唐智強 綜述,韓雪花 審校,李 敏,張興蜀,周 溱

(成都中醫(yī)藥大學(xué),四川 成都 611137)

獨活寄生湯出自唐代名醫(yī)孫思邈所著的《備急千金要方》,中醫(yī)以其止痹痛,尤以治頑痹為主,“痹痛”在西醫(yī)認為是風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、骨性關(guān)節(jié)炎(OA)等。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,獨活寄生湯具有抗炎、鎮(zhèn)痛、擴張血管、改善循環(huán)、調(diào)節(jié)免疫等多種功效,在臨床上被廣泛用于治療OA[1]。近年來,獨活寄生湯在各種骨科疾病的臨床治療中均取得了較好成效,如腰椎間盤突出癥、膝骨關(guān)節(jié)炎(KOA)、肩周炎、原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、頸椎病、強直性脊柱炎、骨轉(zhuǎn)移性骨腫瘤等。本文在對獨活寄生湯藥理分析的基礎(chǔ)上,總結(jié)梳理其在骨科疾病中的臨床應(yīng)用概況。

1 獨活寄生湯的藥理分析

1.1消炎鎮(zhèn)痛 劉曉等[2]對558種中成藥的用藥特征進行分析發(fā)現(xiàn),常用的中成藥具有辛香、甘溫的特點。辛是一種能使人發(fā)散、活血化瘀的藥物,可以緩解疼痛。甘是眾補益藥的特色,其能中和疼痛,調(diào)和藥性,緩解疼痛。而獨活寄生湯中藥屬辛味者有獨活、秦艽、防風(fēng);屬甘味者有桑寄生、黨參、當(dāng)歸、杜仲、牛膝、甘草?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,桑寄生有止痛、利尿的作用;細辛是一種揮發(fā)油,其主要成分是甲基丁香酸,對中樞有顯著的抑制作用,可達到止痛、抗驚厥等效果。秦艽含有豐富的生物堿,具有抗炎、鎮(zhèn)痛、增強免疫力等作用。外方中的甘味劑也能提高人體的免疫力,提高耐藥性。同時,杜仲還具有調(diào)節(jié)機體免疫功能的雙重作用。王愛武等[3]的研究結(jié)果顯示,獨活寄生湯抗炎鎮(zhèn)痛效果較好。其主要功能是調(diào)節(jié)炎性因子等,抑制炎癥反應(yīng),起到鎮(zhèn)痛的作用。

1.2影響氧化應(yīng)激指標 生物與醫(yī)藥研究已有許多資料表明,氧化應(yīng)激反應(yīng)在許多疾病的發(fā)生、發(fā)展及人體老化過程中起著重要作用。一氧化氮是由軟骨和骨膜上的一氧化氮合酶所產(chǎn)生,會抑制膠原蛋白的形成,從而導(dǎo)致軟骨細胞的凋亡和疼痛。鄺高艷等[4]通過試驗研究發(fā)現(xiàn),與單純用藥相比,口服獨活寄生湯對疼痛的視覺仿真得分和關(guān)節(jié)液一氧化氮含量均有顯著降低。獨活寄生湯在不通過對炎癥因子調(diào)控的同時,以對氧化指標的調(diào)控在骨科疾病治療過程中起到良好的止痛及保護作用。

1.3抑制軟骨細胞的凋亡 從生理學(xué)的觀點來看,骨科疾病如關(guān)節(jié)痛,是指軟骨細胞在某些特定的環(huán)境下,發(fā)生了細胞的合成與凋亡失調(diào),從而破壞了軟骨的合成與分解,引起關(guān)節(jié)軟骨的退化[5]。吳廣文等[6]通過研究發(fā)現(xiàn)被動給予大鼠適量獨活寄生湯后,明顯降低了其退變軟骨細胞中的細胞色素C水平,從而抑制OA的炎癥反應(yīng),起到治療OA作用。孫鵬等[7]還發(fā)現(xiàn)在使用獨活寄生湯治療KOA中,血清中一定含量的獨活寄生湯,其止痛效果較布洛芬緩釋片更好,而且有藥物的血清可顯著地降低KOA軟骨細胞的增殖。以補益肝腎為主的獨活寄生湯含藥血清明顯降低了軟骨細胞中的衰老相關(guān)蛋白染色質(zhì)組裝和調(diào)節(jié)復(fù)合體因子la(ASFla)、衰老蛋白組蛋白調(diào)節(jié)因子(HIRA)的表達,表明獨活寄生湯能延緩細胞凋亡,使其恢復(fù)到正常水平。

