在糖尿病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性喪失，最終導(dǎo)致高血糖和各種并發(fā)癥的發(fā)生。1型糖尿病患者因β細(xì)胞大量破壞而導(dǎo)致胰島素分泌絕對(duì)不足。2型糖尿病也存在β細(xì)胞功能逐步衰竭的過(guò)程，隨著病程進(jìn)展，β細(xì)胞總量逐漸減少，導(dǎo)致胰島素分泌相對(duì)不足。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)缺乏是糖尿病最重要的病理生理學(xué)缺陷，此即“胰島素中心論”。

無(wú)論是1型糖尿病患者還是長(zhǎng)病程的2型糖尿病患者，通常需要長(zhǎng)期皮下注射胰島素治療。盡管胰島素的種類越來(lái)越多，但要達(dá)到理想的血糖控制目標(biāo)，需要患者的良好配合和長(zhǎng)期堅(jiān)持。同時(shí)，即使嚴(yán)格控制血糖也不能完全避免糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展，并且控制血糖過(guò)于嚴(yán)格容易誘發(fā)低血糖，后者可能與心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。由此可見(jiàn)，恢復(fù)功能性胰島β細(xì)胞總量是改善糖尿病長(zhǎng)期療效，甚至治愈糖尿病的希望所在。因此，細(xì)胞再生及其機(jī)制研究一直是糖尿病領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

復(fù)活胰島細(xì)胞方法雖多卻“不好用”

迄今為止，恢復(fù)功能性β細(xì)胞總量的策略主要有如下幾種：一、胰島移植或胰腺移植；二、將多潛能干細(xì)胞（包括胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)性多潛能干細(xì)胞）或各種類型成體干細(xì)胞（如間充質(zhì)干細(xì)胞、肝臟干細(xì)胞等）在體外誘導(dǎo)分化為胰島素分泌細(xì)胞后進(jìn)行細(xì)胞移植，補(bǔ)充胰島細(xì)胞數(shù)量；三、促進(jìn)成體干細(xì)胞（如胰腺干細(xì)胞等）在體內(nèi)直接分化為胰島細(xì)胞，恢復(fù)β細(xì)胞總量；四、將終末分化細(xì)胞（如胰島α細(xì)胞等）在體內(nèi)或體外直接轉(zhuǎn)化為β細(xì)胞。

在這些策略中，胰腺移植或胰島移植是目前完全糾正糖尿病患者胰島素分泌不足最有效的方法。然而，胰腺移植存在手術(shù)創(chuàng)傷大、術(shù)后并發(fā)癥多等一系列問(wèn)題，胰島移植則存在胰島分離、純化等技術(shù)壁壘，尚難以作為治療糖尿病的常規(guī)手段。此外，供體胰腺組織來(lái)源匱乏是制約相關(guān)技術(shù)臨床推廣的最大障礙。盡管體外誘導(dǎo)干細(xì)胞分化為胰島素分泌細(xì)胞的技術(shù)日漸成熟，但此策略需要將體外誘導(dǎo)的分化細(xì)胞移植到體內(nèi)，效率低且臨床應(yīng)用存在一定難度。

研究證實(shí)，胰腺本身具有較高的可塑性。胰腺導(dǎo)管細(xì)胞、腺泡細(xì)胞、胰腺內(nèi)分泌其他類型細(xì)胞（如α細(xì)胞等）均可轉(zhuǎn)分化為β細(xì)胞，且β細(xì)胞也具有自我復(fù)制（增殖）的潛能。這意味著胰腺中β細(xì)胞可以實(shí)現(xiàn)原位再生。因此，促進(jìn)β細(xì)胞原位再生和胰腺組織自我修復(fù)等策略成為攻克糖尿病的新的方向。

那么，如何促進(jìn)β細(xì)胞原位再生呢？這個(gè)問(wèn)題可以通過(guò)多種生物學(xué)手段加以解決，比如模擬β細(xì)胞極度缺乏、基因修飾、腺病毒誘導(dǎo)、小分子化合物誘導(dǎo)等。但是這些手段有的過(guò)于極端，存在很大安全隱患，有的可重復(fù)性差，難以實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。距離臨床轉(zhuǎn)化最近的策略就是開(kāi)發(fā)現(xiàn)有的臨床治療藥物或處于臨床試驗(yàn)階段的藥物，促進(jìn)β細(xì)胞再生。然而，到目前為止，臨床上幾乎沒(méi)有能實(shí)現(xiàn)β細(xì)胞完全恢復(fù)的抗糖尿病藥物，只有少數(shù)藥物顯示出具有β細(xì)胞再生的臨床應(yīng)用潛能。

