張獎(jiǎng)銀 王謙 徐揚(yáng) 向小娜 彭佳蕾 綜述 何紅晨 審校

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)中心,四川 成都 610041;2.康復(fù)醫(yī)學(xué)四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,四川 成都 610041)

腰痛(Low back pain,LBP)是以下背部、腰骶部及臀部疼痛為特征的一種臨床癥狀[1],其病因復(fù)雜,發(fā)病率高且呈年輕化趨勢(shì)發(fā)展[2-4]。在肌骨系統(tǒng)中,疼痛部位分為軸向性(主要位于腰骶部)和神經(jīng)根性(放射到下肢伴或不伴腰痛),兩者病因來(lái)源有所區(qū)別,前者包括椎間盤、腰椎小關(guān)節(jié)、骶髂關(guān)節(jié)、椎旁肌肉病變等;后者主要為椎間盤突出與椎管狹窄[5-6]。一項(xiàng)針對(duì)來(lái)自54個(gè)國(guó)家的165項(xiàng)研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)估計(jì),腰痛的患病率為11.9%,1個(gè)月的發(fā)生率為23.3%,在中年和老年婦女(40～80歲)中最常見[7]。腰痛的臨床治療主要為3個(gè)方面:保守治療、微創(chuàng)介入、手術(shù)治療[8-9]。富血小板血漿(Platelet-rich plasma,PRP)屬于微創(chuàng)介入療法中的一種,是自體血液經(jīng)濃度梯度通過(guò)多次離心獲得的高濃度的血小板血漿,含有各種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子,如血小板源性生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子等,這些因子作為重要的體液介質(zhì),通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移、分化、蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞外基質(zhì)再生、血管生成和膠原蛋白合成,誘導(dǎo)抗炎作用和自然愈合級(jí)聯(lián)反應(yīng),目前廣泛應(yīng)用于組織修復(fù)與再生[10-13]。研究發(fā)現(xiàn)PRP能夠減緩疼痛、改善功能、維持結(jié)構(gòu)完整性[14-15]。因此,臨床上將PRP應(yīng)用到治療椎間盤源性腰痛、腰椎小關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎、腰椎神經(jīng)根病、骶髂關(guān)節(jié)病、尾骨痛等。然而,目前PRP療法存在多種變量因素,如PRP的制備方式、類型、內(nèi)容物組成與含量以及個(gè)體化差異均會(huì)影響臨床治療效果[16-17]。本文對(duì)PRP治療腰痛的應(yīng)用研究及相關(guān)的PRP參數(shù)進(jìn)行綜述,討論P(yáng)RP的療效與安全性,為臨床治療提供一個(gè)參考點(diǎn)。

1 PRP治療椎間盤源性腰痛

椎間盤源性腰痛是椎間盤內(nèi)部結(jié)構(gòu)與代謝功能出現(xiàn)異常所致,目前常用的治療方法如椎間盤減壓術(shù)、椎間盤摘除術(shù)、椎間盤激素注射、射頻消融等均以緩解疼痛為主要目的,但無(wú)法逆轉(zhuǎn)椎間盤退變的過(guò)程[8,18]。因此,憑借PRP的再生修復(fù)作用,將其應(yīng)用到椎間盤源性的腰痛研究也逐漸增加。

研究者們利用量表與影像學(xué)檢查對(duì)患者的疼痛、功能、滿意度等方面進(jìn)行評(píng)估,從而確定PRP的療效與安全性(表1)。Tuakli-Wosornu等[19]研究結(jié)果雖然顯示了PRP療法的有效性,但研究中對(duì)照組的隨訪時(shí)間只有8周,且未對(duì)PRP的細(xì)胞成分與濃度進(jìn)行相關(guān)的分析,因而有待進(jìn)一步的深入探索。Levi等[20]評(píng)估了椎間盤源性腰痛患者單次注射1.5 mL的PRP后疼痛和功能的變化,提出如果在治療后1、2和6個(gè)月時(shí),患者研究認(rèn)為PRP療效是成功的,且隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng),成功率也在不斷增加,治療期間無(wú)不良反應(yīng);然而實(shí)驗(yàn)缺乏對(duì)照組,樣本量過(guò)少且隨訪時(shí)間有待延長(zhǎng),因此也存在以偏概全的可能性。Bhatia等[21]得出自體PRP可被視為硬膜外類固醇和手術(shù)治療慢性椎間盤脫垂患者的良好替代方案。以上研究結(jié)果表明腰痛患者在保守治療無(wú)效的情況下接受PRP治療可取得顯著的臨床效果,但從研究的納排標(biāo)準(zhǔn)來(lái)說(shuō)有著嚴(yán)格的參照,從客觀的器械檢查到主觀的量表評(píng)定,從而決定了哪類人群適合做PRP治療。