1.4降低骨及軟骨代謝標志物 有研究表明,軟骨低聚基質(zhì)蛋白(COMP)是關(guān)節(jié)軟骨降解的一個重要標志,其可以作為一種重要的監(jiān)測指標來指導(dǎo)骨性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和治療[8]。張瑩等[9]在研究獨活寄生湯用于治療老年人KOA時,利用影像學(xué)核磁共振成像(MRI)與血液中COMP含量的綜合分析,發(fā)現(xiàn)患者服用獨活寄生湯,在影像、血液標志物水平及臨床癥狀方面都有明顯的改善。

2 獨活寄生湯在骨科疾病中的臨床應(yīng)用

2.1腰腿痛 腰腿痛是常見的腰、臀軟組織損傷,在中老年人中發(fā)病率較高,病因復(fù)雜,腰腿痛主要是腰椎間盤突出癥、腰肌勞損、急性腰扭傷后遺癥等。慢性腰腿痛的患者病情較長,療程較長,如果長期服用非甾體類消炎藥物,可能會出現(xiàn)一些不良反應(yīng),甚至出現(xiàn)胃腸穿孔等并發(fā)癥。但如果單純地進行腰腿痛手術(shù),不僅要保證術(shù)中的操作和術(shù)后恢復(fù),而且還會出現(xiàn)出血、感染等常見的術(shù)后并發(fā)癥。目前,臨床醫(yī)生對腰腿痛的治療多采用中醫(yī)療法,效果更好。獨活寄生湯具有祛濕、鎮(zhèn)痛作用,是臨床上用于治療腰腿關(guān)節(jié)痛的有效中醫(yī)療法。

孫紹勇[10]將82例患者隨機平均分成2組,對照組利用常規(guī)口服西藥腰腿痛丸治療進行治療,試驗組選擇獨活寄生湯加減治療,結(jié)果顯示,治療后試驗組疼痛視覺模擬評分法(VAS)評分均數(shù)降低5.58分,對照組VAS評分均數(shù)下降1.54分,獨活寄生湯的療效顯著優(yōu)于腰腿痛丸。宋山峰[11]的研究顯示,采用獨活寄生湯結(jié)合中醫(yī)手法按摩改善非特異性下腰痛患者臨床疼痛癥狀的臨床療效顯著優(yōu)于給予塞來昔布膠囊(每次0.1～0.2 g,每天2次)配合中醫(yī)手法按摩的治療方法。范嘉裕等[12]將90例腰椎間盤突出癥患者隨機平均分為試驗組和對照組,各45例。其中試驗組患者采用中醫(yī)獨活寄生湯口服治療,對照組患者行牽引療法。結(jié)果發(fā)現(xiàn),試驗組總有效率為97.8%,優(yōu)于對照組的84.4%,治療前后ODI分級比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.026 2),且試驗組未出現(xiàn)不良反應(yīng),對照組中出現(xiàn)2例不良反應(yīng)?？芍毣罴纳鷾捎行Ц纳苹颊卟∏?療效穩(wěn)定,且優(yōu)于常規(guī)牽引療法。

綜上所述,獨活寄生湯能夠緩解腰腿疼痛,在腰肌勞損、腰椎間盤突出等腰腿疼癥狀的治療中有顯著效果。

2.2關(guān)節(jié)炎

2.2.1KOA KOA是一種以膝關(guān)節(jié)軟骨退行性病變和繼發(fā)性骨質(zhì)增生為特征的慢性關(guān)節(jié)疾病,該病與體內(nèi)的炎癥因子的水平升高有一定聯(lián)系,KOA癥狀往往進展緩慢,隨著時間推移逐漸出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬、畸形等,導(dǎo)致患者不能靈活活動,嚴重者可完全無法行動[13]。

