【摘要】 目的：探究2021年4月—2022年5月汕頭市新生兒先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥篩選結(jié)果，論證17α-羥孕酮在先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥中的篩選切值。方法：選擇2021年4月—2022年5月于汕頭市地區(qū)60余家助產(chǎn)機(jī)構(gòu)及汕頭市婦幼保健院產(chǎn)科接受先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥篩查的69 251例新生兒為研究對(duì)象，對(duì)其17α-羥孕酮水平進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)初篩疑似陽(yáng)性患兒實(shí)施召回復(fù)查，對(duì)召回復(fù)查的患兒充分結(jié)合其臨床輔助檢測(cè)結(jié)果，采用串聯(lián)質(zhì)譜法對(duì)陽(yáng)性召回患兒進(jìn)行二級(jí)篩查，二級(jí)篩查陽(yáng)性者行21-羥化CYP21A2基因篩查。結(jié)果：受檢69 251例新生兒平均17α-羥孕酮水平為（3.59±5.14）nmol/L。

初篩陽(yáng)性率為0.54%，351例初篩陽(yáng)性新生兒接受二級(jí)串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)，合計(jì)9例診斷異常，異常率2.56%。9例二級(jí)串聯(lián)質(zhì)譜法篩檢異常新生兒開展21-羥化CYP21A2基因檢測(cè)，提示1例新生兒存在基因異常；建議設(shè)定足月兒17α-羥孕酮切值為15.0 nmol/L，早產(chǎn)兒17α-羥孕酮切值為24.3 nmol/L。結(jié)論：17α-羥孕酮水平有助于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的早期篩查，輔以21-羥化CYP21A2基因檢測(cè)有助于明確先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的診斷。但機(jī)械參考17α-羥孕酮說(shuō)明書設(shè)定陽(yáng)性切值不利于醫(yī)療資源利用，建議設(shè)定足月兒17α-羥孕酮切值為15.0 nmol/L，早產(chǎn)兒17α-羥孕酮切值為24.3 nmol/L，以減少假陽(yáng)性率和召回率。

【關(guān)鍵詞】 先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥 篩查 17α-羥孕酮 CYP21A2基因檢測(cè)

Analysis of Screening Results of Congenital Adrenal Hyperplasia in Shantou/LIN Jianhui， ZHANG Weiqi， JIANG Shanglin. //Medical Innovation of China， 2023， 20（19）： 0-090

[Abstract] Objective： To explore the screening results of neonatal congenital adrenal hyperplasia in Shantou city from April 2021 to May 2022， and demonstrate the screening cutoff value of 17α-hydroxyprogesterone in congenital adrenal hyperplasia. Method： A total of 69，251 newborns who were screened for congenital adrenal hyperplasia in more than 60 midwifery institutions and Obstetrics Department of Shantou Maternal and Child Health Hospital from April 2021 to May 2022 were selected as the study subjects. Their 17α-hydroxyprogesterone levels were tested， and the suspected positive children were called for a response check. The recalled children were fully combined with their clinical auxiliary test results， and the positive recalled children were screened for secondary screening by tandem mass spectrometry， Individuals who were positive for secondary screening would undergo 21 hydroxylated CYP21A2 gene screening. Result： A total of 69，251 newborns were tested， with an average level of 17α-hydroxyprogesterone was （3.59±5.14） nmol/L. The positive rate of initial screening was 0.54%， and 351 newborns with initial screening positive were tested by secondary tandem mass spectrometry. A total of 9 cases were diagnosed as abnormal， with an abnormal rate of 2.56%. 21-hydroxylated CYP21A2 genetic testing was carried out in 9 abnormal newborns screened by secondary tandem mass spectrometry， indicating that one newborn had gene abnormality. It is suggested to set the cut-off value of 17α-hydroxyprogesterone at 15.0 nmol/L for full-term infants and 24.3 nmol/L for preterm infants. Conclusion： The level of 17α-hydroxyprogesterone is helpful for the early screening of congenital adrenal hyperplasia， and the detection of 21-hydroxylated CYP21A2 gene is helpful for the diagnosis of congenital adrenal hyperplasia. However， mechanically referencing the 17α-hydroxyprogesterone manual to set a positive cutoff value is not conducive to the utilization of medical resources. It is recommended to set a 17α hydroxyprogesterone cutoff value of 15.0 nmol/L for term infants and 24.3 nmol/L for premature infants to reduce the 1 positive rate and recall rate.

