1943年4月16日，瑞士藥物化學(xué)家阿爾伯特·霍夫曼（Albert Hofmann）在實(shí)驗(yàn)室工作時(shí)不小心將一些藥粉灑到了手上，隨后他很快出現(xiàn)迷幻狀態(tài)，大約過(guò)了兩個(gè)小時(shí)后這種狀態(tài)才漸漸消失。這些藥粉是他在研究一種可以刺激呼吸和循環(huán)系統(tǒng)的藥物時(shí)，無(wú)意中利用麥角中所含的麥角胺、麥角新堿合成的。為了再次探知這種奇異的感覺(jué)，19日，霍夫曼有意服用了非常小劑量的該藥物，30分鐘后迷幻狀態(tài)再次出現(xiàn)，于是無(wú)法再繼續(xù)工作的他騎上自行車飛奔回家，清醒后霍夫曼詳細(xì)描述了他的體驗(yàn)：“在我的視野里，每一樣?xùn)|西都是搖晃失真的，就像在哈哈鏡中被扭曲的那樣。我還有不能移動(dòng)的感覺(jué)。這種暈旋和昏厥的感覺(jué)在一段時(shí)間里變得非常強(qiáng)烈，我不能站立，不得不躺到沙發(fā)上。我四周的一切變成更加恐怖的狀態(tài)。屋子里的所有東西都在旋轉(zhuǎn)，這些熟悉的物品和一件件家具都變成荒誕恐怖的樣子，它們不停地移動(dòng)，栩栩如生就像被一種不安定的內(nèi)力所趨使。我?guī)缀鯖](méi)能認(rèn)出我的女鄰居，她似乎變成了一個(gè)惡毒陰險(xiǎn)的巫婆，戴著五顏六色的面具。”至此，第一個(gè)人工合成的致幻劑麥角酸二乙基酰胺（LSD）的致幻作用被發(fā)現(xiàn)，這一天也被稱為“自行車日”。

不過(guò)，致幻劑并非霍夫曼的發(fā)明，以大麻和南美洲亞馬孫雨林的“死藤水”為代表的自然來(lái)源致幻劑已被人類使用了數(shù)千年。在漫長(zhǎng)的歷史實(shí)踐中，致幻劑的其他作用逐漸被發(fā)現(xiàn)。近代以來(lái)某些致幻劑如大麻、LSD逐漸被用于娛樂(lè)，并因此在許多國(guó)家被列為管制藥物。然而近年，越來(lái)越多的科學(xué)家和醫(yī)學(xué)專家開(kāi)始關(guān)注致幻劑對(duì)于疾病，尤其是精神障礙的治療作用。并且隨著藥物化學(xué)和生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展，在現(xiàn)有致幻劑基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)低致幻、非成癮和療效更好的致幻劑類似物成為可能。現(xiàn)代科學(xué)正在讓致幻劑從“脫韁的猛獸”向著可控的工具演變。

什么是幻覺(jué)和致幻劑

醫(yī)學(xué)上將幻覺(jué)定義為在沒(méi)有客觀刺激作用于相應(yīng)感官的條件下，而感覺(jué)到的一種真實(shí)的、生動(dòng)的知覺(jué)。簡(jiǎn)而言之就是看到、聽(tīng)到、感覺(jué)到不存在的事物?；糜X(jué)是精神分裂癥等精神疾病的典型癥狀，但絕不是只有精神障礙患者才存在幻覺(jué)。正常人在特定條件下也會(huì)出現(xiàn)幻覺(jué)，例如當(dāng)我們期盼親人早點(diǎn)回家，耳畔就仿佛傳來(lái)腳步聲和敲門聲。事實(shí)上是，大多數(shù)人都曾經(jīng)有過(guò)幻覺(jué)的體驗(yàn)。近年來(lái)科學(xué)界有觀點(diǎn)認(rèn)為幻覺(jué)和正常感知覺(jué)一樣是大腦對(duì)外界信息重構(gòu)的結(jié)果。例如2017年《科學(xué)》雜志中一篇文章就提到：“當(dāng)我們和世界交互時(shí)，并不只是被動(dòng)地通過(guò)眼睛和耳朵感知感官輸入。事實(shí)上，我們?cè)陬^腦中建立了一個(gè)模型，來(lái)預(yù)測(cè)會(huì)出現(xiàn)什么。當(dāng)這些預(yù)期沒(méi)有實(shí)現(xiàn)時(shí)，有時(shí)可能會(huì)轉(zhuǎn)化為幻覺(jué)?！币虼?，某種意義上來(lái)說(shuō)幻覺(jué)不僅不是“洪水猛獸”，甚至可以說(shuō)是正常大腦運(yùn)行的生物學(xué)過(guò)程。