詹宏鋼等[14]給予42例KOA患者口服獨活寄生湯12周,采用實時熒光定量PCR技術(shù)檢測治療前后Wnt/β-catenin-BMP信號通路中相關(guān)指標變化情況,同時采集疼痛VAS分數(shù),研究發(fā)現(xiàn),治療后KOA患者的VAS分數(shù)和Wnt/β-catenin-BMP信號通路中相關(guān)指標相較治療前下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,認為獨活寄生湯通過抑制其下游靶基因BMP-2轉(zhuǎn)錄,從而保護關(guān)節(jié)軟骨,發(fā)揮緩解疼痛治療效用。顧玉潛[15]以100例KOA患者為例,將其分成2組進行治療,其中試驗組口服獨活寄生湯,對照組采用常規(guī)非甾體抗炎藥吲哚美辛腸溶片(消炎痛),結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗組的治療總有效率為93.3%,而對照組為85.0%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。獨活寄生湯治療的KOA療效有效率高,且優(yōu)于吲哚美辛腸溶片。張潔文等[16]以86例風(fēng)濕寒痹型KOA患者為試驗對象,隨機分為治療組與對照組,治療組給予口服獨活寄生湯,對照組給予口服硫酸氨基葡萄糖。經(jīng)規(guī)范治療4周后結(jié)果顯示,患者的血清炎癥因子檢測水平與治療前相比均有下降。從而認為獨活寄生湯可以通過降低患者的血清中某些炎癥因子表達水平來治療風(fēng)濕寒痹型KOA患者,且其療效優(yōu)于硫酸氨基葡萄糖。

2.2.2RA RA在中醫(yī)上歸屬“痹癥”范疇,是一種以慢性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫性疾病,其典型的病理特征為炎癥滑膜增生,粒細胞、淋巴細胞和單核巨噬細胞等炎性細胞浸潤,血管翳形成及關(guān)節(jié)軟骨和骨組織的破壞[17]。在現(xiàn)有的治療方式中,獨活寄生湯具有較好的療效。

吳學(xué)文[18]以60例RA為研究對象,試驗組30例應(yīng)用獨活寄生湯治療,對照組30例服用非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物,結(jié)果顯示,2組治療前后晨僵時間、關(guān)節(jié)功能分級等指標比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),表明獨活寄生湯治療RA療效顯著優(yōu)于非甾體抗炎藥物。牛世勇[19]選取RA患者72例隨機分為治療組及對照組各36例,治療組采用針灸聯(lián)合加味獨活寄生湯外敷治療,對照組單用針灸治療,規(guī)范治療4周后,治療組總有效率(88.9%)高于對照組(72.2%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),表明獨活寄生湯可輔助針灸治療RA,且效果滿意。

綜合以上臨床試驗與研究可知,獨活寄生湯在治療OA中能夠有效調(diào)節(jié)炎性因子等,有助于軟骨組織的生長與恢復(fù),起到良好的治療效果。

2.3肩周炎 肩周炎是滑膜炎和關(guān)節(jié)囊纖維化共同作用的結(jié)果,繼而出現(xiàn)肩關(guān)節(jié)周圍粘連、僵硬,導(dǎo)致患者出現(xiàn)肩關(guān)節(jié)周圍疼痛、活動受限等癥狀。汪信德等[20]將100例肩周炎患者作為基本研究對象,將其平均分成對照組和試驗組,分別采取口服一線用藥布洛芬緩釋膠囊和口服中藥獨活寄生湯治療,比較2組患者臨床療效。試驗組患者的治療總有效率(94%)高于對照組(80%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),表明中藥獨活寄生湯治療肩周炎的臨床療效優(yōu)于布洛芬緩釋膠囊,值得推廣。于志謀等[21]選取60例肩周炎患者作為研究對象,隨機分為治療組和對照組。治療組采用針刺手三陽經(jīng)腧穴聯(lián)合口服獨活寄生湯,針刺每周3次,口服中藥每天1劑。對照組采用局部激素封閉治療,每周1次。觀察2組患者治療前后Constant-Murley肩關(guān)節(jié)功能評分與肩關(guān)節(jié)活動度。結(jié)果顯示,治療組肩關(guān)節(jié)活動度改善情況優(yōu)于對照組,說明針刺腧穴聯(lián)合獨活寄生湯治療肩周炎能明顯改善關(guān)節(jié)活動度。

