要臨床表現(xiàn),嚴(yán)重影響患者的身心健康[1]。本病病機(jī)復(fù)雜,目前尚無治療特效藥,臨床常以綜合消腫治療(Complete decongestive therapy,CDT)引流淋巴液,無法從根本上遏制水腫發(fā)生發(fā)展。因此,深入研究其病理學(xué)機(jī)制以尋找更有效的治療方案是必要的。
近年來,痰瘀被普遍認(rèn)為是許多慢性疾病的根源,尤其是腫瘤和心腦血管疾病,從痰瘀論治的療效也得到了普遍的認(rèn)可[2]。BCRL屬中醫(yī)“水腫”范疇,“虛、毒、瘀、水、痰、熱”為其主要病理因素,筆者認(rèn)為“痰、瘀”作祟貫穿始終,“痰夾瘀血”為其根本病機(jī),積水成飲,飲凝成痰,痰水壅滯,脈道阻塞,氣血不行,郁而為瘀,痰瘀互結(jié),膠著難解,使病情加重,纏綿難愈。因此,筆者提出從痰瘀相關(guān)理論探討B(tài)CRL的發(fā)病機(jī)制,以期為BCRL治療提供新思路。
1.1 痰瘀同源,互生互化 《靈樞·邪客》曰:“津液注之于脈,化以為血”。生理上,津血相生,皆源于脾,飲食入胃,經(jīng)脾運(yùn)化、吸收、轉(zhuǎn)輸后形成縈繞一身之陰精,行于脈外謂之津,行于脈中謂之血。病理上,津血互耗,“奪血者無汗,奪汗者無血”。津血代謝異常會(huì)化生相關(guān)病理產(chǎn)物。《景岳全書·痰飲》云:“痰即人之津液”,痰源于津,肺脾腎三臟功能失調(diào)致三焦通調(diào)不利,水津失布,聚而成痰。《雜病源流犀燭·跌仆閃挫》云:“氣運(yùn)乎血,氣凝則血凝”,氣為血之帥,氣機(jī)不暢,血行遲緩,郁而成瘀。津血關(guān)系密切,由此化生的病理產(chǎn)物必然有所聯(lián)系。國醫(yī)大師鄧鐵濤認(rèn)為痰瘀相關(guān),痰為瘀之初,瘀為痰之漸[3]。李世懋認(rèn)為痰瘀互化,痰濁日久阻絡(luò)導(dǎo)致瘀血,瘀血日久阻絡(luò)可生痰濕[4]。
1.2 痰夾瘀血,遂成窠囊 痰瘀同病進(jìn)一步發(fā)展可成痰瘀互結(jié)?!兜は姆āぬ碉嫛费?“痰夾瘀血,遂成窠囊”,朱丹溪認(rèn)為痰、瘀兩者屬陰,同氣相求,易互結(jié)為病,日久膠結(jié)留聚,盤踞隱匿,深藏于內(nèi)而生“窠囊”,并極力倡導(dǎo)痰瘀同治。后世醫(yī)家葉天士將諸多疑難雜病歸屬絡(luò)病,首創(chuàng)“久病入絡(luò)”學(xué)說,認(rèn)為久病入絡(luò)病機(jī)多有痰瘀交互?,F(xiàn)代學(xué)者對(duì)痰瘀學(xué)說亦頗多論述,認(rèn)為痰瘀互結(jié)互化貫穿痰瘀致病的病理演變?nèi)?是疾病惡化的重要轉(zhuǎn)機(jī),諸多中醫(yī)學(xué)家亦將慢性病、疑難病歸因于此,認(rèn)為虛痰夾瘀,相互搏結(jié),凝聚不散,成積成瘤,終致窠囊之病[5];任存霞[6]認(rèn)為痰瘀互結(jié)為窠囊是導(dǎo)致多囊卵巢綜合征的關(guān)鍵病機(jī),其發(fā)病責(zé)之于“痰瘀阻滯胞宮沖任”,治療以化痰、祛瘀、理氣為基本原則。
