于騰飛 殷 露 田道然,3 宋海曼 尹子毅 張 巍 何 文*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院超聲科, 北京 100070;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院乳腺外科,北京 100070;3.北京市大興區(qū)人民醫(yī)院超聲科, 北京 102600)

腫瘤間質(zhì)微血管的生成對(duì)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移起到非常重要的作用,已有研究[1-2]報(bào)道,彩色多普勒超聲聯(lián)合二維灰階超聲可提高乳腺癌病變的診斷率。常規(guī)超聲篩查的主要局限性是陽(yáng)性預(yù)測(cè)值低,存在大量假陽(yáng)性結(jié)果,導(dǎo)致不必要的活檢或短期隨訪[3]。近些年興起的超微血管成像(superb microvascular imaging,SMI)技術(shù)通過(guò)識(shí)別血流和組織運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的噪聲,采用自適應(yīng)的計(jì)算方法來(lái)顯示真實(shí)的血流信息,該技術(shù)具有顯示極低速血流信息、更高的空間分辨率、極少的運(yùn)動(dòng)偽像及高幀頻成像等優(yōu)勢(shì),理論上較傳統(tǒng)彩色多普勒血流顯像(color Doppler flow imaging, CDFI)更易檢測(cè)出低速微小血流,并且無(wú)須造影劑。乳腺微小癌為癌灶直徑≤1 cm的乳腺癌[4],因其癥狀不典型、體積小,成為臨床診斷的難點(diǎn)。本研究探討單獨(dú)應(yīng)用CDFI、聯(lián)合應(yīng)用CDFI和SMI(CDFI+SMI)兩種方式在乳腺影像學(xué)報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(breast imaging reporting and data system,BI-RADS)分級(jí)為4類(lèi)的微小結(jié)節(jié)中血流檢出的差異,并與超聲造影(contrast-enhanced ultrasound, CEUS)結(jié)果進(jìn)行對(duì)照分析,評(píng)價(jià)3種方法在乳腺微小結(jié)節(jié)良惡性診斷中的應(yīng)用價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

前瞻性納入2019年1月至2023年3月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院的215例診斷為BI-RADS 4類(lèi)乳腺微小結(jié)節(jié)患者?；颊呔鶠榕?。納入標(biāo)準(zhǔn): ①患者年齡≥18周歲;②超聲圖像采用二維(two dimensional,2D)、CDFI、SMI及CEUS記錄;③結(jié)節(jié)最大直徑≤1 cm;④由5年以上臨床經(jīng)驗(yàn)的超聲主治醫(yī)師判讀報(bào)告為BI-RADS 4類(lèi)結(jié)節(jié);⑤病理診斷明確。排除標(biāo)準(zhǔn): ①伴發(fā)乳腺異物,如隆胸材料等;②妊娠期或哺乳期婦女;③已接受化學(xué)治療或放射性治療;④圖像模糊、顏色溢出等。其中50例患者因合并其他疾病,抗病毒治療,組織學(xué)、血清學(xué)及/或2D和彩色多普勒血流模式成像掃描結(jié)果不合格而被排除。最終納入165例乳腺BI-RADS 4類(lèi)微小結(jié)節(jié)進(jìn)行分析。所有患者均在我院行乳腺腫塊穿刺活檢或者外科手術(shù)且有明確的病理結(jié)果。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)(倫理審批號(hào)為:KY2022-033-02),患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 儀器與方法

1.2.1 儀器

采用日本東芝(Toshiba)Aplio 500、 Aplio i900型號(hào)2種彩色超聲診斷儀,所用探頭型號(hào)為M12L。病例圖像只選用有結(jié)節(jié)的圖像,且結(jié)節(jié)形態(tài)邊界可識(shí)別。