表1 PPR應(yīng)用于椎間盤源性腰痛

2 PRP治療腰椎小關(guān)節(jié)所致腰痛

小關(guān)節(jié)病變約占腰痛的15%～40%[22],表現(xiàn)為早期的關(guān)節(jié)炎改變,即小關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎 (Facet joint osteoarthritis,FJOA) 或關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)病 (Facet joint arthropathies,FJA) 和晚期的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變[23]。

PRP治療腰椎小關(guān)節(jié)源性腰痛的臨床研究很少,相關(guān)治療結(jié)果表明PRP能有效緩解疼痛癥狀(表2)。Wu等[24]先后從PRP自身的療效到PRP與其他治療藥物的比較驗(yàn)證了PRP治療腰椎小關(guān)節(jié)綜合征的有效性與安全性,然而本研究缺乏對(duì)照實(shí)驗(yàn)、隨訪時(shí)間較短,無(wú)法對(duì)后續(xù)的疾病進(jìn)展的變化進(jìn)行相關(guān)記錄與調(diào)整。在2017年,他們對(duì)隨機(jī)分配的患者進(jìn)行RPR或局部麻醉 (LA) /皮質(zhì)類固醇治療,從而比較兩者的療效,以相同的量表為衡量指標(biāo),最終結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者均能達(dá)到一定的治療效果,但PPR的療效維持時(shí)間會(huì)長(zhǎng)于類固醇治療[25]。

表2 PPR應(yīng)用于腰椎小關(guān)節(jié)所致腰痛

3 PRP治療骶髂關(guān)節(jié)病

骶髂關(guān)節(jié)(Sacroiliac joint,SIJ)病變也是導(dǎo)致腰痛的原因之一?？紤]關(guān)節(jié)力學(xué)功能和周圍解剖結(jié)構(gòu)的因素,骶髂關(guān)節(jié)較容易受到各種損傷而導(dǎo)致功能障礙、畸形及穩(wěn)定性和活動(dòng)度的改變,從而引起腰痛[26]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)SIJ引起至少15%的腰痛[27],在此基礎(chǔ)上PRP治療SIJ病也逐步發(fā)展起來(lái)(表3)。目前對(duì)于骶髂關(guān)節(jié)的疼痛多數(shù)采用類固醇治療,但效果持續(xù)時(shí)間很短,Singla等[28]結(jié)果顯示接受PRP治療的患者療效一直穩(wěn)定且無(wú)反彈趨勢(shì)。Navani[29]對(duì)骶髂關(guān)節(jié)疼痛持續(xù)時(shí)間超過(guò)6個(gè)月的10例患者在透視的引導(dǎo)下進(jìn)行關(guān)節(jié)內(nèi)PRP注射,中途無(wú)任何其他治療,在之后的隨訪評(píng)估期間,患者的疼痛、功能、心理狀態(tài)均有所改善。