2.1 水液壅滯,痰瘀內(nèi)生 BCRL早期最典型的臨床特征是肢體水腫,是因水液運(yùn)化失常所致。痰乃津液不歸正化變生的病理產(chǎn)物。早期金刃外傷、放射治療損傷局部、肢體絡(luò)脈,氣血津液運(yùn)行通路受損,水液失運(yùn),絡(luò)脈壅阻,外溢肌表,日久成飲成痰。生理?xiàng)l件下,津液能夠正常輸布主要依賴肺、脾、腎、三焦的宣發(fā)、轉(zhuǎn)輸、氣化、通調(diào)相互作用。乳腺癌術(shù)后元?dú)獯髠?外加放化療損傷脾胃,水谷運(yùn)化失司,氣血津液化源不足,五臟失養(yǎng),肺、脾、腎、三焦氣化失宣,水液不布,積水成飲,飲凝成痰。因痰致瘀是病情發(fā)展的重要病機(jī)特點(diǎn)。痰水壅滯,脈道阻塞,氣血運(yùn)行不暢,郁而為瘀。此外,因氣致瘀亦是本病的另一個(gè)病機(jī)。乳腺癌患者平素多憂思惱怒,內(nèi)傷情志,肝失疏泄,氣機(jī)不暢,血行滯澀,瘀血漸生?!夺t(yī)林改錯(cuò)》有云:“瘀血化水,亦發(fā)水腫”,瘀血由痰水化生,亦可化生痰水,病理過程歷經(jīng)水病及血,血病及水,日久出現(xiàn)痰、瘀、水互結(jié),膠著難解,久病不愈。水液停聚促生痰瘀的病理過程與BCRL患者血行緩慢、淋巴淤滯導(dǎo)致脂肪沉積及膠原蛋白釋放極其相似[7],早期因腫瘤細(xì)胞釋放大量促凝因子激活凝血系統(tǒng)使血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài),血流變緩、血液瘀滯,后期淋巴回流受阻,高蛋白組織液積聚,脂肪吸收出現(xiàn)障礙,膠原蛋白釋放,累積皮下,生為痰濁。
2.2 痰瘀互結(jié),積聚已成 《醫(yī)林改錯(cuò)》曰:“結(jié)塊者,必有形之血也”,痰、瘀皆為有形實(shí)邪,是形成積聚的重要病理因素。BCRL由痰瘀作祟,痰瘀性質(zhì)稠濁黏膩,流動(dòng)性差,纏綿日久,相互交結(jié),相互轉(zhuǎn)化,痰滯血瘀,血瘀痰凝,交相濟(jì)惡,阻滯脈絡(luò),生積成塊。吳以嶺認(rèn)為痰瘀互結(jié)有三大病理特點(diǎn):易滯易瘀、易入難出、易積成癥。痰瘀互結(jié)客于絡(luò)脈,氣血運(yùn)行失暢,易生瘀滯,瘀滯一成,氣血不通,更生痰瘀。久病入絡(luò),痰瘀交結(jié)日久偏居絡(luò)脈,混竄絡(luò)道,膠痼難出,纏綿難愈。痰瘀屬有形實(shí)邪,相挾不散,聚而生積。BCRL因淋巴淤滯導(dǎo)致脂肪吸收受阻、蛋白滲出,日久出現(xiàn)脂肪沉積、間質(zhì)纖維增生,進(jìn)而影響組織淋巴液的交換回流,加重淋巴淤滯,使水腫遷延難愈。痰瘀搏結(jié)于絡(luò),絡(luò)脈不通,邪氣難出,反復(fù)積聚,導(dǎo)致組織變硬,變生結(jié)塊。淋巴水腫組織間液蛋白濃度高,刺激間質(zhì)中成纖維細(xì)胞增殖釋放膠原蛋白,但淋巴淤滯使巨噬細(xì)胞吞噬功能受阻無法降解膠原蛋白,形成膠原纖維,導(dǎo)致筋膜增厚、組織纖維化、皮膚硬化結(jié)塊[8]。萬冬桂教授認(rèn)為痰瘀互結(jié)、脈絡(luò)郁阻是BCRL進(jìn)展的關(guān)鍵病機(jī),瘀血、痰飲蘊(yùn)積體內(nèi),戕伐正氣,正虛邪戀,膠著難去,氣血津液運(yùn)行受阻,釀生更多病理產(chǎn)物,形成惡性循環(huán),纏綿難愈而成痼疾,日久組織纖維化變硬出現(xiàn)象皮腫[9]。李雨函等[10]認(rèn)為痰瘀互結(jié)與BCRL脂肪增生、間質(zhì)纖維化密切相關(guān),主張以辛味藥行氣活血、通絡(luò)散結(jié)。
