次白 鄧曉玲 侯淑惠 徐可樹

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)是由各種不同類型的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥,以及各種保健品、膳食補(bǔ)充劑和代謝產(chǎn)物乃至輔料等所引起的肝毒性損傷的總稱。根據(jù)化合物的作用機(jī)制,DILI可分為固有型藥物性肝損傷、特異型藥物性肝損傷和間接型藥物性肝損傷[1]。其中,一種較為復(fù)雜的亞型為自身免疫樣DILI(autoimmune-like DILI,AL-DILI),進(jìn)展緩慢,體內(nèi)可能出現(xiàn)多種自身抗體陽(yáng)性,可表現(xiàn)為類似自身免疫性肝炎(auto-immune hepatitis,AIH)的特征,故在臨床上難以與AIH鑒別[2]。

根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)和臨床經(jīng)驗(yàn),有學(xué)者將AIH和DILI 的關(guān)系分為3類:合并DILI 的AIH、藥物誘導(dǎo)的AIH(drug induced auto-immune hepatitis, DIAIH)和免疫介導(dǎo)的DILI(即AL-DILI)3種類型。其中第一類為已經(jīng)明確診斷為AIH的患者出現(xiàn)DILI;第二類為患者本身有輕微AIH 的表現(xiàn),但不能確診或者有AIH 的易感因素,因?yàn)榉盟幬锖蟪霈F(xiàn)典型的AIH,停藥后仍有AIH表現(xiàn),并需長(zhǎng)期的免疫抑制劑治療;第三種為藥物誘導(dǎo)的具有AIH 血清學(xué)和組織學(xué)特征的肝損傷,通常在初始停藥和保肝治療后緩解,并且沒有復(fù)發(fā),大多無(wú)需長(zhǎng)期的免疫抑制劑治療[3]。由于DIAIH與AL-DILI都因服用藥物導(dǎo)致,并均有AIH的血清學(xué)和組織學(xué)特征,有學(xué)者將兩者歸為一種疾病。2022年3月在歐洲召開的DIAIH國(guó)際專家共識(shí)會(huì)中,全球有30多位專家針對(duì)DIAIH如何分類界定、不同亞群的定義以及相關(guān)臨床管理等議題進(jìn)行了卓有成效的討論,然而,目前無(wú)準(zhǔn)確定論。由此,本文將重點(diǎn)闡述AL-DILI的發(fā)病機(jī)制、導(dǎo)致的藥物及其特點(diǎn)、診斷、鑒別診斷和治療等,以期幫助臨床醫(yī)生對(duì)AL-DILI有全面的了解。

一、發(fā)病機(jī)制

AL-DILI的發(fā)病機(jī)制尚不明確,目前可總結(jié)為新抗原的形成、遺傳易感性、免疫耐受性受損和性激素影響等多個(gè)方面。

(一)新抗原的形成 與經(jīng)典的AIH發(fā)病機(jī)制相似,AL-DILI的發(fā)病機(jī)制可能是針對(duì)自身的誤導(dǎo)性免疫應(yīng)答所致。細(xì)胞損傷釋放的藥物-蛋白質(zhì)加合物可作為半抗原被宿主免疫系統(tǒng)識(shí)別,與特定人白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)蛋白結(jié)合形成新抗原,而后去激活CD8淋巴細(xì)胞,對(duì)新抗原敏感的B淋巴細(xì)胞進(jìn)一步產(chǎn)生參與藥物代謝的細(xì)胞色素P450的抗體,從而導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡。藥物代謝物還可以抑制肝細(xì)胞小管外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,如膽鹽輸出泵,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)膽汁酸濃度增加,損害線粒體。線粒體損傷可以激活內(nèi)在的凋亡途徑,從而使半胱天冬酶裂解肝細(xì)胞的染色體脫氧核糖核酸并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡,同時(shí)影響基因的錳超氧化物歧化酶活性的宿主特異性多態(tài)性,促進(jìn)線粒體釋放活性氧,進(jìn)一步加劇肝細(xì)胞應(yīng)激和凋亡[4]。

