【摘要】 目的：探究不同丙種球蛋白（IVIG）用藥劑量治療免疫性血小板減少癥（ITP）患兒的效果及對(duì)血清叉頭蛋白P3（FOXP3）、可溶性CD40配體（sCD40L）表達(dá)的影響。方法：回顧性分析2020年

1月—2022年12月九江市婦幼保健院（兒童血液科）收治的65例ITP患兒臨床資料，根據(jù)IVIG用藥劑量分為對(duì)照組（32例）和觀察組（33例），對(duì)照組給予標(biāo)準(zhǔn)劑量[400 mg/（kg·d）]，觀察組給予中等劑量[600 mg/（kg·d）]。比較兩組患兒臨床指標(biāo)，治療前和治療2周后血小板指標(biāo)[血小板壓積（PCT）、血小板分布寬度（PDW）、平均血小板容積（MPV）]、免疫功能[FOXP3、sCD40L、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）]、炎癥因子[γ干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-4（IL-4）]水平，記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：兩組患兒起效時(shí)間、出血消失時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)（PLT）恢復(fù)正常時(shí)間、住院時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組患兒PCT、Treg、FOXP3水平均較治療前升高，PDW、MPV、sCD40L、IFN-γ、TNF-α、IL-4水平均降低（Plt;0.05），但兩組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：中等劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量IVIG在ITP治療中效果相當(dāng)，均可改善患兒臨床指標(biāo)、血小板指標(biāo)，提高患兒免疫能力，減輕患兒炎癥反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 免疫性血小板減少癥 丙種球蛋白 叉頭蛋白P3 可溶性CD40配體

Effect of Different Doses of Intravenous Immunogloblin on Children with Immune Thrombocytopenia and Influence on Expressions of Serum FOXP3 and sCD40L/XIONG Yaozhen， ZHOU Yinan， HE Limei. //Medical Innovation of China， 2023， 20（19）： 150-154

[Abstract] Objective： To compare the effect of different doses of intravenous immunogloblin （IVIG） in the treatment of children with immune thrombocytopenia （ITP） and the influence on expressions of serum forkhead box protein p3 （FOXP3） and soluble CD40 ligand （sCD40L）. Method： The clinical data of 65 children with ITP in Jiujiang Maternal and Child Health Care Hospital （Pediatric Hematology Department） from January 2020 to December 2022 were retrospectively analyzed， and the children were divided into control group （32 cases） and observation group （33 cases） according to the dose of IVIG. The control group was given standard dose [400 mg/（kg·d）]， and the observation group was given medium dose [600 mg/（kg·d）]. The clinical indicators， and platelet indicators [plateletcrit （PCT）， platelet distribution width （PDW）， mean platelet volume （MPV）]， immune function [FOXP3， sCD40L， regulatory T cell （Treg）] and inflammatory factors [interferon-γ （IFN-γ）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin 4 （IL-4）] before treatment and after 2 weeks of treatment were compared between the two groups of children， and the adverse reactions during treatment were recorded. Result： There were no statistically significant differences in onset time， disappearance time of bleeding， normal recovery time of platelet count （PLT） and hospital stay between two groups （Pgt;0.05）. After treatment， the levels of PCT， Treg and FOXP3 were increased compared with those before treatment， while the levels of PDW， MPV， sCD40L， IFN-γ， TNF-α and IL-4 were decreased （Plt;0.05）， but there were no statistical differences between the two groups （Pgt;0.05）. There was no statistical difference in the incidence rate of adverse reactions between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： Medium dose of IVIG and standard dose of IVIG have the same effect in the treatment of ITP， and both can improve the clinical indicators and platelet indicators， enhance the immune capacity and relieve the inflammatory response in children.

[Key words] Immune thrombocytopenia Intravenous immunogloblin Forkhead box protein P3 Soluble CD40 ligand

First-author's address： Jiujiang Maternal and Child Health Care Hospital， Jiangxi Province， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.19.034