[Key words] Congenital adrenal hyperplasia Screening 17α-hydroxyprogesterone CYP21A2 gene detection

First-author's address： Shantou Maternal and Child Health Hospital， Guangdong Province， Shantou 515041， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.19.020

新生兒代謝性疾病篩查是指通過簡(jiǎn)便、快捷的方式，在新生兒中篩查出患先天性、遺傳性、代謝性疾病的兒童，使其在臨床癥狀出現(xiàn)前及早診斷、及時(shí)治療，盡量改善預(yù)后，避免智能和體格發(fā)育的不可逆損害和疾病性傷殘，是針對(duì)出生缺陷的三級(jí)預(yù)防措施之一[1-2]。先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥是由于類固醇激素合成代謝過程中某種酶缺乏導(dǎo)致皮質(zhì)醇合成障礙為主要特征的先天性常染色體隱性遺傳病，其中21-羥化酶缺乏癥是先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥最常見的類型，占95%[3]。先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的發(fā)病機(jī)制是由于21-羥化酶活性降低，導(dǎo)致胎兒時(shí)期和幼兒時(shí)期開始出現(xiàn)嚴(yán)重的女性男性化和男性性早熟，疾病嚴(yán)重者出生后即可因腎上腺危象而死亡[4-5]。正常新生兒生后幾天17-α羥孕酮降至正常，而在先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥患兒中，17α-羥孕酮保持較高水平甚至?xí)^續(xù)上升，因此早期篩查17α-羥孕酮的水平是臨床上評(píng)估21-羥化酶缺乏癥的標(biāo)準(zhǔn)方法[6]。通過早期診斷，有助于對(duì)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥患兒實(shí)施干預(yù)治療，從而對(duì)患兒的生長(zhǎng)發(fā)育進(jìn)程進(jìn)行調(diào)控，最大程度改善患兒預(yù)后[7]。本研究通過就汕頭地區(qū)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥發(fā)病率的篩查，以期為本地區(qū)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥防治工作奠定一定的理論基礎(chǔ)，現(xiàn)詳述如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年4月—2022年5月汕頭市地區(qū)60余家助產(chǎn)機(jī)構(gòu)及汕頭市婦幼保健院產(chǎn)科接受先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥篩查的69 251例新生兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：于出生后72 h內(nèi)采集足跟末梢血3滴，待濾紙片自然干燥后使用塑封袋封裝，于4 ℃保存，后集中送檢本院新生兒篩查中心接受篩查。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不全或失訪。新生兒家長(zhǎng)均簽署了新生兒疾病篩查知情同意書，本次調(diào)研已報(bào)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。

1.2 研究方法

1.2.1 17α-羥孕酮檢測(cè)方式 均選擇美國(guó)Perkin Elmer公司生產(chǎn)的WALLAC VICTOR2 1420型多標(biāo)記檢測(cè)儀，檢測(cè)方式為時(shí)間分辨熒光法，采集新生兒血樣后，定量檢測(cè)濾紙干血片中的17α-羥孕酮濃度，應(yīng)用試劑均為Perkin Elmer公司配套生產(chǎn)的試劑盒、質(zhì)控品。質(zhì)控規(guī)則采用X±2SD方式。

1.2.2 先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥初篩標(biāo)準(zhǔn) 使用試劑盒廠家提供的17α-羥孕酮切值，如同一樣本連續(xù)檢測(cè)2次，17α-羥孕酮≥11 nmol/L為初篩陽(yáng)性[8]，判斷為初篩陽(yáng)性，需對(duì)初篩陽(yáng)性者需進(jìn)行二次召回并進(jìn)行進(jìn)一步的檢測(cè)。

