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        紅景天苷的生物學(xué)功能及應(yīng)用前景

        2023-12-29 00:00:00高剛
        當代體育科技 2023年17期

        摘要:近年來,各種代謝性疾病和心血管疾病已經(jīng)影響了全球人類的生命健康和安全。因此,尋找一種天然化合物對代謝和心血管具有顯著治療作用。紅景天苷是一種具有極高藥用價值的生物。紅景天苷具有廣泛的藥理活性,包括抗癌、抗炎、抗氧化、抗缺氧、抗疲勞、抗衰老、抗病毒、抗運動性疲勞,紅景天苷的潛在作用機制主要與調(diào)節(jié)基因和蛋白表達有關(guān),本文就紅景天苷對代謝和心血管疾病的影響,探索紅景天苷在相關(guān)疾病中潛在的治療作用。

        關(guān)鍵詞:紅景天苷;生物學(xué)功能;應(yīng)用;前景

        Biological function and application prospect of salidroside

        LI yingying1,2 LI chen1,2 GAO gang1,2*

        (1* College of Physical Education, Yili Normal University, Yining 839300,China ;2College of Physical Education, Xinjiang Normal University, Urumqi 830054, China;)

        Abstract: In recent years, various metabolic and cardiovascular diseases have affected the health and safety of human life around the world. Therefore, the search for a natural compound with significant metabolic and cardiovascular therapeutic effects was undertaken. Salidroside is an organism with extremely high medicinal value. Rhodiolarosea has extensive pharmacological activities, including anti-cancer, anti-inflammatory, anti-oxidation, oxygen resistance, fatigue resistance, anti-aging, anti-virus, potential effects of rhodiola glucoside mechanism is mainly related to regulate gene and protein expression, in this paper, the effect on metabolic disorders and diseases of the cardiovascular, rhodiolarosea explore rhodiola glucoside potential therapeutic effect in the related diseases.

        Key words: Salidroside; Biological function; Application; prospects

        前言

        紅景天,俗稱“金根”或“玫瑰根”,屬于景天科植物,具有抗糖尿病、抗癌、抗衰老、心臟保護和神經(jīng)保護作用。紅景天苷已被確定為從各種紅景天植物中分離出的最有效的化合物之一,長期以來一直用作中藥中的適應(yīng)原。但由于本草生長環(huán)境惡劣,挖掘規(guī)模大,天然紅景天苷的含量極少。最近研究表明,紅景天苷是一種低毒、副作用小的有前途的環(huán)境適應(yīng)藥物,具有廣泛的藥理特性,包括對心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活性、抗缺氧、抗疲勞和抗衰老活性、抗癌活性、抗炎活性、抗氧化活性、抗病毒和免疫刺激活性、抗糖尿病活性、抗骨質(zhì)疏松活性等。

        紅景天植物的植物化學(xué)研究表明,紅景天苷的含量取決于植物的形態(tài)部分根莖比根高,以及植物的年齡和性別,更多的紅景天苷儲存在雄性植物的根部。目前,紅景天苷已廣泛應(yīng)用于制藥領(lǐng)域,但紅景天中紅景天苷的含量僅為 0.8-1%。紅景天苷已在細胞和動物的大量體外和體內(nèi)研究中得到檢驗并顯示出強大的生物活性。這些藥理特性表明紅景天苷可能是預(yù)防和治療多種疾病的有價值的治療選擇,包括動脈粥樣硬化、阿爾茨海默病、帕金森病、肺炎、心血管疾病等。本綜述系統(tǒng)總結(jié)和綜合分析了研究進展和作用紅景天苷在藥理學(xué)中的作用機制,并以探索該化合物的治療潛力。

        1、紅景天的生物學(xué)功能

        1.1抗缺氧、抗疲勞和抗衰老活動

        一項新研究發(fā)現(xiàn)紅景天苷在氯化鈷誘導(dǎo)的缺氧環(huán)境中對心肌細胞的影響和機制,證實紅景天苷可以通過涉及乙酰輔酶A代謝和三羧酸循環(huán)過程來保護心肌細胞免受缺氧誘導(dǎo)的細胞損傷。與端粒調(diào)節(jié)的增殖性衰老相比,細胞過早衰老可由多種因素誘導(dǎo),包括氧化損傷、腫瘤激活和紫外線輻射。紅景天苷可以通過增加成纖維細胞活性、抑制衰老相關(guān)的β-半乳糖苷酶活性和減弱G1/G0細胞周期停滯,以劑量依賴的方式逆轉(zhuǎn)紫外線B誘導(dǎo)的人體皮膚成纖維細胞早衰[1]。在D-半乳糖 (D-gal) 誘導(dǎo)的小鼠衰老模型中,紅景天苷通過增加記憶潛伏期、淋巴細胞有絲分裂和白細胞介素(IL)-2的產(chǎn)生、改善運動運動和抑制晚期糖基化終產(chǎn)物的增加來改善衰老。