表3 PPR應(yīng)用于骶髂關(guān)節(jié)所致腰痛

4 PRP治療尾骨痛

尾骨疼痛也被稱為“最低”形式的腰痛,因?yàn)槠湮挥诩怪淖钕露?由3～5個(gè)尾椎組成,低于骶骨高于肛門后方[30]。尾骨疼痛的治療無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),保守治療對(duì)90%的患者有效,而在難治性患者中,主要運(yùn)用介入治療,包括類固醇注射于骶尾部周圍韌帶、硬膜,神經(jīng)阻滯或射頻消融等,關(guān)于再生療法如PRP的注射則很少報(bào)道[31-32]。Sussman等[33]以病例報(bào)告的方式闡述了一名非創(chuàng)傷性尾骨疼痛的17歲女性,他們?cè)诔曇龑?dǎo)下,向骶尾骨韌帶分別注射地塞米松(4 mg)和1%利多卡因(2 mL)。患者表述坐姿時(shí)疼痛立即緩解,然而在之后2個(gè)星期的隨訪中,疼痛程度又回到了基線水平,于是患者接受了向骶尾骨韌帶注射PRP的試驗(yàn)。最終結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者在6周時(shí)疼痛和坐姿耐受性改善了70%,注射后6個(gè)月,疼痛得到完全緩解,并且在12個(gè)月的隨訪中仍然沒有疼痛。雖然病例報(bào)道的結(jié)果令人鼓舞,但需要長(zhǎng)期隨訪的大型研究來(lái)確定PRP可以作為因韌帶松弛引起的難治性尾骨痛的一種治療選擇。

5 PRP治療腰痛的參數(shù)分析

PRP治療腰痛的臨床研究涉及諸多變量[16-17],如PRP濃度、成分、類型、注射劑量、靶點(diǎn)、頻次等,僅有少部分文章對(duì)PRP中白細(xì)胞成分進(jìn)行了研究,但并未對(duì)這些參數(shù)進(jìn)行深入地探索。PRP中白細(xì)胞的作用一直存在爭(zhēng)議,不同學(xué)者提出了不同的觀點(diǎn),目前更趨向于使用純富血小板血漿(Leukocyte-poor platelet-rich plasma,P-PRP)來(lái)治療腰痛。多數(shù)研究表明白細(xì)胞在組織損傷修復(fù)中并未起到抗菌作用,反而促進(jìn)分解代謝,延緩組織的修復(fù)時(shí)間;但仍有少數(shù)研究認(rèn)為白細(xì)胞在抗感染及減輕疼痛等方面有積極作用[34]。有研究通過(guò)對(duì)椎間盤體外進(jìn)行免疫組化、定時(shí)定量聚合酶聯(lián)反應(yīng)、蛋白質(zhì)印跡法和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞增殖、炎癥基因表達(dá)、合成和分解蛋白酶表達(dá),發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞激活了早期退變椎間盤的炎癥和分解代謝作用,因而P-PRP可能是一種更適合于椎間盤再生的治療策略[35-36]。Yaar等[37]研究表明在軟骨修復(fù)方面,P-PRP與遞送系統(tǒng)一起使用比傳統(tǒng)的PRP更有療效。Xu等[38]研究中,通過(guò)去除PRP中的白細(xì)胞從而避免了NF-κB途徑的激活,增強(qiáng)了對(duì)軟骨再生的治療作用,所以P-PRP可能更適合于關(guān)節(jié)軟骨病變的治療。涂祺豪通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究對(duì)P-PRP治療椎間盤退變的可行性做出初步的評(píng)價(jià)。實(shí)驗(yàn)分為兩部分,第一部分為探究局部應(yīng)用P-PRP對(duì)大鼠退變椎間盤的治療效果,第二部分為局部應(yīng)用P-PRP治療椎間盤源性腰痛的療效觀察,最終結(jié)果顯示椎間盤內(nèi)注射P-PRP具有延緩?fù)俗冞M(jìn)程的作用且具有一定的修復(fù)功能;經(jīng)皮穿刺椎間盤內(nèi)注射P-PRP是一種安全的、極具前景的、能有效緩解椎間盤源性腰痛的新治療策略[39]。殷文靖等[40]研究了P-PRP和富白細(xì)胞富血小板血漿(leukocyte-and platelet-rich plasma,L-PRP)對(duì)軟骨細(xì)胞增殖遷移的作用,得出L-PRP中的白細(xì)胞可以通過(guò)分泌炎癥因子對(duì)其治療骨關(guān)節(jié)炎的療效產(chǎn)生不利影響;白細(xì)胞和炎癥因子濃度較低的P-PRP可能更適用于骨關(guān)節(jié)炎的臨床治療。

