在全球出現(xiàn)抗生素耐藥性之后，另一巨大威脅已然出現(xiàn)：抗生素耐受性。這種威脅使得治療感染變得更加困難，近年來研究人員才開始關(guān)注這個(gè)問題，而臨床一線醫(yī)生對(duì)此更是知之甚少。抗生素耐受性是指：致病細(xì)菌在抗生素等不利因素暴露下，通過減緩代謝，進(jìn)入休眠狀態(tài)而存活很長時(shí)間。與抗生素耐藥性細(xì)菌不同，耐受性細(xì)菌在抗生素存在時(shí)處于休眠狀態(tài)，既不生長也不死亡。一旦抗生素作用消失，它們又重新蘇醒，造成復(fù)發(fā)性感染。

細(xì)菌與細(xì)菌感染

細(xì)菌是非常古老的生物，大約出現(xiàn)于37億年前，并廣泛存在于自然界。作為一種人類每天都要接觸的微生物，細(xì)菌最早是荷蘭人列文虎克（Leeuwenhoek）于1683年在一位老人的牙垢上發(fā)現(xiàn)的。在那個(gè)年代，列文虎克借助剛研發(fā)的顯微鏡打開了人類通往微生物的大門！

1828年，為了研究方便，來自德國的微生物學(xué)家埃倫伯格（Ehrenberg）把他們研究的東西稱為細(xì)菌，細(xì)菌一詞由此正式面世！

1857年，巴斯德（Pasteur）用鵝頸瓶實(shí)驗(yàn)指出，細(xì)菌是由空氣中已有的細(xì)菌產(chǎn)生的，而不是自行產(chǎn)生，并發(fā)明了“巴氏消毒法”，被后人譽(yù)為“微生物學(xué)之父”。從此人們開始大量研究細(xì)菌這一神奇的微生物！

而細(xì)菌導(dǎo)致感染的認(rèn)知時(shí)間線則在更后。19世紀(jì)以前，人們認(rèn)為，創(chuàng)傷后發(fā)生的化膿性感染是不可避免的。當(dāng)時(shí)科學(xué)不發(fā)達(dá)，不知道傷口化膿、感染以致發(fā)生敗血癥，都是由于感染自然界中存在的相應(yīng)致病微生物引起的，更不知道如何去滅殺它。彼時(shí)外科手術(shù)感染死亡率高達(dá)70%。1865年，英國外科醫(yī)師李斯特（Lister）首先闡明了細(xì)菌與感染之間的關(guān)系，并提出了消毒的概念。李斯特在巴斯德的啟發(fā)下，認(rèn)為傷口化膿也是空氣中的微生物進(jìn)入傷口引起的，而且空氣中的微生物不但通過手，還可以通過醫(yī)療器械、敷料等進(jìn)入傷口。不久就產(chǎn)生了無菌手術(shù)，以后又開始研究壓力蒸汽消毒器滅菌，以及醫(yī)師手術(shù)時(shí)佩戴經(jīng)過蒸汽消毒滅菌的橡皮手套等。

幾乎同時(shí)期的德國鄉(xiāng)村醫(yī)生科赫（Koch）采用固體培養(yǎng)基成功分離出了炭疽桿菌，這也是人類分離的第一種病原微生物。他首先將病畜的細(xì)菌進(jìn)行分離培養(yǎng)，然后把純培養(yǎng)后的細(xì)菌注射到健康實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上，成功復(fù)制出了炭疽病，最后再從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上分離出細(xì)菌進(jìn)行純培養(yǎng)，這樣就找出了致病的炭疽桿菌。并據(jù)此提出一套科學(xué)驗(yàn)證方法，用以驗(yàn)證細(xì)菌與病害的關(guān)系，這種方法被后人奉為傳染病病原鑒定的金科玉律——科赫法則。盡管人們對(duì)于細(xì)菌與感染間的關(guān)系有了科學(xué)的認(rèn)識(shí)，但對(duì)于已經(jīng)發(fā)生感染的患者，仍然沒有好的應(yīng)對(duì)方法。

青霉素引領(lǐng)前抗生素時(shí)代

抗生素是由微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬）或是高等動(dòng)植物在生長過程中產(chǎn)生的具有抗其他病原體作用的次級(jí)代謝產(chǎn)物，能夠?qū)ζ渌⑸锏陌l(fā)育功能進(jìn)行干擾，是一種典型的以其人之道還治其人之身的藥物。19世紀(jì)70年代，微生物學(xué)的篇章開始揭開，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了某些微生物對(duì)另一些微生物的生長與繁殖具有抑制作用，該作用被稱為抗生。