        1.2抗癌活性

        隨著發(fā)病率和死亡率的增加,癌癥是全世界死亡的主要原因。因此,尋找能夠有效抑制癌癥發(fā)展的藥物迫在眉睫。紅景天苷是一種具有有效抗癌作用的重要單體。紅景天苷通過兩種方式抑制乳腺癌細胞的增殖:一是通過非依賴性雌激素受體方式誘導(dǎo)細胞毒性;二是通過調(diào)節(jié)CDK4-cyclin D1通路誘導(dǎo)癌細胞G1期阻滯或通過調(diào)節(jié)Cdc2-cyclin B1通路誘導(dǎo)癌細胞G2期阻滯。此外,紅景天苷誘導(dǎo)細胞凋亡和自噬在 A549 肺癌細胞中發(fā)揮抗癌作用。前者通過干擾細胞內(nèi)過量的活性氧(ROS)產(chǎn)生和下調(diào)ROS-蛋白激酶C-ERK1/2信號通路發(fā)揮作用,后者與下調(diào)ROS-磷酸-P38信號通路和以劑量依賴性方式抑制氧化應(yīng)激密切相關(guān)[2]。紅景天苷可以通過一種可能與調(diào)節(jié)激酶 2 (JAK2)/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3 (STAT3) 信號傳導(dǎo)相關(guān)的機制來抑制腎臟癌細胞的增殖,還可以通過抑制mTOR通路和誘導(dǎo)自噬來抑制膀胱癌細胞的增殖[3]。此外,紅景天苷在體外和體內(nèi)抑制膠質(zhì)瘤的形成和生長,并通過抑制氧化應(yīng)激和星形膠質(zhì)細胞過度生長來改善腫瘤微環(huán)境[4]。

        1.3抗炎活性

        炎癥是動物機體對各種炎癥因子和局部損傷的防御性反應(yīng),由多種炎癥因子介導(dǎo)。研究證明紅景天苷通過可能與阻斷NF-kB和激活 ERK/MAPKs有關(guān)的機制顯著抑制促炎細胞因子的產(chǎn)生。此外還證實紅景天苷可減輕 LPS 誘導(dǎo)的小鼠急性肺炎。此外,在盲腸結(jié)扎和穿刺 (CLP) 誘導(dǎo)的敗血癥小鼠模型中,紅景天苷 (50 mg/kg) 減少了肺部病理變化并提高了術(shù)后存活率,部分通過減弱促炎反應(yīng)[5]。紅景天苷可以減弱 β-淀粉樣蛋白 (Aβ) 對氧化應(yīng)激的誘導(dǎo),抑制環(huán)氧合酶 2 (COX-2)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶 (iNOS) 和晚期糖基化終產(chǎn)物受體 (RAGE) 的表達作為 NF-kB,這意味著紅景天苷可以部分通過抗炎機制改善由 Aβ 引起的認知障礙。此外,紅景天苷可以顯著改善 D-gal 誘導(dǎo)的記憶缺陷,并通過SIRT1/NF-κB通路減少炎癥介質(zhì),如 TNF - α和 IL-1β 的產(chǎn)生。紅景天苷對降低RAW2647巨噬細胞和小鼠腹腔巨噬細胞中TNF - α 、IL-6、前列腺素E 2 (PGE2)和MCP-1的產(chǎn)生有顯著作用,其作用機制主要是與抑制 JAK2-STAT3 通路的激活和抑制 STAT3 向細胞核的轉(zhuǎn)移有關(guān)[6]。紅景天苷可能是COX-2的抑制劑,在SUV引起的皮膚炎癥中起關(guān)鍵作用,可抑制PGE2的產(chǎn)生和P38或JNKs的磷酸化,并抑制IL-6的升高[7]。