免疫性血小板減少癥（ITP）是與B淋巴細(xì)胞密切相關(guān)疾病，其發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，以單純血小板（PLT）產(chǎn)生不足或損傷過(guò)度為主要特點(diǎn)，表現(xiàn)為皮膚紫癜、瘀斑及內(nèi)臟出血等；多數(shù)ITP患兒病情能自行緩解，約20%的ITP患兒會(huì)持續(xù)復(fù)發(fā)，最終發(fā)展為慢性[1-2]。目前，臨床上主要采用糖皮質(zhì)激素（GC）、丙種球蛋白（IVIG）等藥物治療ITP，約80%患兒接受治療后會(huì)完全緩解，少部分發(fā)展為難治性ITP[3]。其中GC治療起效快、效果顯著，但長(zhǎng)時(shí)間治療易引發(fā)不良反應(yīng)及激素依賴產(chǎn)生[4]。IVIG治療可調(diào)節(jié)患兒免疫功能，使患兒迅速?gòu)牡突驘o(wú)免疫狀態(tài)轉(zhuǎn)向保護(hù)狀態(tài)，達(dá)到治療ITP目的，但因其價(jià)格昂貴，臨床使用率受到限制[5]。本研究旨在探究不同劑量IVIG對(duì)ITP患兒的療效及血清叉頭蛋白P3（FOXP3）、可溶性CD40配體（sCD40L）表達(dá)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020年1月—2022年12月九江市婦幼保健院收治的65例ITP患兒臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；（2）年齡3～15歲；（3）原發(fā)性ITP；（4）首次接受治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性PLT減少；（2）其他疾病導(dǎo)致出血或合并敗血癥；（3）免疫系統(tǒng)疾??；（4）嚴(yán)重器官功能障礙；（5）對(duì)所用藥物過(guò)敏；（6）顱內(nèi)等嚴(yán)重出現(xiàn)危及生命。根據(jù)IVIG用藥劑量分為對(duì)照組（32例）和觀察組（33例）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組患兒均常規(guī)口服醋酸潑尼松片（生產(chǎn)廠家：國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H41020636，規(guī)格：5 mg/片）治療，1.5 mg/（kg·d），起效后劑量減半。對(duì)照組常規(guī)治療同時(shí)靜脈滴注標(biāo)準(zhǔn)劑量IVIG（生產(chǎn)廠家：同路生物制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20063139，規(guī)格：2.5 g/瓶），400 mg/（kg·d）；觀察組常規(guī)治療同時(shí)靜脈滴注中等劑量IVIG，600 mg/（kg·d），兩組均連續(xù)治療2周

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床指標(biāo)：記錄兩組患兒起效時(shí)間、出血消失時(shí)間、PLT恢復(fù)正常時(shí)間及住院時(shí)間，其中起效時(shí)間為開(kāi)始用藥至PLT水平開(kāi)始升高；出血消失時(shí)間為開(kāi)始用藥至皮膚瘀血消失或牙齦、鼻、結(jié)膜、器官等出血現(xiàn)象消失。（2）血小板指標(biāo)：治療前和治療2周后，采集患兒靜脈血樣本，采用全血球自動(dòng)分析儀（BC-6800型，深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）檢測(cè)血小板壓積（PCT）、血小板分布寬度（PDW）、平均血小板容積（MPV）水平。（3）免疫功能：治療前和治療2周后，采集患兒血清樣本，采用流式細(xì)胞儀（Bricyte E6型流式細(xì)胞儀，邁瑞）檢測(cè)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)sCD40L水平；采用Western blot法檢測(cè)FOXP3水平。（4）炎癥因子：治療前和治療2周后，采集患兒血清樣本，采用ELISA試劑盒檢測(cè)γ干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-4（IL-4）水平，試劑盒、抗體均購(gòu)自艾博抗（上海）貿(mào)易有限公司。（5）不良反應(yīng)：記錄治療期間頭暈、頭痛、發(fā)熱、乏力發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用字2檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)，Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表1。具有可比性。

2.2 兩組臨床指標(biāo)比較

兩組起效時(shí)間、出血消失時(shí)間、PLT恢復(fù)正常時(shí)間及住院時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組血小板指標(biāo)比較

治療前，兩組PCT、PDW、MPV水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組PCT水平均較治療前升高，PDW、MPV水平均降低（Plt;0.05），但兩組PCT、PDW、MPV水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組免疫功能比較

治療前，兩組Treg、FOXP3、sCD40L水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組Treg、FOXP3水平均較治療前升高，sCD40L水平均降低（Plt;0.05），但兩組Treg、FOXP3、sCD40L水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 兩組炎癥因子水平比較

治療前，兩組IFN-γ、TNF-α、IL-4水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療2周后，兩組IFN-γ、TNF-α、IL-4水平均較治療前降低（Plt;0.05），但兩組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。見(jiàn)表5。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表6。