1874年，威廉 · 羅伯茨（William Roberts）發(fā)現(xiàn)細(xì)菌的生長始終受到真菌抑制。微生物抗菌活性的研究在19世紀(jì)80到90年代達(dá)到鼎盛，學(xué)術(shù)論文不斷涌現(xiàn)，但抗生素的發(fā)展進(jìn)程卻依舊曲折而又緩慢。隨后的1928年，英國學(xué)者亞歷山大 · 弗萊明（Alexander Fleming）發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)培養(yǎng)的葡萄球菌被意外污染的霉菌菌株殺死，經(jīng)過進(jìn)一步研究，終于在1929年從霉菌培養(yǎng)物的濾液中提取到了抗細(xì)菌物質(zhì)——青霉素。這是人類歷史上第一次提純出的天然抗生素，并在第二次世界大戰(zhàn)期間，作為重要戰(zhàn)略物資，與原子彈、雷達(dá)齊名為“二戰(zhàn)三大發(fā)明”。1928年發(fā)現(xiàn)青霉素之后，尋找新抗生素的黃金時(shí)代真正開始，微生物學(xué)家塞爾曼 · 瓦克斯曼（Selman Waksman）通過系統(tǒng)地測試土壤微生物（主要是鏈霉菌），利用細(xì)菌生產(chǎn)抗生素的能力，在1943年發(fā)現(xiàn)了鏈霉素，成為用于治療結(jié)核病的第一種抗生素。瓦克斯曼使用的方法被制藥行業(yè)廣泛采用，并在接下來的20年中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了其他類別的抗生素。金霉素（1947）、氯霉素（1948）、土霉素（1950）、制霉菌素（1950）、紅霉素（1952）、卡那霉素（1958）等相繼被發(fā)現(xiàn)。1932年由德國法本公司下屬拜耳實(shí)驗(yàn)室的研究人員發(fā)現(xiàn)的百浪多息開啟了合成藥物化學(xué)發(fā)展的新時(shí)代。隨著抗生素和其他感染控制手段的引入，感染造成的死亡比例顯著下降。因此，在不到一個(gè)世紀(jì)的時(shí)間里，全球人類的壽命延長了10～20年。

抗生素耐藥與后抗生素時(shí)代

人們合成了抗生素，但是細(xì)菌也不會(huì)坐以待斃。憑借自己固有的耐藥基因：包括產(chǎn)生藥物靶點(diǎn)的突變、編碼滅活抗生素的酶以及激活排出抗生素的外排泵等，細(xì)菌不斷進(jìn)化來抵抗抗生素的清除作用。盡管耐藥性是一種自然進(jìn)化現(xiàn)象，但抗生素的濫用與誤用極大加速了細(xì)菌發(fā)生藥性突變的進(jìn)度，某一類抗生素的使用將使得無針對(duì)該抗生素耐藥基因的細(xì)菌被淘汰，而有針對(duì)該抗生素耐藥基因的細(xì)菌存活，換而言之，抗生素的錯(cuò)誤使用快速篩選并富集了耐藥細(xì)菌。耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)極大降低了抗生素的敏感性，原先只需要低劑量的抗生素即可清除某一種細(xì)菌，現(xiàn)在需要更高的劑量來達(dá)到殺菌效果，也就是醫(yī)學(xué)上說的，殺滅細(xì)菌所需的最小抗生素濃度（最小抑菌濃度，MIC）提高。值得注意的是，隨著多種抗生素的交叉使用，細(xì)菌在與藥物的角力過程中，逐步從單一耐藥到多重耐藥甚至泛耐藥，最終成為耐藥超級(jí)細(xì)菌。

根據(jù)醫(yī)學(xué)頂級(jí)期刊《柳葉刀》的最新統(tǒng)計(jì)，2019年有近127萬例死亡直接歸因于細(xì)菌抗生素耐藥，495萬例死亡與抗生素耐藥相關(guān)，直接死亡人數(shù)等同于艾滋病和瘧疾導(dǎo)致死亡的總和，而抗生素耐藥相關(guān)死亡是僅次于缺血性心臟病和卒中的全球第三大死亡病因?？股啬退幮砸呀?jīng)成為威脅公共衛(wèi)生和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的全球性危機(jī)，被世界衛(wèi)生組織（WHO）評(píng)為全球十大健康威脅之一。

針對(duì)抗生素耐藥，2016年聯(lián)合國大會(huì)上世界衛(wèi)生組織總干事陳馮富珍博士曾說過一句非常經(jīng)典的話：“世界正在走向后抗生素時(shí)代，普普通通的感染將可以再次置人于死地?！备腥境?jí)耐藥細(xì)菌，就意味著我們回到了青霉素問世之前的時(shí)代，一個(gè)小小的傷口或呼吸道感染就能輕易帶走一條生命。

