孫娟娟，魏娜

（鄭州市中醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

維持性血液透析 (Maintenance hemodialysis,MHD) 是慢性腎功能衰竭 (Chronic renal failure,CRF)患者必不可少替代治療方法，這對于維持患者生存期有重要價(jià)值，患者進(jìn)行MHD 的常見原因有糖尿病、高血壓等其他疾病引起的尿毒癥[1]。 心血管事件(Cardiovascular event, CVE)如心律失常、心力衰竭、心肌梗等是MHD 常見并發(fā)癥也是導(dǎo)致患者死亡的重要原因[2]。 因此，早期發(fā)現(xiàn)、防治是臨床降低MHD 患者死亡率的重心之一；類胰島素樣生長因子-1 (Insulin-like growth factors -1, IGF-1)是最近新發(fā)現(xiàn)一種細(xì)胞因子、廣譜性促生長因子，在心血管系統(tǒng)中起到重要作用的， 其水平減少會削弱對心肌保護(hù)作用，進(jìn)而可能加重心肌損害，影響患者心肌修復(fù)[3]；由骨骼肌分泌的血清鳶尾素(Irisin)能使白色脂肪轉(zhuǎn)化為棕色脂肪的肌肉因子，且水平升高是導(dǎo)致心力衰竭患者發(fā)生心源性猝死的危險(xiǎn)因素[4]；可溶性生長刺激表達(dá)因子-2(Soluble growth stimulating express gene 2, sST2)已被證實(shí)是診斷治療和急性心力衰竭預(yù)后的敏感標(biāo)志物[5]。 推測血清IGF-1、Irisin、sST2 水平對MHD 患者并發(fā)CVE 有一定預(yù)測價(jià)值。 本研究對MHD 患者血清IGF-1、Irisin、sST2 水平與并發(fā)CVE 的相關(guān)性進(jìn)行探究。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選取在我院收治時(shí)間為2018 年12月至2020 年6 月的100 例MHD 病患為研究組。根據(jù)MHD 患者是否并發(fā)CVE 分為發(fā)生CVE 組和未發(fā)生CVE 件組， 額外再收集采納同期在本院體檢的40 例健康人員作為健康對照組。 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合終末期腎病診斷指南[6]，在我院行MHD；（2）存有完善的實(shí)驗(yàn)室檢查資料及病史信息。 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）異常止血機(jī)制引起的相關(guān)疾病者；（2）免疫系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)病變者；（3）感染性疾病者；（4）內(nèi)科重度病變者。 本研究已經(jīng)通過我院倫理委員會審批。 三組受試者性別、年齡等基線資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＞0.05。 見表1。

表1 基線資料（±s）

表1 基線資料（±s）

組別 發(fā)生組 未發(fā)生組 對照組 F P n男/女年齡(歲)40 19/21 45.87±11.61 1.065 0.056 0.587 0.946原發(fā)病慢性腎小球腎炎高血壓腎病糖尿病腎病多囊腎54 29/25 46.61±12.05 12 17 16 9 46 20/26 45.98±11.76 9 13 14 10 0.511 0.916

1.2 觀察指標(biāo) 清晨空腹8~12 h 后抽取三組研究對象靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心10 min(離心半徑14 cm)，處理，離心后取上清液置于冷藏器中，在-80 ℃下，備用待測。以酶標(biāo)儀（湖南海路生物科技公司；型號規(guī)格：LR801）和與之配套試劑盒經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法分別測定血清IGF-1、Irisin、sST2 水平。 過程由本院檢驗(yàn)科工作人員嚴(yán)格按照儀器和試劑說明書進(jìn)行規(guī)范操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 選用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件輸入采集數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料用n表示；計(jì)量資料符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，以±s表示；多組間比較選用的是單因素方差分析及兩兩比較； 選用受試者工作特征曲線（Receiver operating characteristic curve,ROC） 來評價(jià)血清中IGF-1、Irisin、sST2單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測MHD 患者并發(fā)CVE 的效能；采用多因素Logistic回歸分析MHD 患者并發(fā)CVE的影響因素；P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清IGF-1、Irisin、sST2 水平檢測 根據(jù)MHD患者是否并發(fā)CVE 分為發(fā)生CVE 組54 例和未發(fā)生CVE 組46 例；發(fā)生組血清IGF-1、Irisin 低于未發(fā)生組、健康對照組，而血清sST2 水平高于未發(fā)生組、健康對照組(P<0.05)；未發(fā)生組血清IGF-1、Irisin水平低于健康對照組， 血清sST2 水平則高于對照組(P<0.05)。 見表2。