致幻劑是指影響人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可引起感覺(jué)和情緒上的變化，對(duì)時(shí)間和空間產(chǎn)生錯(cuò)覺(jué)、幻覺(jué)的天然或人工合成的一類物質(zhì)。按照是否作用于5-羥色胺（5-HT）受體可分為經(jīng)典致幻劑和非經(jīng)典致幻劑。具有5-HT2A受體激動(dòng)作用的致幻劑被稱為經(jīng)典致幻劑，如賽洛西賓、LSD和麥司卡林等；不作用于5-HT2A受體的致幻劑稱為非經(jīng)典致幻劑，包括大麻、亞甲二氧甲基苯丙胺（MDMA，即“搖頭丸”）。

在作用于5-HT2A受體的經(jīng)典致幻劑中，按照核心結(jié)構(gòu)不同可以再分為色胺、苯烷基胺和麥角堿三類。色胺類的代表性物質(zhì)為賽洛西賓和二甲基色胺（DMT）。前者是“神奇蘑菇”的有效成分，近年來(lái)被發(fā)現(xiàn)有抗抑郁、減少酒精成癮等作用；后者則是南美洲“通靈飲料”死藤水的有效成分。麥角堿類的代表物質(zhì)為L(zhǎng)SD，即“自行車日”的主角物質(zhì)。苯烷基胺類的核心結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單，代表性物質(zhì)包括二甲氧基溴代苯丙胺（DOB）和二甲氧基甲基苯丙胺（DOM）。

致幻劑的前世今生

早在數(shù)千年前，人類便開(kāi)始主動(dòng)使用致幻劑。根據(jù)2019年發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances）上的一項(xiàng)考古研究，有直接證據(jù)表明早在至少2 500年前，帕米爾高原的居民就開(kāi)始使用陶器加熱大麻進(jìn)行致幻活動(dòng)。在人類社會(huì)早期，致幻劑主要被用于宗教儀式。例如南美洲薩滿儀式中會(huì)讓人們集體飲用由卡皮木和死藤混合煮制而成的死藤水，這一過(guò)程被認(rèn)為“有利于與神靈交流”。在此基礎(chǔ)上，致幻劑如死藤水和神奇蘑菇被巫醫(yī)們用于緩解疾病帶來(lái)的痛苦。

此外，歷史上還出現(xiàn)過(guò)一些與致幻劑相關(guān)的歷史事件，例如16世紀(jì)發(fā)生在美國(guó)臭名昭著的塞勒姆審巫案：美國(guó)塞勒姆鎮(zhèn)一個(gè)牧師的女兒突然得了一種當(dāng)時(shí)叫作“跳舞病”的怪病。人們認(rèn)為這是巫術(shù)所至，是村里的黑人女奴蒂圖巴和另一個(gè)女乞丐，還有一個(gè)孤僻的從來(lái)不去教堂的老婦人施展的巫術(shù)。人們對(duì)這3名女人嚴(yán)刑逼供，最終先后有20多人死于這起冤案中，另有200多人被逮捕或監(jiān)禁。但事實(shí)上，這起事件的元兇是人們誤食了麥角菌感染的大麥，攝入致幻物質(zhì)導(dǎo)致了所謂的“跳舞病”，而非所謂巫術(shù)所致。

近兩個(gè)世紀(jì)，尤其是霍夫曼合成LSD以后，致幻劑作為治療和娛樂(lè)藥物被廣泛應(yīng)用。到1960年代已經(jīng)有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)試圖研究LSD和賽洛西賓等致幻劑對(duì)于精神疾病的治療作用。然而，隨著美國(guó)等多個(gè)國(guó)家將致幻劑列為管制藥物，從1970年代開(kāi)始致幻劑相關(guān)研究沉寂了數(shù)十年。近十年來(lái)，隨著藥物化學(xué)和生命科學(xué)的進(jìn)步，科學(xué)界再次被致幻劑的神奇作用所吸引，致幻劑不僅被認(rèn)為有巨大的治療潛力，而且有助于幫助我們認(rèn)識(shí)意識(shí)的本質(zhì)和大腦的工作模式。在此期間，致幻劑相關(guān)的研究迅速?gòu)?fù)興，并且已經(jīng)取得了一些振奮人心的研究結(jié)果。