2.3 痰瘀不解,毒邪由生 《金匱要略心典》有云:“毒,邪氣蘊(yùn)蓄不解之謂。”指出毒邪是因邪氣蘊(yùn)結(jié)不去,蓄積不解而成。BCRL之毒屬內(nèi)生之毒,是氣血津液運(yùn)行失常所生的病理產(chǎn)物痰瘀積聚體內(nèi)釀生。整個(gè)病程皆因痰瘀作祟,絡(luò)中痰瘀互為因果,互生膠結(jié),沉積血府,內(nèi)不得散,外不能泄,蘊(yùn)蓄不解,日久化毒,形成痰、瘀、毒相互搏結(jié)的病理狀態(tài)。《臨證指南》言:“百日久恙,血絡(luò)必傷。”久病機(jī)體痰、瘀、毒結(jié)聚客絡(luò),膠著難解,損傷絡(luò)脈,絡(luò)傷津血不布,使痰、瘀、毒再生,循環(huán)往復(fù),水腫漸盛甚則急劇加重。痰瘀交阻,絡(luò)脈閉塞不通,氣血津液郁滯于內(nèi),久郁化熱生火,火、熱相兼致病,灼傷脈道,煎熬津液,燔灼氣血,蘊(yùn)化成毒。此外,術(shù)后放化療皆屬熱毒之邪,傷陰耗氣,陰虛生熱,煉液成痰成瘀,痰瘀熱互結(jié),日久釀毒?!饵S帝內(nèi)經(jīng)太素》言火毒可致“經(jīng)脈潰膿”,BCRL之“火毒”非循經(jīng)遍身之火毒,瘀滯局限于局部絡(luò)脈損傷之處,故“火毒”亦常局限于此,出現(xiàn)患肢紅腫熱痛。此過程與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的炎癥反應(yīng)相當(dāng),在淋巴水腫的發(fā)展中起著重要作用。組織增生、脂肪沉積、皮膚纖維化等加重淋巴循環(huán)障礙以致微生物滋長,加之早期淋巴損傷、淋巴淤滯以及血液淤滯會(huì)促進(jìn)炎性細(xì)胞在皮膚及皮下組織大量浸潤釋放細(xì)胞因子,兩者共同作用促發(fā)局部組織炎癥反應(yīng)[7]。
有證據(jù)顯示[11],乳腺癌患者均有不同程度的凝血、纖溶機(jī)制異常,處在微炎癥狀態(tài),癌細(xì)胞分泌的L-凝集素、P-凝集素及黏蛋白可直接誘導(dǎo)血栓形成,而炎性介質(zhì)會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞快速釋放炎性因子激活凝血系統(tǒng)致血行遲緩、凝結(jié)成塊。多項(xiàng)研究表明[12],淋巴水腫局部組織的巨噬細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、輔助性T細(xì)胞(Th)等數(shù)量顯著增加,它們與淋巴功能障礙發(fā)展密切相關(guān),尤其是CD4+T細(xì)胞,其數(shù)量消耗可明顯減輕組織炎癥、脂肪沉積、纖維化等病理改變。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)[13],淋巴水腫中缺氧誘導(dǎo)因子(Hypoxia inducible factor,HIF)表達(dá)異常,HIF-1α表達(dá)增加而HIF-2α表達(dá)降低,敲除HIF-2α基因的淋巴損傷小鼠伴有嚴(yán)重的淋巴血管重塑、淋巴芽增生、皮膚增厚等病理特征。另外,在淋巴水腫的動(dòng)物組織或患者血清中均可觀察到脂聯(lián)素水平升高,脂聯(lián)素作為激活脂肪細(xì)胞的標(biāo)志物可直接參與脂質(zhì)代謝過程,促進(jìn)脂肪沉積[8,14]。研究發(fā)現(xiàn),在小鼠及患者的淋巴組織中均出現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1水平明顯升高,大量證據(jù)證實(shí),TGF-β1是多器官系統(tǒng)纖維化機(jī)制的重要參與者[15],阻斷TGF-β1后可減少組織纖維化、改善淋巴功能[16]。