(二) 遺傳易感性 遺傳特異性也是AL-DILI中不可忽視的一部分。遺傳特異質(zhì)型DILI與個(gè)體組織相容性抗原、藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體等方面的遺傳多態(tài)性密切相關(guān)。兩大類基因的多態(tài)性:編碼抗原呈遞蛋白的6號(hào)染色體上主要組織相容性位點(diǎn)中的高度多態(tài)性基因,以及編碼藥物代謝酶的各種多態(tài)性基因,與AL-DILI的遺傳易感相關(guān)。并且可能有幾個(gè)遺傳位點(diǎn)同時(shí)發(fā)生突變導(dǎo)致DILI的發(fā)生,包括藥物代謝酶突變和組織相容性分子突變等[5]。最近,Masaru等利用全基因組相關(guān)聯(lián)研究衍生的風(fēng)險(xiǎn)等位基因信息為DILI制訂多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(polygenic risk score,PRS)[6],揭示了該病存在與每種特定藥物的化學(xué)性質(zhì)無(wú)關(guān)的共同DILI易感性。研究發(fā)現(xiàn)在PRS值較高的受試者中,參與線粒體和蛋白質(zhì)翻譯的基因失活率較高,并指出DILI易感性是由于肝細(xì)胞中的幾種生物學(xué)途徑引起,包括氧化應(yīng)激和未折疊蛋白反應(yīng)[6]。因此,研究AL-DILI的遺傳易感性需要對(duì)單個(gè)藥物的整個(gè)生物學(xué)途徑進(jìn)行分析。

(三)免疫耐受性受損 大量研究證據(jù)表明,特異性DILI通常取決于個(gè)體的適應(yīng)性免疫反應(yīng),由HLA多態(tài)性和其他決定新抗原(半抗原肽)呈遞的因素決定[7]。在很多情況下,獨(dú)特的HLA類型是對(duì)反應(yīng)性代謝物或母體藥物免疫反應(yīng)的重要決定因素,但大多數(shù)具有特定藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)HLA單體型的患者不受藥物暴露的影響,這表明還涉及其他因素。因此有學(xué)者提出適應(yīng)性免疫系統(tǒng)在特異性DILI的發(fā)病機(jī)制中起主要作用[8]。適應(yīng)性免疫系統(tǒng)可被半抗原激活,從而限制HLA編碼的主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex,MHC)蛋白對(duì)肽類加合物的呈遞。在極少數(shù)情況下,藥物可能直接與某些MHC分子或T細(xì)胞受體結(jié)合,并激活免疫反應(yīng)。藥物或其代謝產(chǎn)物在肝臟中的近乎普遍的應(yīng)激作用達(dá)到或超過劑量閾值,可能會(huì)導(dǎo)致低于檢測(cè)閾值的肝臟損傷,或與輕微的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)升高相關(guān),并隨著持續(xù)接觸藥物而消失。因此,抑制最初毒性應(yīng)激的適應(yīng)性反應(yīng)的發(fā)展,可能會(huì)抑制其進(jìn)展為顯性肝損傷。理論上,這種適應(yīng)可以在肝損傷的任何跡象出現(xiàn)之前或在最開始檢測(cè)到免疫介導(dǎo)的肝損傷之后(ALT水平無(wú)癥狀升高),被稱為臨床適應(yīng)。因此,AL-DILI導(dǎo)致的明顯的肝損傷可能是因?yàn)槊庖吣褪苁軗p所致[5]。這種假說也在動(dòng)物模型中得到驗(yàn)證,并且該研究認(rèn)為恢復(fù)耐受性可能是DILI的治療目標(biāo)[9]。這些理論對(duì)未來AL-DILI分子機(jī)制研究和治療提供了思路。

(四)性激素的影響 更加值得注意的是,大部分的AL-DILI發(fā)生于女性,同時(shí)女性患者表現(xiàn)出更嚴(yán)重的肝臟損傷,高達(dá)90%藥物性肝衰竭患者為女性,發(fā)生藥物性肝損傷后需要肝移植治療的女性患者顯著多于男性患者,這都提示我們性激素可能在藥物性肝損傷的發(fā)展中發(fā)揮作用[2]。也有學(xué)者認(rèn)為女性的細(xì)胞色素CYP3A活性和底物清除率增加,這一發(fā)現(xiàn)表明女性可能存在基于性別的代謝差異,影響代謝物的產(chǎn)生,女性免疫反應(yīng)增強(qiáng)可能會(huì)將這些代謝物作為新抗原,并誘導(dǎo)免疫介導(dǎo)的肝損傷[10]。Thomas[11]等建立了一個(gè)實(shí)驗(yàn)性的雌性BALB/c小鼠模型,具有類似于患者免疫介導(dǎo)的DILI的特征。在此模型中,他們發(fā)現(xiàn)白介素-4啟動(dòng)的CD4+T細(xì)胞直接針對(duì)細(xì)胞色素P450 2E1的表位,并誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤(rùn)。但其具體關(guān)系目前尚不明確,未來仍需更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來證明。