“迷幻之旅”背后的神經(jīng)科學(xué)原理

1950年代，一位美國(guó)的精神科醫(yī)生奧斯卡·簡(jiǎn)尼格（Oscar Janiger）曾經(jīng)讓某位藝術(shù)家服用50mg的LSD，并讓他在服藥后每隔一小時(shí)為這位醫(yī)生畫一幅畫像。在接下來(lái)的9幅素描中，線條由平靜到粗獷到炸裂，輪廓由穩(wěn)定到很快變形，表明藝術(shù)家對(duì)現(xiàn)實(shí)的感知已經(jīng)出現(xiàn)了扭曲，并且隨著藥效發(fā)作愈演愈烈。這樣奇幻的體驗(yàn)與我們大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺有關(guān)。大部分我們前面提到的致幻劑，包括LSD、賽洛西賓都屬于5-HT受體激動(dòng)劑，主要通過(guò)與5-HT2A受體結(jié)合，激活下游通路，產(chǎn)生一系列生理反應(yīng)，從而不需要依賴眼耳口鼻，可以繞過(guò)感官直接產(chǎn)生知覺(jué)。5-HT2A受體的激活也與許多高級(jí)智能活動(dòng)相關(guān)，因此服用致幻劑之后也會(huì)產(chǎn)生廣泛的情緒、認(rèn)知、意識(shí)活動(dòng)的改變。

不同的人服用同一種致幻劑后可能會(huì)看到不同的景象，這主要與個(gè)體的經(jīng)驗(yàn)和經(jīng)歷有關(guān)。那不同的致幻劑是否會(huì)產(chǎn)生不同的幻覺(jué)體驗(yàn)?zāi)兀棵绹?guó)一位瘋狂的藝術(shù)家布萊恩·桑德斯（Bryan Saunders）從1995年開(kāi)始嘗試吞下各式各樣可能產(chǎn)生幻覺(jué)體驗(yàn)的毒品和藥物，并在每次使用后畫下一幅自畫像，20多年來(lái)創(chuàng)作了超過(guò)8 000幅畫像。在進(jìn)食了迷幻蘑菇之后，對(duì)聽(tīng)覺(jué)和感覺(jué)會(huì)變得敏感，畫像的色彩看起來(lái)異常繽紛，線條扭曲，像是進(jìn)入了迷幻瑰麗的世界。而服用可卡因的自畫像線條粗放，畫面張力十足，看起來(lái)整個(gè)人精力充沛，興奮得像是要爆炸了一樣。不同致幻劑產(chǎn)生不同致幻效果的原因可能有兩個(gè)：一是不同致幻劑分子與不同的受體結(jié)合。盡管我們初步認(rèn)為致幻劑主要作用于5-HT2A受體，但色胺類和麥角堿類結(jié)構(gòu)致幻劑的效應(yīng)可同時(shí)由5-HT1A和5-HT2A受體介導(dǎo)。有研究表明，部分致幻劑，如二甲氧基碘代苯丙胺（DOI），在低劑量時(shí)主要激活5-HT2A受體，但在高劑量時(shí)會(huì)激活5-HT2C受體，產(chǎn)生與低劑量激活相反的效應(yīng)。另一方面，盡管不同致幻劑分子都結(jié)合5-HT2A受體，但可通過(guò)激活下游不同的通路發(fā)揮不同的作用。這也為后續(xù)科學(xué)家改造致幻劑分子提供了新思路。

5-HT2A受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布廣泛，主要高密度分布在大腦皮層區(qū)域，尤其是大腦前額葉皮質(zhì)第V層錐體細(xì)胞群。這或許能解釋為什么致幻劑激活了5-HT2A受體誘導(dǎo)的神經(jīng)可塑性變化，會(huì)在高級(jí)腦功能上被感知。大多數(shù)谷氨酸能神經(jīng)元表達(dá)5-HT2A受體，5-HT2A受體激動(dòng)劑可誘導(dǎo)谷氨酸的異常釋放。有研究證明，與服用安慰劑組的大腦網(wǎng)絡(luò)相比，致幻劑作用下大腦功能的整合程度大大提高，不同大腦神經(jīng)單元之間的交互明顯增多。這種大腦網(wǎng)絡(luò)整體性的改變，不同于傳統(tǒng)藥物只作用于局部腦區(qū)或特定神經(jīng)環(huán)路，致幻劑在更高維度上將生物學(xué)基礎(chǔ)與心理現(xiàn)象整合起來(lái)，從而帶來(lái)一種心理上超然體驗(yàn)的改變。