抗生素耐受助力抗生素耐藥

難治性細(xì)菌感染及感染復(fù)發(fā)一直是困擾臨床實(shí)踐的難題。以前的研究將這些現(xiàn)象歸因于抗生素耐藥性的獲得。最近的體外和體內(nèi)研究都強(qiáng)調(diào)了抗生素耐受性在抗生素耐藥性、難治性感染和感染復(fù)發(fā)的演變中不可忽視的重要性。實(shí)際上，自抗生素使用起不久，便有學(xué)者觀察到了抗生素耐受這一現(xiàn)象。1942年，也就是美國首次使用青霉素的那一年，當(dāng)時(shí)在紐約哥倫比亞醫(yī)學(xué)院工作的微生物學(xué)家格拉迪斯 · 霍比（Gladys Hobby）報(bào)告說，這種藥物只殺死鏈球菌培養(yǎng)物中活躍繁殖的細(xì)胞，大約1%的細(xì)菌似乎在治療后存活下來。兩年后，在愛爾蘭都柏林大學(xué)的微生物學(xué)家約瑟夫 · 比格（Joseph Bigger）重復(fù)了霍比的實(shí)驗(yàn)。為此在1977年有研究人員專門提出了耐受（Tolerance）一詞以區(qū)別于耐藥。但遺憾的是，那時(shí)人們認(rèn)為耐受菌并沒有獨(dú)特的基因突變以及耐受性也不是一種可以在細(xì)菌之間或代際傳播的遺傳性狀，因而并未引起關(guān)注，直到近年來其在細(xì)菌感染性疾病的重要作用才被重視。

與前文提到的抗生素耐藥性不同，抗生素耐受性描述了細(xì)菌在接觸殺菌劑抗生素時(shí)，通過暫停生長和減緩新陳代謝的方式短暫存活，具有不改變最小抑菌濃度的能力（無耐藥基因的突變）。雖然耐受菌的MIC水平與敏感細(xì)菌相似，但耐受菌的最小殺傷持續(xù)時(shí)間（MDK）要高得多。換句話說，相同劑量的抗生素殺死抗生素耐受細(xì)菌所需的時(shí)間要比殺死敏感細(xì)菌所需的時(shí)間長得多。此外絕大多數(shù)耐藥細(xì)菌對(duì)某一類抗生素的耐藥表型與其耐藥基因是一一對(duì)應(yīng)的，即耐藥基因與耐藥表型基本不存在交叉現(xiàn)象。而抗生素耐受則不然，之前的多項(xiàng)研究表明，對(duì)一種抗生素的耐受通常伴隨著對(duì)其他類抗生素的交叉耐受現(xiàn)象。越來越多的證據(jù)表明，抗生素耐受性大大增強(qiáng)了細(xì)菌在抗生素脅迫下的恢復(fù)力，從而為細(xì)菌中耐藥相關(guān)突變的積累提供了一個(gè)過渡階段，并有助于抗生素耐藥性的最終進(jìn)化。

盡管目前人們對(duì)抗生素耐受菌的定義以及特征有了明確的認(rèn)識(shí)，但其背后的發(fā)生機(jī)制仍然不明確?？股乇┞丁I養(yǎng)匱乏、抗菌劑三氯生處理、免疫細(xì)胞吞噬，酸性環(huán)境和低水平的鎂離子，甚至高脂飲食都會(huì)誘導(dǎo)抗生素耐受；部分基因因素，如鈉質(zhì)子逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因nhaA的缺失、hipA基因突變、TisB基因、自身信號(hào)分子鳥苷四磷酸、硫化氫也參與了抗生素耐受的進(jìn)展?？偟膩碚f，細(xì)菌產(chǎn)生耐受的機(jī)制是復(fù)雜的，科學(xué)家們正在一步一步努力揭開其神秘面紗。筆者團(tuán)隊(duì)就耐受菌高表達(dá)的硫化氫氣體開展靶向治療，從而增強(qiáng)了常用抗生素對(duì)耐受菌的清除。干擾基于硫化氫的防御系統(tǒng)代表了一種在很大程度上未被探索的替代傳統(tǒng)抗生素的方法。我們的研究結(jié)果表明，一類新的靶向抗生素耐受的增效劑可以加強(qiáng)臨床抗生素的治療效果，克服抗生素耐藥性；在保持療效的同時(shí)減少抗生素劑量和相關(guān)毒性；以及在相同的抗生素劑量下增強(qiáng)殺菌效果。因此，抑制抗生素耐受性可以作為阻斷抗生素耐藥性進(jìn)化、根除難治性感染和感染復(fù)發(fā)病原體的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)。

本文作者楊盛兵是上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院副研究員，上海青年科技人才協(xié)會(huì)副秘書長；黃凱是上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院技術(shù)員；李富鵬是上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院在讀博士；吳杰是上海科技創(chuàng)業(yè)投資股份有限公司副總經(jīng)理，上海市醫(yī)療器械行業(yè)協(xié)會(huì)副會(huì)長。