表2 研究對象血清IGF-1、Irisin、sST2 水平比較（±s）

表2 研究對象血清IGF-1、Irisin、sST2 水平比較（±s）

注：與對照組比較，*P<0.05、#P<0.05；與未發(fā)生組相比，*P<0.05。

組別 n發(fā)生CVE 組未發(fā)生CVE 組健康對照組54 46 40 FP IGF-1(ng/mL) Irisin(ng/mL)17.39±4.56*25.86±5.03*#26.01±5.47 48.640<0.001 302.76±38.14*365.47±36.32*#421.25±41.82 109.539<0.001 sST2(μg/L)51.46±11.32*46.28±10.53*#35.42±9.16 27.283<0.001

2.2ROC曲線 血清中IGF-1、Irisin、sST2 單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測MHD 患者發(fā)生CVE 的AUC分別為0.718、0.716、0.862、0.985，95%CI分 別 為0.625~0.811、0.618~0.815、0.801~0.923、0.000~1.000，截?cái)嘀捣謩e為24.87 ng/mL、406.61 ng/mL、47.54 μg/L，靈敏度分別為71.25%、75.61%、86.35%，特異度分別為76.85%、71.61%、85.93%，且聯(lián)合診斷的AUC高于各指標(biāo)單獨(dú)診斷（P<0.05）。 見圖1、表3。

圖1 血清IGF-1、Irisin、sST2 水平的ROC 曲線

表3 血清IGF-1、Irisin、sST2 的效能

2.3 多因素Logistic回歸分析 將MHD 患者是否發(fā)生CVE 作為因變量， 以血清IGF-1、Irisin、sST2水平為自變量，均根據(jù)RC曲線截?cái)嘀邓竭M(jìn)行賦值，將上述數(shù)據(jù)納入Logistic回歸模型。 其結(jié)果顯示， 血清IGF-1、Irisin、sST2 均是MHD 患者發(fā)生CVE 的危險(xiǎn)因素（P<0.05）。 見表4。

表4 多因素Logistic 回歸分析

3 討論

我國MHD 治療的終末期腎臟病患者數(shù)量較多，其中血液透析患者已達(dá)近百萬，腦血管病變及認(rèn)知損害嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量， 也給患者的家庭帶來了一定的負(fù)擔(dān)[7]。 與一般人群一樣，高血壓、糖尿病、高血脂等疾病是影響MHD 患者并發(fā)CVE 的危險(xiǎn)因素。 但典型心血管疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因素不足以準(zhǔn)確推斷MHD 患者并發(fā)CVE 的概率[8-9]。 本研究通過探究血清生化指標(biāo) （血清IGF-1、Irisin、sST2） 水平與MHD 患者并發(fā)CVE 的關(guān)系，為臨床治療提供新思路。

IGF-1 由血管平滑肌、上皮組織等多種組織分泌；在人體腫瘤免疫、神經(jīng)生長、細(xì)胞增殖等方面發(fā)揮重要作用[10]。有研究發(fā)現(xiàn)IGF-1 是評估MHD 患者認(rèn)知功能的生物標(biāo)志物[11]。 本研究結(jié)果顯示，MHD患者中發(fā)生CVE 組血清IGF-1 水平低于未發(fā)生CVE 組、健康對照組，未發(fā)生CVE 組血清IGF-1 水平低于健康對照組；說明血清IGF-1 水平與MHD患者炎癥狀態(tài)、胰島素抵抗等機(jī)能密切相關(guān)。 隨著IGF-1 水平降低，患者發(fā)生CVE 概率升高，其原因可能是炎癥因子、 胰島素抵抗等共同作用下MHD患者血清IGF-1 水平降低，蛋白質(zhì)合成受阻，從而引發(fā)患者發(fā)生心血管疾病。ROC曲線分析結(jié)果顯示，MHD 患者血清IGF-1 最佳截?cái)嘀禐?0.00 ng/mL 時(shí)， 預(yù) 測MHD 患 者 并 發(fā)CVE 的AUC為0.718，95%CI為0.625~0.811。 當(dāng)血清IGF-1≤24.87 ng/mL， 可通過細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶和磷脂酰肌醇激酶-3 途徑促進(jìn)血管鈣化， 提示血清IGF-1 水平對維持性血液透析治療的MHD 患者并發(fā)CVE 具有一定診斷價(jià)值。