1.2.2 檢查方法

患者仰臥位,充分暴露兩側(cè)乳房及腋窩,先使用二維陣列超聲波探頭進(jìn)行2D掃描,再進(jìn)行CDFI、SMI檢查:調(diào)節(jié)取樣框大小使其包含結(jié)節(jié)及其周邊1 cm的范圍,調(diào)節(jié)彩色增益至恰好抑制噪聲為宜,觀察腫塊周?chē)騼?nèi)部有無(wú)明顯的血流跡象。由5年以上臨床經(jīng)驗(yàn)的超聲主治醫(yī)師報(bào)告為BI-RADS 4類(lèi)的患者,建議進(jìn)一步行CEUS檢查,并簽署知情同意書(shū)。超聲造影檢查機(jī)械指數(shù)為0.06,調(diào)節(jié)增益使圖像清晰,經(jīng)肘靜脈快速團(tuán)注4.8 mL超聲造影劑聲諾維(Sono Vue)混懸液,隨后推注5 mL 0.9%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))氯化鈉注射液沖管,在病灶最大切面及血供豐富切面觀察動(dòng)態(tài)灌注過(guò)程,之后動(dòng)態(tài)掃查。在1周內(nèi)進(jìn)行穿刺活檢或者擇期行外科手術(shù),乳腺活檢采用16 g或18 g穿刺針(巴德馬格納姆,GA公司,美國(guó))。所有活檢標(biāo)本均由病理學(xué)醫(yī)生檢查。所有病理學(xué)醫(yī)生均有6年以上工作經(jīng)驗(yàn)。如病理報(bào)告存在多種診斷結(jié)果的結(jié)合,以較嚴(yán)重的診斷結(jié)果為準(zhǔn)。

1.2.3 Adler分級(jí)

以Adler分級(jí)[5]定量評(píng)價(jià)結(jié)節(jié)內(nèi)血流。0級(jí):腫塊內(nèi)未發(fā)現(xiàn)血流信號(hào);I級(jí),少量血流,1至2個(gè)點(diǎn)狀或細(xì)短棒狀血流血管;Ⅱ級(jí),中等量血流,3至4個(gè)點(diǎn)狀或1支較長(zhǎng)血管,長(zhǎng)度接近或超過(guò)腫塊半徑;Ⅲ級(jí),較多血流,5個(gè)以上點(diǎn)狀或2支以上較長(zhǎng)血管。

1.2.4 CEUS觀察結(jié)節(jié)灌注

主要觀察以下9個(gè)特征,包括:造影劑的增強(qiáng)強(qiáng)度(低增強(qiáng)、等增強(qiáng)、高增強(qiáng))、增強(qiáng)順序(向心、非向心)、造影前后病灶范圍變化(難以區(qū)分、縮小、不變、擴(kuò)大)、增強(qiáng)的均勻性(均勻、不均勻)、灌注缺損區(qū)(有、無(wú))、增強(qiáng)后的形態(tài)情況(規(guī)則、不規(guī)則)、增強(qiáng)后的邊界情況(清晰、不清晰)、增強(qiáng)后蟹足征(有、無(wú))及穿支血管征(有、無(wú))。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn),計(jì)算CDFI、CFDI+SMI、CEUS的診斷效能(靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、準(zhǔn)確率),繪制ROC曲線,獲得曲線下面積(area under the curve, AUC)。

2 結(jié)果

2.1 良、惡性乳腺結(jié)節(jié)患者一般資料及病理類(lèi)型分布

165例結(jié)節(jié)中病理診斷為良性組有125例(75.8%),年齡21～86[38.00(30.25,52.00)])歲,結(jié)節(jié)最大徑0.31～1.00 [0.81(0.66,0.98)]cm;病理惡性組40例(24.2%),年齡38～78(54.33±11.31)歲,結(jié)節(jié)最大徑 0.42～1.00[0.88(0.72,0.88)]cm。惡性結(jié)節(jié)患者平均患病年齡大于良性結(jié)節(jié)患者;良、惡性組患者的結(jié)節(jié)最大徑差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。165例病灶的病理類(lèi)型分布見(jiàn)表2。

表1 良、惡性乳腺結(jié)節(jié)患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of patients with benign and malignant breast nodules

表2 165例病灶的病理類(lèi)型

2.2 不同病理類(lèi)型乳腺結(jié)節(jié)的CDFI、SMI分級(jí)

CDFI和SMI兩種方法對(duì)乳腺微小結(jié)節(jié)血流檢出能力不同,CDFI對(duì)165例病灶的血流顯示率為47.3%(78/165),SMI的顯示率為83.6%(138/165)。