二、導(dǎo)致AL-DILI的藥物及其特點(diǎn)

據(jù)報(bào)道,迄今為止,有1000多種藥物誘發(fā)DILI,但已明確能誘發(fā)AL-DILI的藥物卻只占其中的一小部分,主要包括抗生素、降脂藥、抗腫瘤壞死因子、草藥和膳食補(bǔ)充劑(Herbal and dietary supplements,HDS)等。

(一)抗生素 米諾環(huán)素、呋喃妥因?qū)е碌乃幬镄愿螕p傷較為常見[12]。米諾環(huán)素是治療痤瘡的常用抗生素,有研究報(bào)道它可能是導(dǎo)致AL-DILI的最常見藥物[13]。呋喃妥因是一種主要用于治療尿路感染的抗生素。米諾環(huán)素和呋喃妥因誘發(fā)的肝損傷在女性中發(fā)生率是男性的兩倍以上,且呋喃妥因的發(fā)病率隨著年齡的增加而增加[14]。大多數(shù)情況下,這兩種藥物停藥后臨床相關(guān)肝損傷可緩解,但自身抗體陽(yáng)性可持續(xù)1年以上[15]。近年來,隨著呋喃妥因在臨床上使用變少,相關(guān)的肝損傷也較少見。

(二)降脂藥 貝特類藥物與特異質(zhì)性急性肝損傷相關(guān),典型潛伏期為5～8周,常合并自身抗體的改變,且比自身抗體陰性DILI相比損傷更嚴(yán)重[14]。 阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀都有導(dǎo)致AI-DILI的相關(guān)報(bào)道,但發(fā)生率較低,其中大多數(shù)患者具有自身免疫性表型,以及18%的患者可表現(xiàn)為持續(xù)性或慢性損傷,肝細(xì)胞損傷患者更容易出現(xiàn)自身抗體。他汀類引起的DILI首發(fā)癥狀通常與急性肝炎一致,包括黃疸、厭食、惡心、腹痛、疲乏和瘙癢[16]。

(三)抗腫瘤壞死因子α抑制劑 英夫利昔單抗是一種腫瘤壞死因子α抑制劑,是特異型或間接型DILI和AL-DILI的已知病因。在Bj?rnsson HK的研究中[17],約50%的英夫利昔單抗誘發(fā)肝損傷患者在停藥后ALT改善緩慢,同時(shí)接受皮質(zhì)類固醇治療后反應(yīng)良好,經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間隨訪,皮質(zhì)類固醇逐漸減量后未觀察到肝損傷復(fù)發(fā),表明英夫利昔單抗引起的AL-DILI,接受類固醇治療反應(yīng)更快,不易復(fù)發(fā),預(yù)后好,這也是與特發(fā)性AIH的差別。

(四)HDS 近年來,HDS引起的特異質(zhì)肝損傷越來越受重視,HDS相關(guān)性肝損傷的典型臨床表現(xiàn)是急性肝炎,伴血清轉(zhuǎn)氨酶水平顯著升高,但自身免疫特征并較少見[18]。其中,麻黃、大柴胡湯、Hydroxycut具有自身免疫現(xiàn)象。Hydroxycut是一種用于減肥和增肌的膳食補(bǔ)充劑(dietary supplements,DS)產(chǎn)品,其配方有許多變化,主要為藤黃果、四角蝴蝶、咖啡因、麻黃和綠茶,復(fù)合制劑配方復(fù)雜,成分不明,這也是研究HDS相關(guān)性肝損傷面臨的挑戰(zhàn)[2]。Nagral 等報(bào)道了一系列 6 名疑似在食用心葉寬筋藤后出現(xiàn)肝損傷的患者,這6例中有5例有自身免疫血清學(xué)標(biāo)志物的證據(jù),例如ANA升高、平滑肌抗體(smooth muscle antibody,SMA)和/或免疫球蛋白G(Immunoglobulin G,IgG )升高。植物成分DC的肝臟毒性也不容小覷,心葉寬筋藤起源于印度,被當(dāng)作含有植物成分的市售糖漿,用來對(duì)抗急慢性炎癥以及提高免疫力,作為一種“免疫助推器”,最近在COVID-19大流行期間越來越受人們的歡迎[19]。我國(guó)是世界上最大的傳統(tǒng)藥物消費(fèi)國(guó)之一,也是中草藥誘發(fā)性肝損傷發(fā)病率最高的國(guó)家[20],然而確診AL-DILI的具體中藥目前尚未見相關(guān)報(bào)道,但HDS引起的肝損傷應(yīng)該予以重視,臨床醫(yī)生詢問病史時(shí)不能忽視詢問HDS服用史。