致幻劑——精神疾病治療的新希望

從霍夫曼的第一次LSD之旅之后，公眾對(duì)致幻劑的興趣也日益提升，許多藝術(shù)家借助致幻劑尋找創(chuàng)作的靈感。作家凱魯亞克（Kerouac）服用致幻劑后，在持續(xù)亢奮的狀態(tài)下一口氣寫完12萬(wàn)字的《在路上》，并催生了美國(guó)1960年代的嬉皮士運(yùn)動(dòng)。披頭士樂(lè)隊(duì)的迷幻搖滾音樂(lè)也與成員的藥物濫用不無(wú)關(guān)系。并且由于生產(chǎn)、銷售和使用都缺乏監(jiān)管，致幻劑的負(fù)面效果一度造成政府和社會(huì)的恐慌，在1970年代被全面嚴(yán)格禁止。

誠(chéng)然，它的致幻作用、潛在的成癮性和副反應(yīng)令人聞之色變。但實(shí)際上，致幻劑在引起科學(xué)家注意之初，就被認(rèn)為具有治療精神健康疾病的潛力，并衍生了多項(xiàng)研究。在被禁之后，大批研究人員并不甘心致幻劑的臨床價(jià)值被埋沒(méi)，在他們的不懈努力下，近十年來(lái)，被“打入冷宮”的致幻劑終于又能重見(jiàn)曙光。

2016年卡哈特-哈里斯（Carhart-Harris）教授及其團(tuán)隊(duì)在《柳葉刀-精神病學(xué)》（Lancet Psychiatry）上報(bào)道了一個(gè)用賽洛西賓治療難治性抑郁癥的小樣本臨床研究，在兩次連續(xù)用藥之后，患者的抑郁癥狀明顯改善，效果持續(xù)三個(gè)月以上。后來(lái)，他們又讓健康被試者在監(jiān)護(hù)的情況下，服用致幻劑后進(jìn)行腦功能影像學(xué)掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)被試者大腦中，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（DMN）中的血流逐漸減少，卡哈特-哈里斯認(rèn)為DMN發(fā)生的這種深刻而有意義的改變表明，迷幻藥就像一個(gè)重啟按鈕，降低了DMN的活躍程度，通過(guò)打破大腦慣常的活動(dòng)模式來(lái)改變固有的思維方式，從而對(duì)某些精神疾病如抑郁癥、強(qiáng)迫癥具有治療作用（圖“致幻劑提高大腦整合度”）。2019年卡哈特-哈里斯在倫敦帝國(guó)理工大學(xué)成立了世界上首個(gè)致幻劑研究中心，致力于研究致幻劑在心理健康中的作用，以及作為探索大腦意識(shí)基礎(chǔ)的工具。

如今致幻劑相關(guān)的臨床研究有兩個(gè)問(wèn)題值得關(guān)注：傳統(tǒng)藥物不能治的精神病，致幻劑能不能治？傳統(tǒng)藥物能治的精神病，致幻劑能不能治得更好？

相對(duì)于傳統(tǒng)抗抑郁藥物束手無(wú)策的難治性抑郁癥，研究已經(jīng)證明致幻劑具有很大的應(yīng)用空間，而對(duì)于傳統(tǒng)藥物有一定療效的抑郁癥，致幻劑呈現(xiàn)出短期內(nèi)起效快、療效更持久、副作用小等優(yōu)勢(shì)。2019年美國(guó)食品藥品管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)將賽洛西賓用于治療藥物抵抗性抑郁癥。

除了抑郁癥研究，致幻劑用于治療其他精神疾病的研究也在世界范圍內(nèi)如火如荼地進(jìn)行著，其中創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）和酒精使用障礙已經(jīng)在臨床研究中獲得了肯定的證據(jù)。2021年《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）報(bào)道了一項(xiàng)用于輔助治療PTSD的三期臨床實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示MDMA的治療效果非常好，甚至可能優(yōu)于目前最常用的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）類藥物，并且其安全性和耐受性也良好。2022年一項(xiàng)發(fā)表在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志-精神病學(xué)》（JAMA Psychiatry）的研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，接受32周致幻蘑菇提取物賽洛西賓治療的患者后期酗酒程度顯著降低，提示致幻劑與心理治療聯(lián)用對(duì)酒精成癮的具有長(zhǎng)期治療效果。