CDFI未能檢測(cè)出血流評(píng)級(jí)為0級(jí)的87例病灶中,有28例病灶SMI也未能檢測(cè)出血流(良性26例,惡性2例),另59例病灶SMI檢出I級(jí)或Ⅱ級(jí)血流(良性50例,惡性9例),詳見(jiàn)表3。

表3 不同病理類(lèi)型乳腺結(jié)節(jié)的CDFI、SMI分級(jí)Tab.3 CDFI and SMI classification of breast nodules in different pathological types n(%)

2.3 CDFI、CDFI+SMI及CEUS診斷乳腺BI-RADS 4類(lèi)微小結(jié)節(jié)的效能

CDFI組,“Adler分級(jí)<Ⅰ級(jí)”與“Adler分級(jí)>Ⅰ級(jí)”區(qū)分良惡性的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;CDFI+SIM組,“CDFI Adler分級(jí)<Ⅰ級(jí)且SMI Adler分級(jí)<Ⅱ級(jí)”與“CDFI Adler分級(jí)≥Ⅰ級(jí)或SMI Adler分級(jí)≥Ⅱ級(jí)”區(qū)分良惡性的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;CEUS組,“9個(gè)特征中符合1個(gè)及以下”與“9個(gè)特征中符合2個(gè)及以上”區(qū)分良惡性的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。繪制CDFI、SMI診斷乳腺微小癌的ROC曲線,計(jì)算約登指數(shù),獲得診斷閾值。CDFI組以Adler分級(jí)≥I級(jí)為診斷標(biāo)準(zhǔn), CDFI+SMI組以CDFI Adler分級(jí)≥I級(jí)或SMI Adler分級(jí)≥Ⅱ級(jí)為診斷標(biāo)準(zhǔn),CEUS組以符合高增強(qiáng)、向心性、造影后病灶范圍擴(kuò)大、不均勻增強(qiáng)、有灌注缺損區(qū)、增強(qiáng)后形態(tài)不規(guī)則、增強(qiáng)后邊界不清晰、增強(qiáng)后有蟹足征或穿支血管征9個(gè)特征中2個(gè)或2個(gè)以上為診斷惡性標(biāo)準(zhǔn)。3種血流顯像方法診斷乳腺微小癌差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.031),CEUS與CDFI、CDFI+SMI診斷乳腺微小癌差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.043,P=0.012),而CDFI、CDFI+SMI兩組間診斷乳腺微小癌差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.622)。3者診斷乳腺微小癌的靈敏度分別為72.5%、87.5%、72.5%,特異度分別為60.8%、59.2%、82.4%,準(zhǔn)確性分別為63.6%、66.1%、80.0%,AUC分別為0.665、0.771、0.772(圖1,表5)。

圖1 CDFI、CDFI+SMI及CEUS診斷乳腺微小癌的ROC曲線Fig.1 ROC curves of CDFI, CDFI+ SMI and CEUS for the diagnosis of microcarcinoma of the breast

表4 CDFI、CDFI+SMI及CEUS不同等級(jí)對(duì)應(yīng)乳腺微小結(jié)節(jié)比例Tab.4 The proportion of micronodules in the corresponding breasts of different grades of CDFI, CDFI+SMI,CEUS

表5 CDFI、CDFI+SMI及CEUS三種血流顯像方法對(duì)乳腺微小結(jié)節(jié)的診斷價(jià)值Tab.5 Diagnostic value of CDFI, CDFI+SMI,CEUS in the diagnosis of micronodules of the breast

2.4 不同病理分型的乳腺微小結(jié)節(jié)典型圖像

乳腺微小纖維腺瘤1例(圖2)。女性,39歲,超聲提示右乳低回聲結(jié)節(jié),邊界清晰,形態(tài)規(guī)則,內(nèi)多發(fā)強(qiáng)回聲點(diǎn),后方可見(jiàn)聲影(圖2A)。CDFI示Adler 0級(jí)血流(圖2B), SMI顯示I級(jí)血流(圖2C);CEUS顯示結(jié)節(jié)均勻低強(qiáng)化,未見(jiàn)明顯血流信號(hào)(圖3D)。