2.4骨質(zhì)疏松癥(PMOP) PMOP是由于骨量下降和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞,導(dǎo)致骨脆性增加和易于骨折的骨代謝疾病。PMOP是臨床常見疾病,同時可能會伴發(fā)骨關(guān)節(jié)炎。王良鑫等[22]以60例原發(fā)性PMOP骨痛患者為研究對象,治療組30例患者采用獨活寄生湯加減和西藥復(fù)方氨基酸螯合膠囊治療,并與單用西藥治療的30例對照組患者進行對比,治療組總有效率為96%,對照組為83%,2組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),表明獨活寄生湯對于PMOP骨痛具有明顯療效。蔡昕鈺等[23]通過系統(tǒng)評價方法對獨活寄生湯治療PMOP的療效和安全性進行了分析,結(jié)果顯示,與西藥治療相比,獨活寄生湯在增加臨床療效、骨密度、雌二醇水平等方面有一定優(yōu)勢并具有較高安全性,但在改善血清磷水平方面證據(jù)不足。

2.5骨折愈合 骨折延遲愈合和骨折不愈合主要有全身營養(yǎng)不良手術(shù)破壞血液供應(yīng)、骨折復(fù)位或固定不牢靠等一系列原因。有研究發(fā)現(xiàn),獨活寄生湯可促進骨折愈合。路杰能等[24]將72例骨折延遲愈合患者作為研究對象,隨機分為對照組與試驗組各36例,對照組患者應(yīng)用常規(guī)接骨七厘片治療,試驗組患者應(yīng)用獨活寄生湯治療,以X線片作為診斷依據(jù)。治療半年后,對照組治療總有效率為72.22%,低于試驗組的100.00%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.02)。獨活寄生湯可促進骨折愈合,效果顯著優(yōu)于接骨七厘片治療。陳佳生等[25]將80例行髕上入路髓內(nèi)釘技術(shù)治療的脛骨干骨折患者均分為試驗組和對照組。對照組采用玻璃酸鈉治療聯(lián)合早期康復(fù)訓(xùn)練,試驗組采用獨活寄生湯治療聯(lián)合早期康復(fù)訓(xùn)練,比較2組膝關(guān)節(jié)功能、運動功能Fugl-Meyer評定量表(FMA)內(nèi)下肢運動功能評分及VAS評分。治療后,試驗組FMA內(nèi)下肢運動功能評分高于對照組,VAS評分低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。說明獨活寄生湯可有效減輕脛骨干骨折患者的癥狀,加速恢復(fù)下肢運動功能。

3 小 結(jié)

獨活寄生湯是《備急千金要方》中的經(jīng)典藥方,臨床治療骨科疾病效果較好。其通過對ASFla、HIRA的表達、體內(nèi)細胞色素C和一氧化氮水平及某些炎癥因子來影響骨、軟骨和骨膜的合成和凋亡。并且已有確切臨床病例證實,獨活寄生湯在治療腰椎間盤突出癥、關(guān)節(jié)炎、肩周炎、PMOP等骨科常見病中都具有顯著療效,并且降低了常規(guī)非甾體抗炎藥引起的出血和感染風(fēng)險,可作為醫(yī)生治療骨科疾病的臨床用藥。然而,目前關(guān)于獨活寄生湯在骨科疾病的研究中具體作用機制尚未完全闡明,其在藥效學(xué)、藥物代謝動力學(xué)及藥物相互作用方面的研究尚不完全清楚。因此,在獨活寄生湯的藥物相互作用、作用機制及激活通路方面還需進一步探究。為更好地服務(wù)臨床,為臨床治療提供更可靠的藥物實驗數(shù)據(jù),大規(guī)模、前瞻性的臨床試驗研究與多學(xué)科聯(lián)合,宏觀、微觀相兼顧的基礎(chǔ)研究將是今后研究的重點。