綜上所述,血液循環(huán)障礙、炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)代謝紊亂、組織纖維化增生均屬中醫(yī)“痰瘀”范疇,它們均可成為佐證痰瘀與BCRL發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的現(xiàn)代生物學(xué)證據(jù)。
BCRL作為乳腺癌術(shù)后常見并發(fā)癥,目前尚無特效藥,國際指南推薦CDT為首選治療方案,但該治療對(duì)早期淋巴水腫有效,不能從根本治愈,且有效性取決于患者的依從性[17]。因此,尋求更加有效的治療手段尤為重要。筆者認(rèn)為BCRL的病理學(xué)機(jī)制與中醫(yī)痰瘀致病過程極為相似,治療亦當(dāng)圍繞“痰瘀”進(jìn)行分期論治。但痰瘀之成,非一朝一夕,宿邪宜緩攻,以“緩”遣方用藥,攻補(bǔ)兼施,時(shí)時(shí)顧護(hù)正氣,緩緩圖之。
4.1 燥濕祛痰,活血利水 BCRL早期痰瘀始成,尚未膠結(jié),取其“未病先防”思想,當(dāng)以分消痰飲、瘀血為基本治則。學(xué)者[18]認(rèn)為痰、瘀一體,同源而異質(zhì),主張兩者同治,以化痰活血為法,方用四君子湯、二陳湯、當(dāng)歸芍藥散等配伍加減。侯玉芬認(rèn)為“脾虛”釀生痰濕是早期淋巴水腫的關(guān)鍵病機(jī),臨證治療多健脾化痰,以黃芪加四君子湯為基礎(chǔ)方[19]。唐容川有言:“血病不離乎水,水病不離乎血”,《素問·湯液醪醴論》提出:“去菀陳莝”“潔凈府”。有學(xué)者[20]在此基礎(chǔ)上提出淋巴水腫為水血同病亦當(dāng)活血、利水并施,常予當(dāng)歸芍藥散加減以驅(qū)逐水飲、活血祛瘀,推陳出新,令陽氣漸行,陰凝自散。此外,吳靜遠(yuǎn)等[21]認(rèn)為惡性腫瘤水液代謝異常釀生的痰飲、瘀血等病理產(chǎn)物與三焦氣化功能密切相關(guān),治療上重視通補(bǔ)三焦陽氣,調(diào)暢氣道,以消陰翳。筆者認(rèn)為,水腫早期主要是水液、血液運(yùn)行遲緩,濁邪初成,痰、瘀未結(jié)成塊,此期病理特點(diǎn)以“濁”為主,濁邪困脾,脾失健運(yùn),治療應(yīng)適當(dāng)配以芳香化濁醒脾之物,如藿香、佩蘭、蒼術(shù)、木香、豆蔻、砂仁之屬。
4.2 化痰消瘀,軟堅(jiān)散結(jié) 《素問·至真要大論》曰:“結(jié)者散之,留者攻之,堅(jiān)者削之”,痰瘀互結(jié)成窠囊當(dāng)以攻邪為主,痰瘀同治,除瘀消痰。朱丹溪倡導(dǎo)化痰、活血、理氣兼施,直搗窠囊之穴,臨床以二陳湯、四物湯、四君子湯作為基本方進(jìn)行加減施治。何夢瑤《醫(yī)碥》有言:“此為難治,以藥不易到也”,指出“窠囊”非一般藥物所能達(dá),主張以蒼術(shù)、芥子等直抵窠囊之所,滌痰逐飲。葉天士認(rèn)為絡(luò)為聚血之所,久病“痰瘀混處經(jīng)絡(luò)”,非一般草木之藥可以獲效,主張以蟲類藥緩攻搜剔,藤類藥辛香通絡(luò),“追拔沉混氣血之邪”。