馬云影 劉博宇 劉金玲 李佳霖 李松濤

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院南湖神經(jīng)內(nèi)科 吉林省記憶與認(rèn)知障礙疾病工程實(shí)驗(yàn)室,吉林 長春 130000)

阿爾茨海默病(AD)是目前最常見的神經(jīng)退行性疾病,也是引起老年人口死亡的主要原因之一〔1～3〕。AD初期癥狀輕微,僅表現(xiàn)為輕微記憶障礙不易察覺,此階段為輕度認(rèn)知障礙(MCI)〔4〕。其以淀粉樣蛋白(Aβ)沉積及過度磷酸化的tau蛋白為主要病理特征〔5〕。其他一些病理改變,如炎癥、小膠質(zhì)細(xì)胞活化等也不斷被報(bào)道〔6,7〕。α1-抗胰蛋白酶(AT)作為一種急性炎癥蛋白,除在肝臟及血細(xì)胞中表達(dá),在其他組織中包括腦組織的表達(dá)都被嚴(yán)格下調(diào)〔8〕。但其蛋白及RNA在腦組織中過表達(dá)提示其可能與神經(jīng)元損害相關(guān)〔9〕。本文旨在進(jìn)一步探討腦脊液(CSF)中α1-AT在AD中的表達(dá)特點(diǎn)及其與核心標(biāo)志物的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 篩選AD神經(jīng)影像學(xué)(ADNI)數(shù)據(jù)庫中符合入組條件者108例。包括認(rèn)知正常(CN)組34例,男15例,女19例,平均年齡(73.85±6.31)歲;輕度認(rèn)知障礙(MCI)組45例,男29例,女16例,平均年齡(75.98±6.58)歲;AD組29例,男16例,女13例,平均年齡(74.14±6.51)歲。各組基線差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn):符合美國國立神經(jīng)病語言障礙腦卒中研究所AD及相關(guān)疾病協(xié)會(NINCDS/ADRDA)診斷標(biāo)準(zhǔn)〔10〕。同時具有CSF α1-AT、t-tau、p-tau、Aβ42、基線信息、基礎(chǔ)病史等相關(guān)數(shù)據(jù);Hachinski缺血評分≤4分;年齡55～90歲;CN組簡易智能狀態(tài)檢查(MMSE)量表評分24～30分,臨床癡呆評定量表(CDR)評分0分。MCI組MMSE評分24～30分,CDR評分0.5分,存在客觀記憶缺失證據(jù),韋氏記憶量表-邏輯記憶量表Ⅱ的延遲回憶部分評分低于正常平均值1 s以上。AD組MMSE評分20～26分,CDR評分0.5～1.0分。排除標(biāo)準(zhǔn):參加試驗(yàn)4 w內(nèi)使用抗膽堿藥物;有嚴(yán)重心、腎、肝等臟器衰竭病史;AD合并其他原因引起的癡呆。

1.2基線資料及病史收集 收集患者基線資料(包括性別、年齡等)、基礎(chǔ)疾病(腦血管病、心血管病等)、吸煙史、飲酒史,CSF中t-tau、p-tau、Aβ42水平,MMSE、CDR評分。α1-AT水平是經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化處理后得到的數(shù)據(jù),采用相對單位。本研究設(shè)計(jì)所選取病例來自ADNI1隊(duì)列研究。p-tau在CSF中濃度≤23 pg/ml為tau-,>23 pg/ml為tau+。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS26.0軟件進(jìn)行χ2、U、Kruskal-Walis檢驗(yàn)及Spearman相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.13組臨床資料比較 與CN組相比,AD組與MCI組t-tau、p-tau水平及CDR-SB評分顯著升高(P<0.05),Aβ42水平及MMSE評分顯著下降(P<0.05)。見表1。

表1 3組臨床資料比較〔M(P25,P75)〕

2.2各組CSF α1-AT比較 AD組〔9.91(9.50,10.12)〕與MCI組CSFα1-AT〔9.72(9.53,10.10)〕水平顯著高于CN組〔9.57(9.28,9.83);Z=-2.220、-2.109,P=0.026、0.035〕。CN組 tau+者CSFα1-AT水平〔9.80(9.57,10.22),n=8〕顯著高于tau-者〔n=26,9.49(8.44,10.07),Z=-2.355、P=0.017〕。MCI組 tau+者CSFα1-AT水平〔n=30,9.81(9.11,12.08)〕顯著高于tau-者〔n=15,9.55(8.82,10.62),Z=-2.697、P=0.007〕。AD組 tau+者CSFα1-AT水平〔n=23,9.91(9.19,14.10)〕與tau-者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔n=6,9.83(9.10,10.17;Z=-0.485、P=0.614〕。CN組、MCI組、AD組男性CSFα1-AT水平〔n=15,9.72(9.17,10.07);n=29,9.73(8.82,11.14);n=16,9.95(9.25,14.10)〕與女性比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔n=19,9.54(8.44,10.22);n=16,9.61(9.11,12.08);n=13,9.59(9.08,12.87);Z=-1.591、-1.186、-1.710,P=0.111、0.236、0.092〕。