但需要指出的是，致幻劑從科學(xué)研究真正走向臨床應(yīng)用仍然有兩個(gè)最重要的問(wèn)題亟待回答。首先，關(guān)于致幻劑治療精神疾病的機(jī)理目前沒(méi)有確切的答案。盡管近年來(lái)科學(xué)家已經(jīng)進(jìn)行了大量的探索，并取得了諸多進(jìn)展。有研究表明致幻劑進(jìn)入大腦后，能引起樹(shù)突棘密度持續(xù)增加，使神經(jīng)信號(hào)傳遞效率大幅提升；處于精神疾病狀態(tài)的大腦各區(qū)域往往協(xié)調(diào)性下降，而致幻劑通過(guò)增加大腦功能整體性，使其“齊心協(xié)力”，從而達(dá)到治療效果。還有一部分人認(rèn)為，致幻劑使大腦進(jìn)入一個(gè)開(kāi)放的狀態(tài)，增強(qiáng)使用者的心理可塑性，從而增強(qiáng)心理治療的效果。但是這也帶來(lái)了第二個(gè)爭(zhēng)議，即致幻劑發(fā)揮治療作用中致幻效果是否是必須的？雖然致幻劑在生理上的副作用較小，且通常是暫時(shí)性的，但是致幻劑使用后帶來(lái)自我知覺(jué)異常、感覺(jué)混雜、情緒過(guò)山車等問(wèn)題，部分個(gè)案報(bào)道服用致幻劑后出現(xiàn)了驚恐、暴力念頭和自殘行為。因此致幻劑機(jī)制的復(fù)雜程度和致幻副作用使其在推向臨床時(shí)存在一些阻力。

面對(duì)第一個(gè)問(wèn)題，鼓舞人心的是，現(xiàn)在以及未來(lái)很長(zhǎng)一段時(shí)間，針對(duì)致幻劑機(jī)制的研究必將呈現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)，而許多新技術(shù)的出現(xiàn)讓致幻作用有跡可循。高密度腦電、高密度磁共振等觀測(cè)技術(shù)和腦深部電刺激（DBS）、經(jīng)顱磁刺激（TMS）等神經(jīng)調(diào)控技術(shù)讓我們未來(lái)可以高時(shí)間、空間分辨率地研究致幻過(guò)程中的腦功能變化。再結(jié)合透明腦、單細(xì)胞精度鈣成像等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)新技術(shù)，以及機(jī)器學(xué)習(xí)等高通量分析技術(shù)，我們的愿景是讓“神奇”的致幻作用在神經(jīng)機(jī)制上有跡可循。而第二個(gè)問(wèn)題，致幻劑“療效”與“副作用”的分離已經(jīng)不再是天方夜譚。自2020年開(kāi)始，許多研究人員，通過(guò)改造小分子藥物，使致幻劑結(jié)合5-HT2A受體后，選擇性只激活抗抑郁作用的下游通路，而不產(chǎn)生致幻作用。

結(jié)語(yǔ)

致幻劑的歷史可以從遠(yuǎn)古時(shí)代的薩滿“通靈”之水追溯到1943年人類第一次有意識(shí)地使用人工合成致幻劑，隨后經(jīng)歷了長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年的“冰封時(shí)期”，近年來(lái)又因其對(duì)精神疾病的巨大治療潛力重回大眾視野。盡管圍繞在它身上的許多謎團(tuán)還未解開(kāi)，但所有藥物的應(yīng)用都是一把雙刃劍，隨著越來(lái)越多科學(xué)研究的開(kāi)展，以及藥品生產(chǎn)和應(yīng)用的精細(xì)化管控，我們有理由相信，假以時(shí)日，致幻劑作為一種極具前景的物質(zhì)將在精神疾病的治療乃至神經(jīng)科學(xué)和心理學(xué)研究中掀起一場(chǎng)革新的風(fēng)暴。

本文根據(jù)筆者在上海市科學(xué)技術(shù)普及志愿者協(xié)會(huì)主辦的 “海上科普論壇”上的報(bào)告撰寫而成