圖2 1例乳腺微小纖維腺瘤的超聲圖像(女性,39歲)Fig.2 A case of fibroadenoma in breast(Female, 39 years old)

圖3 1例乳腺微小腺病的超聲圖像(女性,53歲)Fig.3 A case of adenopathy in breast(Female, 53 years old)

乳腺微小腺病1例(圖3)。女性,53歲,超聲提示右乳低回聲結(jié)節(jié),邊界不清,形態(tài)不規(guī)則,分葉淺(圖3A)。CDFI示Adler 0級(jí)血流(圖3B)。SMI顯示0級(jí)血流(圖2C)。CEUS顯示結(jié)節(jié)呈均勻低強(qiáng)化,與常規(guī)檢查范圍相比無(wú)明顯變化(圖3D)。

乳腺炎性病變1例(圖4)。女性,29歲。超聲提示左乳低回聲結(jié)節(jié),邊界不清,形態(tài)不規(guī)則,內(nèi)部回聲區(qū)不規(guī)則(圖4A)。CDFI示Adler I級(jí)血流(圖4B)。SMI示I級(jí)血流(圖4C)。CEUS顯示結(jié)節(jié)均勻增強(qiáng),并與周?chē)袤w組織同步增強(qiáng)和消退。

圖4 1例乳腺微小炎性結(jié)節(jié)的超聲圖像(女性,29歲)Fig.4 A case of inflammatory lesion in breast(Female, 29 years old)

乳腺浸潤(rùn)性癌1例(圖5)。女性,62歲。超聲提示左乳低回聲結(jié)節(jié),邊界不清,形態(tài)不規(guī)則,縱橫比>1,部分切面可見(jiàn)成角形狀,結(jié)節(jié)周?chē)梢?jiàn)高回聲暈(圖5A)。CDFI示Adler Ⅱ級(jí)血流(圖5B)。SMI示Ⅲ級(jí)血流(圖5C)。CEUS示結(jié)節(jié)不均勻且高度強(qiáng)化,較常規(guī)檢查范圍增大,強(qiáng)化后形態(tài)不規(guī)則,可見(jiàn)“蟹足征”、“穿通血管征”(圖5D)。

圖5 1例乳腺微小浸潤(rùn)性癌的超聲圖像(女性,62歲)Fig.5 A case of invasive carcinoma in breast(Female, 62 years old)

3 討論

由于乳腺BI-RADS 4類(lèi)結(jié)節(jié)診斷的良惡性跨度較大,其診斷方法一直是目前研究的熱點(diǎn)[6]。其惡性率可能為2%～95%,病理結(jié)果良性率可達(dá)50.2%[7],尤其是乳腺微小結(jié)節(jié),由于惡性特征不明顯,低速血流信號(hào)顯示受限,更容易出現(xiàn)高估或者低估診斷,而CEUS或穿刺則會(huì)增加患者的有創(chuàng)診斷及不必要的診療費(fèi)用。對(duì)于微小乳腺癌而言,由于其體積較小,相應(yīng)的其供血的血管管徑也較小,影像學(xué)檢查癥狀不典型,是臨床上超聲、磁共振及鉬靶診斷的難點(diǎn)[8]。本文研究納入的病例均為BI-RADS 4類(lèi)、最大徑≤1 cm的腫塊,其體積小。鑒于乳腺癌作為富血供的惡性腫瘤,其內(nèi)血管分支及數(shù)量一般遠(yuǎn)多于良性腫塊[9-10]。因此,準(zhǔn)確診斷及鑒別乳腺結(jié)節(jié)內(nèi)的微血流信號(hào)特征對(duì)治療決策有重要的臨床意義。