PRP應(yīng)用于腰痛的文獻(xiàn)中,血小板最佳濃度以及注射靶點(diǎn)和注射劑量目前尚無(wú)統(tǒng)一定論,普遍認(rèn)可的血小板濃度是正常血小板濃度的4～8倍[41]。有研究顯示4～5倍的血小板濃度可以有效促進(jìn)骨與軟組織修復(fù),更高濃度并沒有表現(xiàn)出更好的修復(fù)效果[42]。Jain等[43]對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的25名椎間盤源性腰痛的患者在單個(gè)或多個(gè)椎間盤水平注射PRP,并測(cè)量患者和PRP樣本的血小板計(jì)數(shù),最終發(fā)現(xiàn)NRS和ODI評(píng)分的改善與PRP樣本中血小板濃度呈正相關(guān)。然而,血小板濃度與細(xì)胞反應(yīng)之間的關(guān)系并非是濃度越高越好,Mazzocca等[42]通過(guò)體外研究發(fā)現(xiàn),PRP對(duì)于所需細(xì)胞的增殖、遷移及膠原的合成具有促進(jìn)作用,但并不能因此證實(shí)血小板的含量越高越有利于損傷的修復(fù)。

目前PRP應(yīng)用于腰痛的治療靶點(diǎn)會(huì)涉及小關(guān)節(jié)、椎間盤、硬膜外間隙、椎旁肌肉韌帶等。Yung等[44]綜述研究了PRP注射的定位、重復(fù)應(yīng)用和形式的價(jià)值。當(dāng)在封閉的空間(如關(guān)節(jié)腔和椎間盤)內(nèi)注射時(shí),結(jié)果表現(xiàn)會(huì)更一致且定位更清晰。對(duì)于PRP的注射劑量還無(wú)定性的標(biāo)準(zhǔn),且對(duì)于不同靶點(diǎn)注射會(huì)采取不同的注射量,椎間盤注射多集中在1～2 mL、骶髂關(guān)節(jié)及其周圍的軟組組多集中在3～5 mL、腰椎小關(guān)節(jié)0.5 mL。因此,臨床應(yīng)用時(shí)還需要結(jié)合具體病變部位及其他因素的影響選擇適宜的注射劑量[19-20,24-25,28-29,33](表4)。

表4 PRP治療腰痛的相關(guān)參數(shù)

6 總結(jié)與展望

PRP應(yīng)用于LBP的臨床研究多集中在椎間盤源性,而對(duì)腰椎小關(guān)節(jié)、骶髂關(guān)節(jié)、尾骨所致LBP的應(yīng)用研究較少。雖然在疼痛、功能、患者滿意度方面有明顯的改善,但PRP應(yīng)用于腰痛的研究仍面臨許多挑戰(zhàn),如PRP治療的有效性與安全性的前瞻性雙盲隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)太少,大多數(shù)為觀察性、案例型研究,缺乏對(duì)照組且隨訪時(shí)間較短,無(wú)法對(duì)于后續(xù)病程的進(jìn)展進(jìn)行研究與報(bào)告;樣本量納入過(guò)少,從而影響試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性。因此設(shè)計(jì)高質(zhì)量的研究、增加樣本量與隨訪時(shí)間,同時(shí)加強(qiáng)對(duì)PRP注射類型、注射靶點(diǎn)、注射量與注射次數(shù)的研究可以更加真實(shí)地展示實(shí)驗(yàn)結(jié)果。目前的臨床研究顯示,PRP應(yīng)用于LBP多為單次注射,因此未來(lái)可能的方向是在同一研究中比較單次和多次的注射方案;再結(jié)合基礎(chǔ)性研究對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行深入的探索,并制定統(tǒng)一的診療方案和臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)。且通過(guò)PRP治療聯(lián)合相關(guān)的運(yùn)動(dòng)療法與理療,在隨訪時(shí)根據(jù)患者病情恢復(fù)情況選擇時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行影像學(xué)檢查,以一種更客觀的方式進(jìn)行評(píng)估,從而為醫(yī)生和患者提供更加精準(zhǔn)的治療流程與療效。