朱永豹 張禮周 (安徽醫(yī)科大學(xué)附屬阜陽醫(yī)院感染性疾病科,安徽 阜陽 236000)

乙型肝炎病毒感染是嚴(yán)重的全世界范圍內(nèi)公共健康問題,若不及時給予清除,則會導(dǎo)致肝細(xì)胞反復(fù)性損傷,且會逐漸發(fā)展為慢性乙型肝炎(慢乙肝),從而增加肝硬化、肝癌等疾病發(fā)生風(fēng)險〔1～3〕。隨著老齡化加劇我國慢乙肝患病率呈上升趨勢,會出現(xiàn)腹脹、惡心等臨床表現(xiàn),隨著病情進(jìn)展,還會出現(xiàn)膽汁淤積、腹部壓痛及膽紅素升高等表現(xiàn),影響老年人身心健康〔4,5〕?，F(xiàn)階段,針對慢乙肝患者臨床上多采用抗病毒藥物治療。恩替卡韋具有良好的抗病毒優(yōu)勢,是慢乙肝治療常用的一種藥物,但長期服用并不能取得滿意效果〔6〕。甘草酸二胺作用主要為保護(hù)肝細(xì)胞、抗炎,是從甘草中提取的一種有效成分提取物〔7〕。本研究旨在探討甘草酸二銨聯(lián)合恩替卡韋對老年慢乙肝患者療效及對炎癥標(biāo)志物、單核趨化蛋白(MCP)-1、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和可溶性生長刺激表達(dá)基因(sST)2水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇安徽醫(yī)科大學(xué)附屬阜陽醫(yī)院2021年1月至2022年12月慢乙肝患者126例,隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與治療組各63例。對照組男28例,女35例;年齡65～76歲,平均(70.12±2.54)歲;病程3～15年,平均(8.98±2.15)年。治療組男26例,女37例;年齡65～78歲,平均(70.72±2.71)歲;病程3～16年,平均(9.23±2.26)年。兩組一般資料無顯著差異(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》〔8〕標(biāo)準(zhǔn);②年齡≥65歲;③意識清楚能夠配合治療者;④簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①自身患免疫性疾病者;②心、肺、腎等臟器嚴(yán)重異常者;③惡性腫瘤者;④精神疾病者;⑤過敏體質(zhì)者。

1.2治療方法 對照組:口服恩替卡韋分散片(安徽貝克生物制藥有限公司;國藥準(zhǔn)字H20140037)0.5 mg/次,1次/d;治療組:在恩替卡韋治療基礎(chǔ)上聯(lián)合甘草酸二銨(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司;國藥準(zhǔn)字H10940191)150 mg/次,3次/d。兩組治療療程均為12 w。

1.3療效標(biāo)準(zhǔn) (1)顯效:肝功能復(fù)常,肝脾恢復(fù)正常,無壓痛或叩痛,癥狀消失;(2)有效:肝功能好轉(zhuǎn),肝脾明顯改善,無明顯壓痛及叩痛,癥狀好轉(zhuǎn);(3)無效:肝功能無改善,肝脾無改善,癥狀無改善。

1.4觀察指標(biāo) (1)觀察兩組肝功能變化,采集3 ml靜脈血,以半徑13.5 cm、3 000 r/min離心8 min,收集血清,谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平應(yīng)用全自動生化分析儀(廠家:貝克曼庫爾特;儀器型號:AU5800)測定。(2)觀察兩組肝纖維化變化,采集3 ml靜脈血,以半徑13.5 cm、3 000 r/min離心8 min,收集血清,Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原N端肽(PC-Ⅲ)、層黏連蛋白(LN)和透明質(zhì)酸(HA)水平運用放射免疫法測定。(3)觀察兩組炎癥標(biāo)志物變化,采集3 ml靜脈血,以半徑13.5 cm、3 000 r/min離心8 min,收集血清,白細(xì)胞介素(IL)-4、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α水平運用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定。(4)觀察兩組MCP-1、VEGF和sST2水平變化,抽取患者靜脈血3 ml,以半徑13.5 cm、3 000 r/min離心8 min,收集血清,運用ELISA測定MCP-1、VEGF和sST2水平。(5)觀察兩組不良反應(yīng),包括胃腸道反應(yīng)、頭暈頭痛、嗜睡。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS25.0軟件行χ2、t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1治療前后兩組療效比較 治療組治療12 w總有效率〔59例(93.65%);其中顯效41例、有效18例、無效4例〕高于對照組〔50例(79.37%);其中顯效30例、有效20例、無效13例〕,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.508,P=0.019)。