CDFI 臨床使用方便、快捷、經(jīng)濟(jì),是評(píng)估腫瘤血供的常用檢查手段,也是乳腺微小結(jié)節(jié)的首選檢查方法,其特征表現(xiàn)是病灶內(nèi)出現(xiàn)高阻力的彩色血流,該征象對(duì)診斷BI-RADS 4類(lèi)結(jié)節(jié)的良惡性診斷靈敏度高。但傳統(tǒng)CDFI 信噪比低,在應(yīng)用壁濾波消除組織運(yùn)動(dòng)偽像的同時(shí)對(duì)微血流會(huì)一并濾除。SMI技術(shù)在鑒別乳腺結(jié)節(jié)的良惡性病變方面具有較高的靈敏度和特異度,對(duì)于SMI的乳腺結(jié)節(jié)血管特征,靈敏度和特異度分別為0.74 (95%CI: 0.61～0.84)和0.80 (95%CI: 0.76～0.84)[11]。但是應(yīng)用SMI 對(duì)乳腺BI-RADS 4類(lèi)微小結(jié)節(jié)的研究報(bào)道不多,或者病例數(shù)過(guò)少,或者缺乏與 CDFI 及CEUS的比較。

本文研究在對(duì)乳腺微小結(jié)節(jié)的血流檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)SMI對(duì)乳腺微小結(jié)節(jié)的血流顯示率明顯高于CDFI,即SMI可顯示更加豐富的血流信號(hào)。SMI可顯示流速在1 cm/s、管徑 0.1 mm 以內(nèi)的低速微小血管,呈現(xiàn)更加真實(shí)的血流信息。應(yīng)用SMI技術(shù)后,乳腺微小結(jié)節(jié)的血流顯示比例從單純采用CDFI的47.3%提高到聯(lián)合應(yīng)用SMI后的83.6%, CDFI+SMI聯(lián)合應(yīng)用后檢出乳腺微小惡性結(jié)節(jié)的靈敏度提高,進(jìn)一步顯示了微小結(jié)節(jié)內(nèi)的低速血流,有助于鑒別良、惡性質(zhì)。CEUS作為微灌注顯像技術(shù)能更清楚地顯示乳腺結(jié)節(jié)微血管分布,但其為有創(chuàng)檢查、需要使用造影劑,且同一時(shí)間只能觀察一個(gè)切面。本文研究中發(fā)現(xiàn),相較于單純應(yīng)用CDFI, CDFI+SMI聯(lián)合與CEUS都提高了對(duì)乳腺微小結(jié)節(jié)的診斷有效率,且較有創(chuàng)的CEUS, CDFI+SMI聯(lián)合應(yīng)用靈敏度更高,意味著診斷BI-RADS 4類(lèi)結(jié)節(jié)時(shí),可以有效地進(jìn)一步鑒別其性質(zhì)。本研究顯示,CDFI+SMI聯(lián)合應(yīng)用后,乳腺微小癌的血流信號(hào)明顯比乳腺微小纖維腺瘤、乳腺微小腺病、及乳腺微小炎性灶的血流信號(hào)多,與CEUS的微血流灌注無(wú)明顯差異。

本文研究提示,超聲檢查發(fā)現(xiàn)BI-RADS 分級(jí)為4類(lèi)的乳腺微小結(jié)節(jié),中青年女性可以定期復(fù)查、進(jìn)行隨訪,年長(zhǎng)患者建議積極干預(yù)、行穿刺活檢明確性質(zhì)。

本文研究的局限性:各病理類(lèi)型樣本不均衡是研究的局限性之一,病例中良性結(jié)節(jié)偏多。但這是與實(shí)際檢查情況和腫瘤發(fā)生發(fā)展的特點(diǎn)相一致的,尤其是在乳腺微小結(jié)節(jié)中,大多情況是惡性結(jié)節(jié)的數(shù)量明顯少于良性結(jié)節(jié),故本文研究采用了目前樣本。

綜上所述,聯(lián)合應(yīng)用CDFI和SMI在臨床推廣方面具有良好潛力,有利于更詳盡地指導(dǎo)臨床治療,減輕患者痛苦,降低超聲醫(yī)師工作強(qiáng)度。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明于騰飛:提出研究思路,設(shè)計(jì)研究方案,撰寫(xiě)論文;殷露、田道然:參與論文設(shè)計(jì),文獻(xiàn)檢索及分析;宋海曼:臨床數(shù)據(jù)采集,資料分析;尹子毅、張巍、何文:總體把關(guān),審定論文。