α細(xì)胞“變身”β細(xì)胞肝臟竟是“幕后功臣”

關(guān)注糖尿病的人一定都聽(tīng)說(shuō)過(guò)胰高血糖素，它是由胰島α細(xì)胞分泌的一種激素，通過(guò)與胰高血糖素受體（GCGR）結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用。胰高血糖素的主要靶器官是肝臟，通過(guò)促進(jìn)糖原分解和糖異生，升高血糖水平。因此，阻滯胰高血糖素GCGR信號(hào)通路可以作為一種降糖治療策略。

我們團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于胰島再生和β細(xì)胞功能調(diào)控研究。2019年，我們團(tuán)隊(duì)在《交叉科學(xué)》（iScience）首次報(bào)道了在β細(xì)胞絕對(duì)缺乏的1型糖尿病小鼠中，通過(guò)一種處于臨床試驗(yàn)階段的新型降糖藥物GCGR單克隆抗體（簡(jiǎn)稱GCGR單抗）阻滯GCGR信號(hào)通路，可誘導(dǎo)α細(xì)胞向β細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，從而促進(jìn)β細(xì)胞再生。兩年后，該結(jié)論被美國(guó)得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心WilliamL.Holland教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表于《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)》（PNAS）上的研究結(jié)果再次證實(shí)。

2022年，我們證實(shí)在β細(xì)胞相對(duì)缺乏的2型糖尿病小鼠中，GCGR單抗可以通過(guò)促進(jìn)α細(xì)胞向β細(xì)胞轉(zhuǎn)化、誘導(dǎo)胰腺干細(xì)胞來(lái)源的β細(xì)胞新生等途徑，促進(jìn)β細(xì)胞再生。

看到了可喜的結(jié)論，我們需要回頭去弄清楚為什么阻滯胰高血糖素GCGR信號(hào)通路能夠促進(jìn)β細(xì)胞再生。不要小瞧這種機(jī)制研究，它就像地基一樣，是未來(lái)這項(xiàng)技術(shù)能否真正走入臨床用于糖尿病患者的重要前提。幸運(yùn)的是，經(jīng)過(guò)研究我們找到了答案，并發(fā)表于《糖尿病學(xué)》（Diabetologia）雜志上。

我們的研究發(fā)現(xiàn)概括起來(lái)有四點(diǎn)。首先，在兩種2型糖尿病小鼠模型中證實(shí)GCGR單抗可促進(jìn)胰島細(xì)胞再生。其次，經(jīng)過(guò)GCGR單抗治療的小鼠，其血漿或原代肝細(xì)胞中存在調(diào)控離體細(xì)胞表型特征的調(diào)節(jié)因子。再次，發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）是潛在的介導(dǎo)因子。最后，證明肝臟來(lái)源的FGF21不僅參與GCGR單抗對(duì)離體細(xì)胞表型特征的調(diào)控，還可介導(dǎo)GCGR單抗所致的2型糖尿病小鼠胰島細(xì)胞再生。

這個(gè)系列研究提示我們，GCGR單抗增加2型糖尿病小鼠肝臟FGF21產(chǎn)生，且肝臟來(lái)源的FGF21介導(dǎo)GCGR單抗所致的β細(xì)胞再生。在我們的腹腔中，看似相互獨(dú)立的兩個(gè)器官——肝臟和胰腺，或許一直在相互聯(lián)系、相互影響。此次浮出水面的“α細(xì)胞胰高血糖素-肝臟FGF21軸”，在2型糖尿病小鼠β細(xì)胞再生中發(fā)揮了重要調(diào)控作用，它或許只是肝臟和胰腺若干個(gè)“對(duì)話頻道”中的一個(gè)。研究為臨床研發(fā)促進(jìn)β細(xì)胞再生的治療策略提供了新視角，也讓我們意識(shí)到，當(dāng)我們想要影響某個(gè)器官的某個(gè)功能時(shí)，若直接影響很困難，或許可以繞道前進(jìn)。