2.2兩組治療前后肝功能比較 兩組治療12 w AST、TBIL和ALT水平顯著低于治療前,且治療組顯著低于對照組(P<0.05,P<0.001)。見表1。

表1 兩組肝功能指標(biāo)比較

2.3治療前后兩組肝纖維化比較 治療前,兩組HA、LN、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療12 w,兩組均顯著低于治療前(P<0.05);且治療組低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。見表2。

表2 兩組肝纖維化比較

2.4治療前后兩組炎癥標(biāo)志物水平比較 治療前兩組IL-4、IL-6和TNF-α水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療12 w,兩組以上指標(biāo)顯著低于治療前(P<0.05);且治療組低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。見表3。

表3 兩組炎癥標(biāo)志物水平比較

2.5治療前后兩組MCP-1、VEGF和sST2水平比較 治療前兩組12 w MCP-1、VEGF和sST2水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療12 w,兩組以上指標(biāo)顯著低于治療前(P<0.05);且治療組均低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組MCP-1、VEGF和sST2水平比較

2.6兩組不良反應(yīng)比較 治療組不良反應(yīng)發(fā)生率(14.29%;其中胃腸道反應(yīng)4例、頭暈頭痛2例、嗜睡3例)與對照組(7.94%;其中胃腸道反應(yīng)、嗜睡各2例、頭暈頭痛1例)無顯著差異(χ2=1.286,P=0.257)。

3 討 論

慢乙肝主要是由于乙型肝炎病毒感染引起的一種慢性肝臟炎癥反應(yīng),乙型肝炎病毒不會導(dǎo)致肝細(xì)胞直接受到損傷,但導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷的機(jī)制重要為病毒引起的免疫炎癥反應(yīng)〔9～11〕?，F(xiàn)階段,關(guān)于慢乙肝治療的目的主要在于能夠?qū)⒁倚透窝撞《颈M可能消除或限制,并且可使肝纖維化發(fā)生減輕,肝細(xì)胞炎性壞死減輕,從而能夠減少肝硬化及肝癌發(fā)生風(fēng)險。

恩替卡韋作為核苷類抗病毒藥物,被推薦作為慢乙肝患者一線治療藥物。恩替卡韋可通過與三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷相互競爭,發(fā)揮抗病毒作用〔12〕。藥理研究表明,恩替卡韋可顯著減輕慢乙肝患者炎癥反應(yīng),并可降低患者肝纖維化〔13〕。甘草酸二銨主要是從中藥甘草中提取的一種成分,親和性較強。藥理研究表明,甘草酸二銨具有抗炎、護(hù)肝等作用;同時,甘草酸二銨還可使細(xì)胞膜通透性下降,對膽汁數(shù)量進(jìn)行控制及對膽紅素代謝進(jìn)行修復(fù)〔7,14〕。本研究表明,甘草酸二銨聯(lián)合恩替卡韋治療可顯著提高療效,改善患者肝功能,減輕患者肝纖維化。

慢乙肝患者中炎性因子被激活,則會造成氧自由基大量生成,肝細(xì)胞則會受到過度生成的氧自由基攻擊,導(dǎo)致肝臟炎癥反應(yīng)加劇,從而會造成肝細(xì)胞炎性損傷加重,而使患者肝功能降低〔15〕。乙型肝炎病毒在反復(fù)感染肝細(xì)胞過程中,會分泌炎癥因子如IL-4、IL-6和TNF-α等,從而會介導(dǎo)肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)〔16〕。本研究表明,甘草酸二銨聯(lián)合恩替卡韋治療可顯著減輕患者炎癥反應(yīng)。

MCP-1作用主要為趨化巨噬細(xì)胞黏附和聚集等。研究報道顯示,慢乙肝患者血清MCP-1水平明顯升高〔17〕。VEGF具有促進(jìn)肝再生和特異性促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長作用,而其中乙型肝炎病毒主要通過肝損傷促進(jìn)病情發(fā)展,可作為反映乙型肝炎病毒病情嚴(yán)重程度的一種指標(biāo)〔18〕。sST2主要存在于外周血中,是IL-33的重要受體,當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng),則會導(dǎo)致IL-33釋放到細(xì)胞外,啟動細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用,則會導(dǎo)致體內(nèi)炎性反應(yīng)系統(tǒng)激活〔19〕。本研究表明,治甘草酸二銨聯(lián)合恩替卡韋治療可顯著降低MCP-1、VEGF和sST2水平。