宋妍婷 陳 東 商建峰 方 微 龔珊珊 連國亮 張 哲

(首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院病理科,北京 100029)

兒童原發(fā)性心臟腫瘤罕見,尸檢檢出率僅為0.001 7%～0.170 0%[1-2]。在兒童中最常見的是橫紋肌瘤。本研究收集2013年至2023年首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院診治的1個月～14歲兒童原發(fā)性心臟腫瘤21例,分析其臨床病理特點并進行分析總結(jié),以期提高臨床及病理醫(yī)師對該類腫瘤的診療水平,改善患兒預(yù)后并提高其生活質(zhì)量。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2013年至2023年于首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院手術(shù)切除的21例兒童原發(fā)性心臟腫瘤的資料,對患兒的臨床癥狀、超聲心動圖以及手術(shù)所見進行分析。本研究通過首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院倫理委員會審查同意(倫理審批號: 2023112X),所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患兒均接受手術(shù)治療,手術(shù)標本經(jīng)4%(質(zhì)量分數(shù))中性甲醛溶液固定,石蠟包埋,蘇木素-伊紅(hematoxylin and eosin,H&E)染色,常規(guī)顯微鏡下觀察。采用免疫組織化學染色En-Vision兩步法,對切片進行Vimentin、平滑肌肌動蛋白(smooth muscle actin, SMA)、Desmin、Calretinin、CD31和CD34等抗體染色,所有抗體均購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司,并做了陽性對照及陰性對照。根據(jù)說明書進行抗原修復(fù)、二氨基聯(lián)苯胺 (diaminobenzidine, DAB)顯色等步驟。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

21例患兒心臟腫瘤均為原發(fā)性,且均采用手術(shù)治療?；純耗行?2例、女性9例,男女比例為4∶3;年齡1個月～14歲,平均年齡(5.45±4.59)歲;28.6%(6/21)的患兒出現(xiàn)咳嗽、咳痰、呼吸困難、發(fā)熱、肢體無力等臨床癥狀,71.4%(15/21)的患兒無明顯癥狀。所有病例查體均發(fā)現(xiàn)心臟雜音,超聲心動圖檢查發(fā)現(xiàn)心臟占位性病變。腫瘤位置:52.4%(11/21)來自右心室,14.3%(3/21)來自右心房,左心房23.8%(5/21),左心室4.8%(1/21),右心4.8%(1/21)。21例患兒的臨床資料詳見表1。

表1 21例原發(fā)性心臟腫瘤兒童臨床資料Tab.1 Clinical data of 21 cases of primary cardiac tumors

2.2 臨床病理特征

2.2.1 心臟橫紋肌瘤

6例,其中男性3例,年齡1個月～5歲[平均年齡(2.69±2.47)歲],女性3例,年齡1個月～5個月[平均年齡(0.28±0.17)歲],男女比例為1∶1。83.3%(5/6)位于右心室,16.7%(1/6)位于右心房。其中16.7%(1/6)累及肺動脈。大體檢查:為單發(fā),灰白色灰褐色,實性,質(zhì)中到質(zhì)韌,無包膜,界清。腫瘤最大2.5 cm×2.5 cm×2.5 cm,最小1.0 cm×1.0 cm×0.5 cm。鏡下:結(jié)節(jié)狀結(jié)構(gòu),腫瘤細胞質(zhì)呈空泡狀,核位于中央,核仁明顯,呈“蜘蛛樣”改變(圖1A),33.3%(2/6)的病例可見包膜。免疫組織化學檢查:Vimentin(+),Desmin(+)(圖1B),Myoglobin(+)(圖1C),MyoD1(-),SMA(-)。