三、診斷與鑒別診斷

AL-DILI目前尚無(wú)明確的診斷標(biāo)準(zhǔn),缺乏完整的共識(shí)。和普通的DILI一樣,是一個(gè)排除性診斷。因此,首先需要評(píng)估用藥與肝損傷之間的關(guān)系,目前主要使用Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)估法(Roussel Uclaf causality assessment method,RUCAM)。近期研究也驗(yàn)證了自1993年以來,RUCAM是評(píng)估DILI因果關(guān)系是最廣泛使用的方法[21]。其次需要自身免疫標(biāo)志物的升高,據(jù)報(bào)道約72%的抗核抗體(antinuclear antibodies ,ANA)水平升高,60%的平滑肌抗體(smooth muscle antibody,SMA)水平升高,39%的病例IgG水平升高[22]。其中ANA陽(yáng)性最常見,而抗線粒體抗體(antimitochondrial,AMA)陽(yáng)性的DILI可能更嚴(yán)重[23]。最后需要嚴(yán)格排除其他肝病原因,ANA和SMA 抗體是AL-DILI常見的血清學(xué)標(biāo)志物,而它們的存在與經(jīng)典1型AIH的表型相似,鑒別起來十分困難,根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)道,認(rèn)為疾病的潛伏期、組織學(xué)、影像學(xué)、對(duì)皮質(zhì)醇的反應(yīng)、風(fēng)險(xiǎn)等位基因、免疫球蛋白等臨床特征有助于判斷患者是否存在AL-DILI、AIH或是DILI。

(一)潛伏期 AL-DILI發(fā)病的時(shí)間差異很大。一般來說,大多數(shù)AL-DILI潛伏期超過2個(gè)月,也有文獻(xiàn)顯示AL-DILI的潛伏期超過12個(gè)月,平均潛伏期為143天,而DILI患者平均潛伏期僅為32天[24]。

(二)組織學(xué) AL-DILI活檢可能有匯管區(qū)和肝小葉嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。然而,該發(fā)現(xiàn)并不具有特異性,因?yàn)樗鼈円部梢栽贏IH中出現(xiàn)。AL-DILI活檢還包括淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的混合炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),分散的嗜酸性粒細(xì)胞、匯管區(qū)和肝小葉狀巨噬細(xì)胞浸潤(rùn),斑片狀膽管增殖伴或不伴中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),以及界面炎癥活動(dòng)。某些病例中還可見膽汁淤積和非干酪樣肉芽腫[25], 有研究指出AL-DILI往往有更多的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn),但這在其他研究中沒有被證明[26]。在另一項(xiàng)使用肝組織切片免疫組化的研究中,DILI和AIH兩者匯管區(qū)均是以CD8T 細(xì)胞為主,但AIH匯管區(qū)成熟B細(xì)胞比DILI更多[27]。此外,也有文獻(xiàn)指出匯管區(qū)和腺泡內(nèi)漿細(xì)胞浸潤(rùn)、玫瑰花結(jié)形成是更傾向于AIH的組織學(xué)特征,而匯管區(qū)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積在DILI中更為普遍[28]。