1.2.3 先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥診斷標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)二次召回的患兒，采集其靜脈血，采用二級(jí)串聯(lián)質(zhì)譜法對(duì)其17α-羥孕酮（17-OPH）、雄烯二酮（A4）、11-脫氧皮質(zhì)醇（S）、21-脫氧皮質(zhì)醇（21-DOC）、腎上腺皮質(zhì)醇（F）、（17-OHP+A4）/F、S/F進(jìn)行檢測(cè)，參考文獻(xiàn)[9]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝病學(xué)會(huì)組在《先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥21-羥化酶缺陷診治共識(shí)》提出的先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥診斷臨床譜帶寬，進(jìn)行診斷。

1.2.4 先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥基因檢測(cè) 對(duì)二級(jí)串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)異常者，對(duì)其進(jìn)行21-羥化CYP21A2基因篩查，檢測(cè)CYP21A2基因10個(gè)外顯子編碼區(qū)及外顯子-內(nèi)含子交界區(qū)域。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采集資料均錄入Excel 2021中，使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料采用（x±s）表示，差異比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用率（%）表示，組間比較采用字2檢驗(yàn)，不同胎齡新生兒17α-羥孕酮濃度比較采用百分位數(shù)法，采用秩和檢驗(yàn)，以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組新生兒一般情況

受檢69 251例新生兒中男36 118例，占比52.16%，女33 133例，占比47.84%；胎齡≥37周者64 676例，占比93.39%，胎齡lt;37周者4 575例，占比6.61%；受檢新生兒平均體重（3.14±0.45）kg，平均17α-羥孕酮水平為（3.59±5.14）nmol/L。

2.2 不同胎齡新生兒17α-羥孕酮濃度比較

胎齡≥37周新生兒17α-羥孕酮濃度低于胎齡lt;37周新生兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），同時(shí)兩組新生兒的95%百分位數(shù)和99%百分位數(shù)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.3 入組初篩陽(yáng)性新生兒情況

入組69 251例新生兒開展初篩后，異常者891例，初篩陽(yáng)性率為1.29%；其中胎齡≥37周者337例，占總篩查陽(yáng)性者37.82%，胎齡lt;37周者554例，占總篩查陽(yáng)性者62.18%；初篩陽(yáng)性者中男218例（其中胎齡≥37周者193例，lt;37周者25例），占比24.47%，女673例（胎齡≥37周者144例，lt;37周者529例），占比75.53%。分別將入組新生兒按照胎齡≥37周篩選陽(yáng)性者與陰性者、胎齡lt;37周篩選陽(yáng)性者與陰性者、不同胎齡篩選陽(yáng)性者進(jìn)行亞組區(qū)分后，實(shí)施組間比較，顯示無(wú)論是胎齡≥37周，

還是胎齡lt;37周，篩選陽(yáng)性者17α-羥孕酮值均高于陰性（Plt;0.05），而不同胎齡篩選陽(yáng)性者17α-羥孕酮均值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表2。

2.4 入組初篩陽(yáng)性新生兒二級(jí)串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)結(jié)果

合計(jì)891例新生兒初篩陽(yáng)性，后續(xù)有351例新生兒接受了二級(jí)串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)，受檢的351例新生兒中合計(jì)9例診斷異常，異常率2.56%；將二級(jí)串聯(lián)質(zhì)譜法篩檢異常者與無(wú)異常者的17α-羥孕酮、雄烯二酮、11-脫氧皮質(zhì)醇、21-脫氧皮質(zhì)醇、皮質(zhì)醇、（17-OHP+A4）/F、S/F水平進(jìn)行比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表3。