圖1 心臟橫紋肌瘤Fig.1 Cardiac rhabdomyoma

2.2.2 心臟黏液瘤

6例,其中男性2例,年齡7歲和14歲[平均年齡(10.50±4.95)歲],女性4例,年齡6～14歲[平均年齡(10.00±4.08)歲],男女比例為1∶2。83.3%(5/6)發(fā)生于左心房,其中33.3%(2/6)附于卵圓窩,50%(3/6)位于卵圓窩外,16.7%(1/6)發(fā)生于右心房。大體檢查:部分腫瘤表面呈不規(guī)則分葉狀,半透明膠凍狀,83.3%(5/6)病例蒂部明顯,16.7%(1/6)未見明確蒂部。腫瘤最大5.0 cm×5.0 cm×5.0 cm,最小3.2 cm×2.5 cm×2.2 cm。鏡下:黏液基質(zhì)中可見散在梭形、星芒狀腫瘤細胞,部分圍繞血管形成“袖套樣”結(jié)構(gòu)(圖2A)。免疫組織化學檢查:Vimentin(+)、Calretinin(+)(圖2B)、CD31(+)(圖2C)、CD34(+)、SMA(散在+)、MC(部分+)。

圖2 心臟黏液瘤Fig.2 Cardiac myxoma

2.2.3 心臟纖維瘤

5例,均為男性,年齡6個月～6歲(平均年齡2.9歲)。腫瘤均發(fā)生于右心室,其中2例位于室間隔,1例伴房間隔缺損(中央型)2 cm,1例因腫瘤過大使得心臟轉(zhuǎn)位,1例部分心肌被腫瘤替代,手術(shù)切下部分瘤體,保留靠近三尖瓣環(huán)及膜周部部分瘤體。大體檢查:單發(fā),灰白色,實性,質(zhì)中至質(zhì)韌,局部呈編織狀,無包膜。最大10.0 cm×8.0 cm×6.0 cm,最小3.0 cm×2.5 cm×2.3 cm。鏡下:梭形細胞呈束狀排列,疏密相間,胞質(zhì)豐富紅染,膠原基質(zhì)多少不等,散在淋巴細胞浸潤(圖3A),5例纖維瘤的膠原含量與年齡成反比,但均未見明確鈣化。免疫組織化學檢查:Vimentin(+)、SMA(部分+)(圖3B)、Desmin(-)、Myoglobin(-)、S-100(-)、CD34(-)以及Ki-67<5%。

圖3 心臟纖維瘤Fig.3 Cardiac fibroma

2.2.4 心臟平滑肌瘤

1例,男性,年齡6歲,腫物位于左心室。大體檢查:單發(fā),灰白色,實性,質(zhì)韌,大小為5 cm×5 cm×4 cm。鏡下:腫瘤由紡錘形細胞構(gòu)成,局部呈束狀排列,核分裂像不易見,局部可見橫紋肌組織,周圍可見小血管增生(圖4A)。免疫組織化學檢查:Desmin(+)(圖4B),SMA(+)(圖4C),h-caldesmon(+),Calponin(+),β-catenin(-),MyoD1(-),Ki-67(+,1%),S-100(-)。

圖4 心臟平滑肌瘤Fig.4 Cardiac leiomyoma

2.2.5 心臟血管瘤(毛細血管型)

1例,男性,年齡9歲,腫物位于右心室。大體檢查:單發(fā),灰白色,實性,質(zhì)中,表面較光,大小1.8 cm×1.4 cm×1 cm。鏡下:腫物可見分葉狀毛細血管增生(圖5A)。免疫組織化學檢查:CD31(+),CD34(+),FLI(散在+),Calretinin(-)。

圖5 心臟血管瘤和間葉性心臟錯構(gòu)瘤Fig.5 Cardiac angioma and mesenchymal cardiac hamartoma

2.2.6 間葉性心臟錯構(gòu)瘤

2例,均為女性,年齡11歲和4歲(平均年齡7.5歲)。2例均位于心包腔內(nèi),其中1例完全包繞覆蓋右心房和右心室,1例發(fā)生于右心房壁外側(cè)。大體檢查:灰白色,局部切面呈灰黃色蜂窩狀,囊實性,質(zhì)中。最大21 cm×5.5 cm×2.5 cm,最小6 cm×3.8 cm×2.1 cm。鏡下:囊性結(jié)構(gòu),囊壁內(nèi)可見成熟脂肪、成纖維組織及大量管壁薄厚不一,管徑不同的血管(血管瘤樣區(qū)域)(圖5B)。免疫組織化學檢查:CD31(+),CD34(+),SMA(+),Desmin(+),D2-40(+),Calretinin(-),HMB45(-)。