Irisin 是在健康和疾病狀態(tài)下在人血漿中測量的肌細(xì)胞因子；Irisin 可降低一氧化氮(NO)依賴途徑的血壓， 在胰島素敏感性和代謝紊亂中發(fā)揮作用[12]?；谝陨涎芯壳闆r，本研究考慮Irisin 是否有一定的相關(guān)性， 以及Irisin 是否可作為MHD 患者發(fā)生CVE 的預(yù)測因素。結(jié)果顯示發(fā)生組血清Irisin水平低于未發(fā)生組、 對照組， 未發(fā)生組血清Irisin水平低于健康對照組。ROC曲線分析結(jié)果顯示，預(yù)測MHD 患 者 并 發(fā)CVE 的AUC為0.862，95%CI為0.618~0.815；血清Irisin≤406.61 ng/mL，具有預(yù)測MHD 患者并發(fā)CVE 的效能；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示血清Irisin 是MHD 患者發(fā)生CVE的危險(xiǎn)因素，均說明血清Irisin 水平降低，可使得患者代謝紊亂， 進(jìn)一步引發(fā)MHD 患者發(fā)生CVE。有研究表明在慢性腎病過程中患者血清Irisin 水平變化，機(jī)體的代謝保護(hù)作用降低，容易誘發(fā)高血壓， 并導(dǎo)致EH 患者發(fā)生靶器官功能損害， 血清Irisin 可能是慢性腎病患者CVE 的標(biāo)志物[13]。

生長刺激表達(dá)基因2 蛋白(ST2) 是白細(xì)胞介素-1(IL-1)受體家族成員，其內(nèi)源性配體是IL-33。ST2 主要分為ST2L 和sST2。 作為誘騙受體，血清生化指標(biāo)的sST2 可阻斷IL-33/sST2 通路，這與心血管疾病相關(guān)[14]。 本研究結(jié)果顯示血清sST2 水平高于未發(fā)生CVE 組、健康對照組；未血清sST2 水平則高于對照組；sST2 單獨(dú)診斷預(yù)測危險(xiǎn)因素的AUC為0.862，95%CI為0.801~0.923；Logistic回歸分析sST2 水平升高與MHD 患者并發(fā)CVE 獨(dú)立相關(guān)，驗(yàn)證了血清sST2 參與MHD 并發(fā)CVE 的推測；可能是MHD 患者中存在微炎癥反應(yīng)。 研究顯示[15]血清sST2 作為白介素細(xì)胞-33(IL-33)誘餌受體可以使IL-33 分泌釋放，炎性因子水平升高可刺激巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞釋放sST2，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)和產(chǎn)生免疫物質(zhì)發(fā)生特異性免疫效應(yīng)；IL-33/ST2 信號通路介導(dǎo)血管炎癥反應(yīng)， 同時(shí)sST2 水平升高加劇心肌成纖維細(xì)胞及心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)損傷，參與心肌梗死、心力衰竭等疾病的發(fā)生以及發(fā)展， 因此推測血清sST2 可能參與MHD 患者并發(fā)心血管病的過程。

綜上所述， 血清IGF-1、Irisin、sST2 水平升高與MHD 并發(fā)CVE 密切相關(guān)， 可作為MHD 并發(fā)CVE 臨床診斷的輔助指標(biāo)，值得參考。 由于MHD患者在終末期腎病治療過程中可能伴隨著CVE 的發(fā)生， 可能是導(dǎo)致患者死亡的重要原因； 而血清IGF-1、Irisin、sST2 具有不同的生物學(xué)特點(diǎn)，對終末期腎病的作用機(jī)制可單獨(dú)或聯(lián)合發(fā)揮作用， 為臨床提高診斷及預(yù)測效能。 本研究考慮樣本量限制，最終結(jié)果的呈現(xiàn)具有一定局限性， 有待擴(kuò)大樣本量后再次探討。