2.5 二級(jí)串聯(lián)質(zhì)譜法篩檢異常者基因檢測(cè)結(jié)果

對(duì)9例二級(jí)串聯(lián)質(zhì)譜法篩檢異常新生兒均開展了21-羥化CYP21A2基因檢測(cè)，結(jié)果提示1例新生兒存在基因異常，其c.293-13A/Cgt;G（p.Ser97fs）純合突變，為已知致病突變；c.118Cgt;T突變、c.138Cgt;A突變、c.308Ggt;A突變、c.1125Cgt;T突變、c.1473Ggt;A突變和c.1481Ggt;A突變均為多態(tài)性位點(diǎn)。

2.6 不同胎齡新生兒17α-羥孕酮切值建立

經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，如按照廠家提供的11 nmol/L為初篩陽(yáng)性切值，則受訪的69 251例新生兒初篩陽(yáng)性率高達(dá)1.29%（其中足月兒初篩陽(yáng)性率為0.52%，早產(chǎn)兒初篩陽(yáng)性率為12.11%）。而分別以95%百分位數(shù)和99%百分位數(shù)作為切值，則足月兒初篩陽(yáng)性率為0.18%（119/64 676）和0.13%（84/64 676），早產(chǎn)兒初篩陽(yáng)性率分別為5.03%（230/4 575）和1.01%（46/4 575），與以11 nmol/L為初篩陽(yáng)性切值召回百分率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），故而建議設(shè)定足月兒17α-羥孕酮切值為15.0 nmol/L，早產(chǎn)兒17α-羥孕酮切值為24.3 nmol/L。

3 討論

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥是一種由基因缺陷導(dǎo)致的，個(gè)體類固醇類激素合成途徑中某種關(guān)鍵酶部分或完全性活性缺乏所致的，以腎上腺皮質(zhì)激素合成受損為典型臨床表現(xiàn)的常染色體隱形遺傳性疾病[10]。該癥世界范圍內(nèi)的發(fā)病率約為1︰13 000，

北美約為1︰15 000，國(guó)內(nèi)發(fā)病率為1︰14 000～

1︰16 000[11]。以往由于該癥病情隱匿，加之健康篩查普及性不強(qiáng)，使得該癥發(fā)病率居高不下[12]。近些年隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的篩查率越來(lái)越高，為早診斷、早干預(yù)奠定了良好基礎(chǔ)[13]。

汕頭市婦幼保健院新生兒疾病篩查中心為汕頭市地區(qū)唯一一家先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥篩查中心。本文通過對(duì)2021年4月—2022年5月汕頭市69 251例新生兒實(shí)施篩檢發(fā)現(xiàn)，以17α-羥孕酮水平作為評(píng)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，受檢新生兒中有891例出現(xiàn)異常，占比為1.29%，毛新梅等[14]通過對(duì)寧夏地區(qū)160 046名新生兒的篩檢發(fā)現(xiàn)，寧夏地區(qū)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥篩出率為1/14 550。黎興盛等[15]對(duì)宜春市的篩檢提示，宜春地區(qū)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥篩出率為1/22 207。李雪琴等[16]對(duì)四川省的篩檢提示，四川地區(qū)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥篩出率為1/32 326。上述結(jié)果提示，各地先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥篩出率差異也較為明顯，分析其原因可能與地域、環(huán)境、飲食等因素相關(guān)。

進(jìn)一步的分析對(duì)比顯示，將入組新生兒按照胎齡區(qū)分組后，再按照篩選結(jié)果進(jìn)行亞組區(qū)分，可以發(fā)現(xiàn)篩選陽(yáng)性新生兒的17α-羥孕酮均值顯著高于篩選陰性新生兒，該結(jié)果提示17α-羥孕酮在先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥篩檢中可能存在一定的應(yīng)用價(jià)值。先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥具有發(fā)病隱匿、臨床表現(xiàn)缺乏特異性等特征，不易被察覺且易出現(xiàn)漏診誤診，而17α-羥孕酮作為定量指標(biāo)應(yīng)用于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的篩檢中已有較多研究證實(shí)可行且有效[17-18]。Asirvatham團(tuán)隊(duì)通過分析研究指出，受基因突變影響，先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥患兒的17α-羥孕酮合成分泌會(huì)出現(xiàn)異常，將該因子應(yīng)用于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的篩檢中價(jià)值較好[19]。