(三)影像學(xué) 與AIH相似,DILI的肝臟聲像圖隨病情嚴(yán)重程度而變化,輕度患者一般提示無(wú)器質(zhì)性改變;中度患者形態(tài)大小正常,實(shí)質(zhì)回聲低于正常,呈細(xì)顆粒狀,密度較稀疏;重度患者形態(tài)失常,實(shí)質(zhì)光點(diǎn)增粗,回聲增強(qiáng)。急性DILI患者CT /MRI檢查易出現(xiàn)門脈直徑增寬、肝各葉比例失調(diào),而慢性患者肝各葉例基本正常,可出現(xiàn)膽管擴(kuò)張。此外,DILI 患者肝損傷較輕時(shí)CT表現(xiàn)為小片狀病灶,肝損傷較重時(shí)CT可出現(xiàn)大片融合病灶及肝左右葉比例失調(diào),若壞死區(qū)域較大時(shí)可造成肝裂增寬。而AIH的CT/MRI以表面結(jié)節(jié)最常見,引起肝硬化還可出現(xiàn)肝內(nèi)膽道擴(kuò)張、靜脈曲張和腹水等[29]。

(四)對(duì)皮質(zhì)醇的反應(yīng) 有研究表明ALT 對(duì)皮質(zhì)類固醇治療的短期反應(yīng)有助于鑒別DILI和AIH,在皮質(zhì)類固醇的治療下AL-DILI患者ALT水平降低比AIH更顯著,并且一般不會(huì)再?gòu)?fù)發(fā),而AIH會(huì)復(fù)發(fā),這是早期鑒別AL-DILI和AIH的主要方法[26]。還有一項(xiàng)研究顯示,AL-DILI患者在診斷時(shí)和之后的隨訪期間均未發(fā)生肝硬化,而AIH病例中有42.1%存在肝硬化[30]。相比AIH患者,DILI患者傾向于隨著時(shí)間的推移血清轉(zhuǎn)氨酶完全正?；?而且不易出現(xiàn)肝硬化。

(五)風(fēng)險(xiǎn)等位基因 特發(fā)性AIH的風(fēng)險(xiǎn)等位基因,如HLA DRB1 DRB1*03:01或DRB1*04:01在AL-DILI中并不常見,如果檢測(cè)到,可能有利于診斷AIH[31]。 而存在 DILI 風(fēng)險(xiǎn)等位基因?qū)⒅С諥L-DILI的診斷。DILI風(fēng)險(xiǎn)等位基因包括DRB1*15:01、B*57:01、B*57:01、DRB1*16:01-DQB1*05:02、A*33:01、B*35:02 DILI。其中風(fēng)險(xiǎn)等位基因之一HLA DRB1*15:01與AIH相關(guān)的發(fā)生率較低,因此在這種情況下,基因檢測(cè)有助于決策[2]。

(六)免疫球蛋白 有文獻(xiàn)顯示,AIH 的IgG和免疫球蛋白M(immunoglobulin M,IgM )均升高,而AL-DILI只有特異性抗體的IgM升高,這可以作為區(qū)分AL-DILI 和AIH的特異性指標(biāo)[32]。并且,一項(xiàng)研究中通過受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析,來評(píng)估自身抗體在區(qū)分AIH與AL-DILI以及AL-DILI與DILI的預(yù)測(cè)價(jià)值,得出著絲粒蛋白B(CENP-B)、染色質(zhì)、抗線粒體抗原、肌球蛋白和核小體抗原的5種IgG自身抗體,能夠以高精度區(qū)分AIH和AL-DILI。 dsDNA、SCL-70、ssDNA、U1-snRNP-BB 的4種IgM 自身抗體,能夠從DILI預(yù)測(cè) AL-DILI[32]。

通過以上鑒別點(diǎn)區(qū)分AL-DILI與AIH仍較為困難且復(fù)雜,因此尋找DILI診斷和預(yù)后的可靠生物標(biāo)志物一直是研究熱點(diǎn),多項(xiàng)研究表明miRNA-122可能有助于識(shí)別死亡或肝移植高風(fēng)險(xiǎn)的患者[32, 33]。最近的一項(xiàng)前瞻性研究表明,谷氨酸脫氫酶(glutamate dehydrogenase,GLDH)在識(shí)別DILI患者方面似乎比micro RNA-122更有用,而細(xì)胞角蛋白18(Cytokeratin 18,K18)、骨橋蛋白和巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體與急性DILI結(jié)局相關(guān)[34]。Llewellyn等還證明,由GLDH、K-18和miR-122組成的組合模型能夠比單獨(dú)的單個(gè)生物標(biāo)志物更準(zhǔn)確地檢測(cè)DILI,并區(qū)分DILI、健康志愿者和非肝細(xì)胞器官損傷患者[35]。然而,迄今為止還沒有生物標(biāo)志物研究能夠完全將AL-DILI與AIH區(qū)分開來。希望未來有更多的臨床研究和實(shí)驗(yàn)室研究找到鑒別AL-DILI和AIH的特異性指標(biāo)。