2.3CSF α1-AT水平與教育、年齡及CSF核心標(biāo)志物及認(rèn)知量表評分的相關(guān)性 各組年齡、受教育年限及CSF Aβ42水平與CSF α1-AT水平不存在相關(guān)性(P>0.05),CN組、MCI組及全部參與者CSF t-tau、p-tau與CSF α1-AT存在正相關(guān)(P<0.05),參與者總體CDR-SB評分與CSF α1-AT水平間存在弱相關(guān)(P<0.05)。見表2。

表2 各組CSF α1-AT與教育、年齡、CSF核心標(biāo)志物及認(rèn)知量表評分的相關(guān)性(r/P值)

3 討 論

AD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,除了基本的神經(jīng)病理改變,如β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積形成的細(xì)胞外斑塊及tau蛋白磷酸化引起的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT),近年來神經(jīng)炎癥的致病作用也逐漸被發(fā)現(xiàn)〔11～14〕,α1-AT是一種急性炎癥蛋白〔15〕,可通過減少膠質(zhì)細(xì)胞的激活發(fā)揮抗炎作用,從而減少神經(jīng)炎癥〔16～19〕。有研究表明,α1-AT與tau蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)共同聚集存在〔20〕,推測α1-AT與AD的發(fā)病機(jī)制可能相關(guān)。隨著年齡增加,血腦屏障對于免疫細(xì)胞的通透性也逐漸增加,進(jìn)一步促進(jìn)神經(jīng)退行性改變〔21～23〕,本研究也表明α1-AT水平與CDR-SB評分間存在正相關(guān)。但也有研究表明,α1-AT可作為氧化應(yīng)激的候選生物標(biāo)志物,該系統(tǒng)活性與認(rèn)知功能評分呈負(fù)相關(guān)〔24〕。

既往研究中CSFα1-AT水平在各組間差異得出的結(jié)論并不一致,且與tau蛋白的相關(guān)性研究結(jié)果也與本研究不同〔25～29〕。有研究表明,與對照組相比,AD組CSF中α1-AT水平顯著升高〔25〕。但之前也有研究表明未獲得組間顯著差異〔26〕。Barba等〔27〕納入對照組29例,AD患者29例,MCI患者26例進(jìn)行研究,表明不同亞型在CSF中表達(dá)水平并不一致,與對照組相比AD患者亞型0和2顯著減低,亞型4水平顯著升高。亞型0、1、2水平與t-tau蛋白及p-tau蛋白水平呈負(fù)相關(guān),亞型4水平則呈正相關(guān)。因此α1-AT可能在神經(jīng)退行性疾病和病理生理學(xué)中發(fā)揮作用,特別是通過蛋白質(zhì)錯誤折疊和神經(jīng)炎癥的調(diào)節(jié)〔28〕。有研究表明α1-AT與tau蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)都有聚集傾向,推測AD與α-1抗胰蛋白酶缺乏癥(AATD)可能有相同的發(fā)病機(jī)制〔29〕。

上述各研究所涉及樣本量均較少,可能為各研究結(jié)論不一致的原因之一。因此未來還需更多研究進(jìn)行探索,更多樣本進(jìn)行充實(shí),以進(jìn)一步明確。α1-AT從靜脈血中釋放,進(jìn)而釋放入CSF〔21〕,因此直接通過CSF檢測其水平,相較于行PET/CT、功能磁共振等檢查探索其在腦組織中的表達(dá)情況相比,此方法更為廉價(jià)、便捷。本研究表明,其對于疾病的檢測及診斷有補(bǔ)充作用。

本研究為橫斷面研究,缺乏縱向研究的相關(guān)數(shù)據(jù),沒有對疾病演進(jìn)中的變化特點(diǎn)進(jìn)行進(jìn)一步闡述及探究,所涉及樣本量也較少,未來仍需更多的縱向研究提供相關(guān)數(shù)據(jù)以進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)探索。