文中進(jìn)一步對(duì)初篩陽(yáng)性新生兒開展了二級(jí)串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)，結(jié)果顯示351例初篩陽(yáng)性新生兒中有9例出現(xiàn)診斷異常，異常率2.56%。但進(jìn)一步將二級(jí)串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)異常者和無(wú)異常者進(jìn)行對(duì)比卻發(fā)現(xiàn)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。這與前文的結(jié)論有所相悖，筆者分析認(rèn)為，出現(xiàn)該現(xiàn)象的原因較為多樣，如二級(jí)串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)異常樣本量太小、新生兒來(lái)源相對(duì)單一等，如后續(xù)能夠增加二級(jí)串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)異常病例數(shù)并與無(wú)異常者進(jìn)行對(duì)比，會(huì)有助于修正數(shù)據(jù)偏差，進(jìn)一步論證生化指標(biāo)在先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥篩選中的臨床價(jià)值，屆時(shí)可考慮將多個(gè)生化指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)，提高二級(jí)串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)的準(zhǔn)確性、特異度和靈敏度。

文中還對(duì)二級(jí)串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)檢測(cè)異常的9例新生兒均進(jìn)行了基因檢測(cè)，最終確定有1例新生兒存在21-羥化CYP21A2基因突變，其c.293-13A/Cgt;G（p.Ser97fs）純合突變，為已知致病突變。筆者分析認(rèn)為，目前已知能夠?qū)е翪YP21A2基因突變的類型有近300種，前文已提到17α-羥孕酮水平異常升高可作為先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥初篩的定量指標(biāo)，而后續(xù)如能夠輔以雄烯二酮、11-脫氧皮質(zhì)醇等生化指標(biāo)有助于提高篩檢的準(zhǔn)確性，但基因檢測(cè)仍為先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的最終篩選手段和金標(biāo)準(zhǔn)，可作為該癥的確診標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于指導(dǎo)臨床治療[20-21]。

最后，文中就不同胎齡新生兒17α-羥孕酮篩查切值進(jìn)行了分析，結(jié)果提示，如按照廠家提供11 nmol/L作為切值，則受訪的69 251例新生兒初篩陽(yáng)性率高達(dá)1.29%，早產(chǎn)兒初篩陽(yáng)性率更是高達(dá)12.11%，參考最終基因檢測(cè)結(jié)果，假陽(yáng)性率明顯過高。為將17α-羥孕酮篩查切值進(jìn)行優(yōu)化，適當(dāng)降低假陽(yáng)性率，文中區(qū)分不同胎齡計(jì)算了17α-羥孕酮的95%和99%百分位數(shù)，計(jì)算可得，不同胎齡新生兒分別以95%和99%百分位數(shù)作為陽(yáng)性切值召回的人數(shù)百分率均明顯低于以11 nmol/L作為切值的召回率，這對(duì)降低新生兒家長(zhǎng)心理負(fù)擔(dān)、降低科室檢測(cè)壓力、優(yōu)化醫(yī)療資源利用都具有積極意義。

綜上所述，對(duì)新生兒17α-羥孕酮水平進(jìn)行檢測(cè)，有助于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的早期篩查，17α-羥孕酮水平升高為先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的典型表現(xiàn)，輔以21-羥化CYP21A2基因檢測(cè)，將能夠明確先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的診斷，為改善患兒預(yù)后提供臨床數(shù)據(jù)參考。但機(jī)械參考17α-羥孕酮說(shuō)明書設(shè)定陽(yáng)性切值不利于醫(yī)療資源利用，建議設(shè)定足月兒17α-羥孕酮切值為15.0 nmol/L，早產(chǎn)兒17α-羥孕酮切值為24.3 nmol/L，以減少假陽(yáng)性率和召回率。

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（收稿日期：2023-05-05） （本文編輯：何玉勤）