        1.4抗心血管疾病活性

        脂質(zhì)代謝失調(diào)是動脈粥樣硬化的病理基礎(chǔ)。動脈粥樣硬化病變始于動脈血管內(nèi)膜。研究已經(jīng)證明了紅景天苷在動脈粥樣硬化中起保護作用。動脈粥樣硬化的起始和發(fā)病機制受氧化的影響低密度脂蛋白(ox-LDL)誘導(dǎo)的內(nèi)皮損傷。紅景天苷改善了ox-LDL誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮損傷內(nèi)皮細胞通過抑制氧化應(yīng)激和增強自噬介導(dǎo)SIRT1-FOXO1通路。它顯著增強了細胞活力,抑制乳酸脫氫酶(LDH)的釋放,降低NADPH氧化酶活性和MDA水平,增加SOD活性,上調(diào)mRNA和蛋白表達SIRT1和FOXO1。紅景天苷改善內(nèi)皮功能,緩解動脈粥樣硬化通過促進NO的產(chǎn)生,這與AMPK/PI3K/Akt/eNOS通路。

        研究表明紅景天苷通過增加Akt的磷酸化和抑制caspase-3的激活來減少急性心肌梗死大鼠的心肌細胞凋亡,并且還可能與降低 ROS、上調(diào)Bcl-2/Bax比率和線粒體跨膜電位的保存。此外,在心肌缺血再灌注損傷 (IRI) 模型中,紅景天苷對血清肌酸激酶、乳酸脫氫酶的生物學(xué)活性以及 TNF - α 、IL-1β 和 IL的產(chǎn)生具有劑量依賴性抑制作用。還涉及 PI3K/Akt信號通路的激活。紅景天苷通過IGF-1/PI3K/Akt/ GSK-3β信號通路保護心臟免受 LPS 誘導(dǎo)的敗血癥[8。提示紅景天苷對改善心肌線粒體呼吸功能有顯著作用,其機制可能是激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α(PGC- 1α)-核呼吸因子(NRF)1/2信號通路。此外,紅景天苷可有效阻止心肌細胞凋亡并保護心肌細胞免受阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性,其潛在機制可能與抑制過度氧化應(yīng)激和激活Bcl2介導(dǎo)的存活信號通路有關(guān)。紅景天苷可通過調(diào)節(jié)NADPH氧化酶 (Nox)/NF-kB/AP1 通路降低異丙腎上腺素 (ISO) 誘導(dǎo)的ST 段抬高,有效改善 ISO 誘導(dǎo)的心肌缺血。

        在低密度脂蛋白受體缺陷小鼠模型中,紅景天苷通過降低 VCAM-1、MCP-1 和血清脂質(zhì)水平以及抑制VCAM-1蛋白表達,被證明對減少動脈粥樣硬化斑塊形成具有顯著效果。紅景天苷還以劑量依賴性方式減弱內(nèi)源性H2O2誘導(dǎo)的人內(nèi)皮細胞 (EVC-304) 的細胞毒性。表明紅景天苷通過與改善線粒體功能相關(guān)的機制,對緩解內(nèi)皮依賴性舒張和抑制H2O2誘導(dǎo)的超氧陰離子和一氧化氮 (NO) 產(chǎn)生具有顯著作用[9]。在氧化低密度脂蛋白 (ox-LDL) 誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化模型中,據(jù)報道紅景天苷通過 SIRT1-FoxO1通路增強內(nèi)皮細胞自噬具有積極作用。

        1.4.1神經(jīng)保護作用

        阿爾茨海默病 (AD) 是一種進行性和致命的腦部疾病,其特征是 Aβ 肽積累和腦實質(zhì)中神經(jīng)原纖維纏結(jié)的沉積。紅景天苷可以通過抗氧化活性以劑量依賴性方式保護神經(jīng)元 PC12 細胞免受Aβ誘導(dǎo)的細胞毒性。此外,它還可以通過上調(diào) PI3K/Akt信號通路來預(yù)防Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性[10]。在人類神經(jīng)母細胞瘤 (SH-SY5Y) 細胞中,證明紅景天苷通過一種可能與調(diào)節(jié)內(nèi)源性抗氧化酶和凋亡相關(guān)蛋白的表達以及恢復(fù)異常水平的 MMP 和 ROS 相關(guān)的機制來保護神經(jīng)細胞。

        帕金森病 (PD) 是僅次于AD的第二常見的神經(jīng)退行性疾病,其特征是中腦多巴胺能 (DA)神經(jīng)元的退行性死亡。紅景天苷通過抑NO途徑和激活 PI3K/Akt途徑,顯著保護 PC12 細胞免受MPP+誘導(dǎo)的細胞凋亡,另一項研究還表明紅景天苷可以抑制DA神經(jīng)元的凋亡,并通過 PI3K/Akt/GSK3β 信號通路抑制神經(jīng)元損傷[11]。紅景天苷可抑制間充質(zhì)干細胞(MSCs)的增殖,通過下調(diào)Notch信號通路和上調(diào)骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)信號通路顯著改善小鼠MSCs的分化,從而有效補償PD模型中DA 神經(jīng)元的損失。