其認(rèn)為虻蟲、水蛭等蟲類具有動(dòng)躍攻沖之性,可深入脈絡(luò),攻剔痰瘀痼結(jié),旋轉(zhuǎn)陽動(dòng)之氣;而藤類藥“辛散橫行入絡(luò)”,辛香走竄,入絡(luò)能通,在表能散,透邪外達(dá)。吳育寧常以水蛭、蟲破血消癥,認(rèn)為蟲藥善動(dòng)走竄,藥性峻猛,可入里入絡(luò),搜剔疏拔,直搗病邪,有愈頑疾起沉疴之力[22]?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[23],化痰、活血類中藥可調(diào)控細(xì)胞因子、生長因子,抑制炎癥介質(zhì)和免疫活性物質(zhì)產(chǎn)生,改善炎癥、血液高凝狀態(tài),減輕組織纖維化。同時(shí),有研究證實(shí)[24],藤類藥中生物堿類、揮發(fā)油類、木質(zhì)素類等化學(xué)成分具有抗炎、消腫、改善血液循環(huán)的作用。筆者認(rèn)為,痰瘀互結(jié)非一日之成,必久而化之,化痰祛瘀之藥多辛散走竄,屬峻利之品,長期服用湯藥恐先使脾胃大傷而痰瘀未消,宿邪當(dāng)緩攻,可改丸劑或散劑緩化,攻中求穩(wěn)求緩,保脾胃運(yùn)化之能。
4.3 祛邪解毒,滌垢化濁 毒邪傳變迅速,致病廣而深,若未及時(shí)控制,可內(nèi)攻臟腑,故此時(shí)當(dāng)以祛邪解毒為要,及時(shí)遏止毒邪深入臟腑絡(luò)脈。馮凌云等[25]認(rèn)為此期患者同時(shí)存在痰濕、瘀血、熱毒等病理因素,治療以解毒活血利濕為原則,以四妙勇安湯為底方進(jìn)行加減配伍。相關(guān)藥理學(xué)研究顯示[26],四妙勇安湯能夠抑制炎癥因子釋放,降低血清中TNF-α、纖維蛋白原、D-二聚體及TC水平,具有抗炎、降脂、改善血液、淋巴液循環(huán)等作用。筆者認(rèn)為,“濁”“毒”為本期關(guān)鍵致病因素,治療應(yīng)濁、毒同治,解毒、化濁兼施。濁毒侵滲日久,與痰瘀搏結(jié),如油入面,一般清透之法難以祛除,當(dāng)以芳香化濁之法,辟濁滌垢,徐徐化之,正如《本草便讀》中言芳香類藥物可“解郁散結(jié),除陳腐,濯垢膩”,常可選用藿香、佩蘭、蔻仁等,并可根據(jù)兼證進(jìn)行調(diào)整,如熱象明顯可配芳香清熱的金銀花、青蒿,濕濁明顯可配芳香除濕的蒼術(shù)、厚樸、草果,血瘀明顯可配芳香活血的乳香、沒藥。
BCRL是臨床常見病,目前尚無特效藥,故深入探討其發(fā)病機(jī)制及尋找新治療靶點(diǎn)是十分必要的。筆者認(rèn)為BCRL的發(fā)病過程符合痰瘀致病的復(fù)雜性與多變性,因此采用中西醫(yī)互參的辦法,通過中醫(yī)理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究相結(jié)合,證明淋巴水腫的發(fā)生發(fā)展與痰瘀密不可分,并將病程分為“痰瘀內(nèi)生”“痰瘀互結(jié)”“痰瘀化毒”三個(gè)階段,治療上始終以化痰袪瘀為要,根據(jù)分期辨證論治,在相應(yīng)階段分別以“燥濕袪痰、活血利水”“化痰消瘀、軟堅(jiān)散結(jié)”“祛邪解毒、滌垢化濁”為基本原則。本文基于“痰夾瘀血”理論對(duì)其中醫(yī)病機(jī)進(jìn)行探討,以期為臨床提供新思路,旨在探索更加有效的中醫(yī)治療方案。