3 討論

ITP患兒血小板數(shù)顯著降低，隨著PLT減少程度增加，患兒出血風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)升高[7]。ITP發(fā)病機(jī)制尚未明確，既往研究表明，ITP發(fā)病與自身免疫有關(guān)，主要通過(guò)抗BLT抗體、PLT抗體、巨噬細(xì)胞受體依次特異性結(jié)合，導(dǎo)致PLT被損傷、吞噬，引發(fā)PLT降低[8]。GC、IVIG等為ITP的一線治療藥物，脾切除、細(xì)胞毒性藥物為二線治療方法，目前，臨床上主要以GC及大劑量IVIG等手段治療ITP，但部分患者效果欠佳，副作用大，預(yù)后差，且IVIG價(jià)格昂貴，加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[9]。GC與IVIG聯(lián)合治療已成為現(xiàn)階段ITP治療趨勢(shì)，但有關(guān)IVIG劑量研究報(bào)道較少，本研究主要探究標(biāo)準(zhǔn)劑量及中等劑量對(duì)ITP治療效果的影響。

PCT、PDW、MPV為評(píng)估凝血功能的常用指標(biāo)[10]，MPV可判斷骨髓中巨核細(xì)胞水平[11]，PCT與血小板體積、數(shù)量有關(guān)[12]，PDW可反映血小板體積差異[13]。楊波等[14]研究表明，中小劑量與大劑量IVIG在兒童重癥ITP治療中療效相當(dāng)，均能改善患兒出血情況，促進(jìn)PLT恢復(fù)，且可減輕患兒家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究中，觀察組臨床治療與對(duì)照組無(wú)顯著性差異，治療后，血小板指標(biāo)均得到改善，但兩組間無(wú)顯著性差異，提示不同劑量IVIG均能改善患兒臨床指標(biāo)及血小板指標(biāo)，且改善效果相當(dāng)。這可能是兩種劑量的IVIG均能快速到達(dá)脾臟，通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞Fc受體，阻斷血小板損傷途徑，此外，IVIG作為免疫球蛋白，可為患兒機(jī)體提供大量抗體，有效控制患兒體內(nèi)其他免疫活性，有利于巨核細(xì)胞分泌血小板，并促進(jìn)其成熟[15]。

ITP主要與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，Treg細(xì)胞具有免疫抑制性，參與維持和誘導(dǎo)自身免疫，F(xiàn)OXP3為T(mén)reg細(xì)胞主要調(diào)節(jié)因子之一，主要分布在胸腺及外周淋巴組織，ITP患兒外周血Treg、FOXP3水平顯著降低，降低其免疫抑制功能，可進(jìn)一步加重ITP患兒病情[16-17]。sCD40L水平可反映血小板產(chǎn)生和分泌水平，ITP患者外周血Treg水平降低，可增強(qiáng)免疫應(yīng)答因子sCD40L分泌，削弱其對(duì)Th細(xì)胞抑制作用，促進(jìn)血小板損傷[18]。另外，炎癥反應(yīng)在ITP發(fā)生和發(fā)展過(guò)程扮演重要角色，IL-4由Th2細(xì)胞分泌，可促進(jìn)抗體產(chǎn)生，而TNF-α參與IL-4分化，有利于免疫球蛋白產(chǎn)生，進(jìn)一步提高ITP患者血液中血小板抗體水平，促進(jìn)血小板損傷[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組患兒免疫功能及炎癥因子水平均得到改善，但兩組間無(wú)顯著性差異，表明不同劑量IVIG對(duì)ITP患兒免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)緩解作用相當(dāng)。這主要?dú)w功于不同劑量IVIG均能阻斷巨噬細(xì)胞Fc受體或在血小板表面形成保護(hù)膜，抑制其對(duì)血小板產(chǎn)生損傷[20]。同時(shí)IVIG治療可抑制機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)，恢復(fù)患兒免疫功能，從而使PLT水平升高，有效糾正機(jī)體各細(xì)胞因子分泌紊亂狀態(tài)[21]。

綜上所述，不同劑量IVIG在ITP治療中療效相當(dāng)，均能改善患兒臨床癥狀及血小板功能，調(diào)節(jié)患兒免疫功能，減輕患兒炎癥反應(yīng)。

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（收稿日期：2023-05-16） （本文編輯：田婧）