        1.5抗氧化活性

        紅景天苷對糖尿病引起的氧化應(yīng)激具有顯著的抑制作用,這種作用的機制與糖尿病小鼠空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯和 MDA 降低,血清胰島素水平和活性升高有關(guān)SOD、GPx和過氧化氫酶。通過紅景天苷對H2O2誘導(dǎo)的細胞損傷的影響,他們發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以通過3 '-5 '-環(huán)磷酸腺苷 (cAMP) 依賴性途徑顯著抑制鈣離子濃度增加和 ROS 產(chǎn)生[12]。同時,紅景天苷也被證明可以防止H 2O 2誘導(dǎo)人紅細胞凋亡,部分通過其抗氧化活性。在小鼠肝細胞損傷模型中,紅景天苷對肝臟天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和膽紅素結(jié)合水平有抑制活性。這些作用可能與清除自由基、恢復(fù)耗盡的肝谷胱甘肽、SOD、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性以及降低 MDA 水平有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)紅景天苷顯著抑制IL-6、IL-1β和TNF- α的產(chǎn)生, 降低 MDA 水平, 增加 MPO 和 SOD 等抗氧化酶的水平。進一步分析表明,紅景天苷可能通過調(diào)節(jié) MAPK/NF-kB 信號通路減輕急性胃潰瘍和胃上皮細胞損傷。研究發(fā)現(xiàn)紅景天苷有效地保護視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞免受氧化損傷,部分是通過激活內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)。紅景天苷通過發(fā)揮抗氧化作用來預(yù)防非酒精性脂肪性肝炎模型中的肝損傷,從而抑制氧化應(yīng)激和自由基產(chǎn)生的 SYP2E1/Nox途徑。另有研究表明紅景天苷可以促進 VEGF的表達,增加皮膚血管的形成,還可以減少壞死面積和組織水腫程度,大大提高隨機皮瓣的成活率。實驗結(jié)果表明,其皮膚保護作用部分與其抗氧化應(yīng)激活性有關(guān)。

        1.6抗病毒和免疫保護

        紅景天苷通過調(diào)節(jié)IFN-γ、IL-10、TNF-a和IL-2的mRNA表達,抑制柯薩奇病毒B3對BALB/c 小鼠心肌細胞的作用,提示其可作為一種有效的抗病毒藥物。預(yù)防和治療病毒性心肌炎的藥物。研究發(fā)現(xiàn),疫苗免疫仍然是預(yù)防和控制傳染病最有效和最具成本效益的醫(yī)療策略,疫苗和佐劑聯(lián)合使用可以大大提高免疫效果。紅景天苷可通過調(diào)節(jié)小鼠體液和細胞免疫反應(yīng)發(fā)揮免疫輔助作用,可作為疫苗佐劑增強小鼠卵清蛋白誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)[13]。揭示紅景天苷脂質(zhì)體不僅在體外促進樹突狀細胞 (DC) 的成熟,刺激T細胞的增殖和DCs的抗原呈遞,而且在體內(nèi)調(diào)節(jié)Th1和Th2通路的平衡并刺激免疫反應(yīng)。此外,紅景天苷可增強老年大鼠的免疫反應(yīng),其潛在機制可能涉及總T細胞 (CD3 + )、T輔助細胞 (CD4 +) 和總抗體產(chǎn)生,以及延遲超敏反應(yīng)和T細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的增強[14]。

        1.7抗代謝性疾病

        紅景天苷對糖尿病的抑制作用的研究已經(jīng)開展。發(fā)現(xiàn)紅景天苷(50 mg/kg) 通過抑制附睪白色脂肪組織中炎癥和脂肪生成的發(fā)生以及增加下丘腦中的瘦素信號傳導(dǎo)來改善肥胖小鼠的葡萄糖穩(wěn)態(tài)[15]。在通過高脂飲食和腹腔注射 STZ (100 mg/kg) 建立的2型糖尿病小鼠模型中,發(fā)現(xiàn)紅景天苷對2型糖尿病的發(fā)展具有預(yù)防作用。其機制可能與促進脂質(zhì)代謝的正常進行有關(guān),包括抑制小鼠肝臟中 miR-370、SREBP-1和FAS-1的表達,降低miR-370。