四、治療

與DILI相同,AL-DILI的治療首先需要停藥,應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn),及時(shí)停用可疑藥物是終止肝損傷進(jìn)展的必要措施。如果病情嚴(yán)重,可以選擇皮質(zhì)類固醇治療,ALT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶(gamma-glutamyl transpeptidase,γ-GGT)等指標(biāo)會(huì)降低,而且一般不會(huì)復(fù)發(fā)[26]。但需要注意的是,皮質(zhì)類固醇治療必須個(gè)體化,有禁忌證的情況下慎用。

根據(jù) DILI的損傷類型選擇適當(dāng)?shù)乃幬镏委?。輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI,可選擇水飛薊素、甘草酸制劑和雙環(huán)醇等[36]。膽汁淤積型DILI,可選擇促進(jìn)膽汁排泄的藥物如熊去氧膽酸和 S-腺苷甲硫氨酸,但其療效和效益成本比仍不確定[37]。肝功能衰竭的患者,需要考慮緊急肝移植[26]。

近年來,腸道菌群與DILI的關(guān)系逐漸受到關(guān)注。有研究報(bào)道,異甘草酸鎂通過調(diào)節(jié)腸道菌群可顯著緩解甲氨蝶呤誘導(dǎo)的腸道和肝臟損傷[38]。也有研究指出,腸道菌群可能通過改變免疫細(xì)胞的比例或功能參與異煙肼導(dǎo)致的DILI,益生菌如雙歧桿菌可能在異煙肼導(dǎo)致的DILI及其適應(yīng)現(xiàn)象中發(fā)揮重要作用[39]。此外,還有研究建立D-GalN誘導(dǎo)DILI的小鼠模型,再將給予了布拉酵母菌+D-GalN的小鼠糞便移植給D-GalN小鼠,與D-GalN 組對(duì)比,糞便移植組D-GalN組小鼠肝臟損傷的程度明顯減輕[40]。這些發(fā)現(xiàn)可能為DILI反應(yīng)差異的潛在機(jī)制提供新的見解。靶向腸道微生物群可能是預(yù)防和治療DILI的新策略。但目前針對(duì)DILI與腸道菌群的關(guān)系多為動(dòng)物研究,且缺乏AL-DILI的動(dòng)物模型,期望將來有研究能填補(bǔ)這項(xiàng)空缺,同時(shí)也需要有臨床研究的支持,不斷探究腸道菌群參與DILI的機(jī)制將有助于DILI機(jī)制的深入研究,且有望從根本上預(yù)防和治療DILI。

五、總結(jié)

AL-DILI是DILI的一種特殊亞型,主要由幾種特定藥物引起,以自身免疫標(biāo)志物上升為主要特點(diǎn)。目前對(duì)于AL-DILI確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,現(xiàn)有的主要解釋包括新抗原的形成、遺傳易感性,然而臨床上個(gè)體對(duì)AL-DILI的易感性差異很大,但遺傳因素對(duì)于AL-DILI的解釋有限,因此提出了免疫耐受受損機(jī)制,而腸道微生物群對(duì)具有個(gè)體差異性的復(fù)雜疾病具有顯著預(yù)測(cè)能力,并有研究指出腸道菌群可能通過免疫調(diào)節(jié)介導(dǎo)DILI,糞便移植能減緩DILI,因此研究腸道菌群與DILI的關(guān)系是目前研究DILI的主流方向,將有助于預(yù)防、診斷甚至根治DILI。 AL-DILI的診斷無(wú)特異的標(biāo)志物,目前主要依靠排除其他肝病,通過有無(wú)用藥史和停藥后有無(wú)復(fù)發(fā)與AIH鑒別,因此找到AL-DILI的生物標(biāo)志物也是目前的研究熱點(diǎn)。目前miRNA-122 被證明比ALT有更高的特異型,但還需更多的研究支持?？傮w而言,AL-DILI的研究尚不充分,隨著DILI發(fā)生率的增高以及人們對(duì)AL-DILI的重視,希望未來在AL-DILI的發(fā)病機(jī)制、診斷、治療等方面有更多的研究進(jìn)展和突破。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。