        此外,糖尿病腎?。―N)是一種代謝性疾病,是糖尿病微血管病的并發(fā)癥。研究表明,DN的特點是管狀基底膜和系膜膜增厚,系膜細胞增殖,細胞外基質(zhì) (ECM) 積累。發(fā)現(xiàn)紅景天苷可通過下調(diào)小窩蛋白磷酸化和抑制腎小球內(nèi)皮細胞白蛋白轉(zhuǎn)胞吞作用來降低白蛋白尿,有效延緩DN的發(fā)生和進展。此外,還指出紅景天苷通過硫氧還蛋白相互作用蛋白 (TXNIP)-nod 樣受體蛋白3 (NLRP3) 炎性體通路對HG誘導(dǎo)的大鼠腎小球系膜細胞 ECM 積累和氧化應(yīng)激具有減弱作用,揭示其可能是預(yù)防DN發(fā)展的有效藥物[16]。

        NAFLD是指一種代謝性疾病,其特征是肝臟中甘油三酯(TG)的積累,持續(xù)性肝細胞炎癥,損傷伴或不伴纖維化。NAFLD已成為重要病因發(fā)達國家慢性肝病。成人NAFLD患病率的范圍為10%-30%,其中10% - 20%為非酒精性脂肪性肝炎。改善脂質(zhì)代謝是NAFLD的首選治療方法。紅景天苷由于其調(diào)節(jié)脂質(zhì)和葡萄糖的能力,有潛力治療NAFLD年的新陳代謝。紅景天苷降低了相關(guān)基因的表達在成脂功能中,如溶質(zhì)載體家族2成員4(SLC2A4)和成纖維細胞生長因子2 1(FGF21),并增加抑制基因的表達脂肪形成。

        1.8與運動性疲勞

        運動性疲勞是指運動引起的肌肉最大收縮或者最大輸出功率暫時性下降的生理現(xiàn)象。通過小鼠負重游泳實驗發(fā)現(xiàn), 紅景天苷能夠顯著延長小鼠的運動時間, 表明紅景天苷顯著提高機體運動能力 [17]。小鼠游泳實驗發(fā)現(xiàn), 紅景天苷能夠降低運動后小鼠血乳酸曲線下面積,血清尿素的產(chǎn)生減少, 表明紅景天苷能夠加速疲勞消失,其機制是加快機體清除代謝產(chǎn)物的速度[18]。研究發(fā)現(xiàn),大量自由基的產(chǎn)生運動性疲勞,導(dǎo)致細胞膜損傷,機制是由于提高脂質(zhì)過氧化水平,研究發(fā)現(xiàn)紅景天苷能夠提高肝臟中SOD活性,從而加快清除體內(nèi)自由基速度[19]。

        2、紅景天的應(yīng)用前景

        綜上,紅景天苷已在細胞和動物的大量體外和體內(nèi)研究中得到檢驗并顯示出強大的生物活性。其主要作用如下:對心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[ 21-23 ]的活性,抗缺氧,抗疲勞和抗衰老活性,抗癌活性、抗炎活性、抗氧化活性、抗病毒和免疫刺激活性。這些藥理特性表明紅景天苷可能是預(yù)防和治療多種疾病的有價值的治療選擇,包括動脈粥樣硬化、阿爾茨海默病、帕金森病、肺炎、心血管疾病等。

        3.總結(jié)

        紅景天苷是一種具有極高藥用價值的生物活性成分。體內(nèi)外藥理研究表明,紅景天苷具有廣泛的生物活性,包括抗癌、抗炎、抗氧化、抗缺氧、抗疲勞、抗衰老、抗病毒,紅景天苷的潛在作用機制主要與調(diào)節(jié)基因和蛋白表達有關(guān),包括TNF - α 、IL-2、IL-6、Bcl-2、VEGF、caspase-3、HIF-1 α、等,也與 PI3K/Akt/mTOR、MAPKs、ERK1/2、SIRT1/NF-kB、GSK3β、Nrf2 等通路的調(diào)節(jié)有關(guān),但許多藥理效果尚不清楚。紅景天苷作為一種具有很強應(yīng)用前景的中藥成分,在急性研究和其他毒性研究中沒有可觀察到的不良反應(yīng)。然而,由于缺乏毒理學(xué)研究,實驗數(shù)據(jù)不足以令人信服,因此需要長期的毒性研究,為臨床應(yīng)用提供強有力的安全保證。紅景天苷的生物利用度因不同因素而異,因此,前藥策略可用于提高藥物利用率和療效。

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