2.3 治療與預(yù)后

21例患兒心臟腫瘤均通過手術(shù)治療。其中20例腫瘤均完全切除,僅1例心臟纖維瘤未能完全切除,1年后門診隨訪發(fā)現(xiàn)心臟纖維瘤稍增大,但血流動力學未見明顯異常。截至2023年7月25日,隨訪到66.7%的患兒(14/21),均存活且健康狀況良好;除1例黏液瘤于2年后復(fù)發(fā)外,其余未見腫瘤復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率在隨訪患兒中為7.14%;7例失訪。

3 討論

兒童原發(fā)性心臟腫瘤罕見。有研究者[3]對單中心689例心臟腫瘤進行統(tǒng)計,發(fā)現(xiàn)20歲以下兒童及青少年與20歲及以上成年人相比,良性及惡性心臟腫瘤的發(fā)生率均較低,分別為4.8%∶95.2%及5.5%∶94.5%。心臟腫瘤可大致分為轉(zhuǎn)移性和原發(fā)性,轉(zhuǎn)移性腫瘤是原發(fā)性腫瘤的20～30倍[4]。原發(fā)性心臟腫瘤又分為良性和惡性腫瘤,原發(fā)性心臟惡性腫瘤約占原發(fā)性心臟腫瘤的10.83%[5]。成人原發(fā)性心臟腫瘤中最常見的是黏液瘤,而在兒童中最常見的是橫紋肌瘤(53.9%),后者常見于因TSC1和TSC2基因突變而引起的結(jié)節(jié)性硬化癥[2,4,6-7]。其次是纖維瘤(19.9%)、黏液瘤(11.5%)、畸胎瘤(5.6%)和血管瘤(3.1%)[8]。在2013年至2023年十年間,本院術(shù)后送檢的兒童黏液瘤僅6例,而成人黏液瘤多達1 091例。大約5%的心臟黏液瘤與Carney綜合征(Carney complex)相關(guān),Carney綜合征是一種由PRKAR1A突變引起的常染色體顯性遺傳病[9],是由黏液瘤、皮膚色素沉著、內(nèi)分泌功能亢進所組成的綜合征。其中皮膚病變(雀斑、痣及皮膚黏液瘤)雖然對臨床影響小,但有助于早期診斷。心臟黏液瘤表現(xiàn)雖不典型,但可引起患者死亡[10]。心臟纖維瘤可能與PTCH1基因突變導(dǎo)致的Gorlin綜合征有關(guān)[11]。

3.1 臨床特點

心臟腫瘤的臨床特點大多為非特異性,心臟雜音常為影像學或常規(guī)體檢偶然發(fā)現(xiàn),可能由于腫瘤的占位導(dǎo)致瓣膜功能障礙、閉鎖或梗阻[12],由于腫瘤或表面血栓可能引起全身性影響。癥狀的不同與腫瘤大小、位置及類型不同相關(guān):當腫瘤很大時,會發(fā)生嚴重梗阻且心腔變窄;腫瘤廣泛浸潤到心室壁會降低有效的心肌搏動,導(dǎo)致心臟舒縮功能減弱,腫瘤累及傳導(dǎo)系統(tǒng)時可發(fā)生心律失常,當心室腫塊阻塞流出道時,可能導(dǎo)致胸痛、呼吸困難以及暈厥;約有1/3纖維瘤患者出現(xiàn)心律失常,可能是由于腫瘤易發(fā)生于右心室,基底常與心室肌交錯生長,可延伸至心室傳導(dǎo)系統(tǒng),干擾電傳導(dǎo),引起心律失常;當心臟黏液瘤碎片脫落時,可引起栓塞,表現(xiàn)為肢體偏癱、言語障礙[1];25%炎性肌纖維母細胞瘤患者可表現(xiàn)為全身炎癥反應(yīng)[13]。而本文報道的黏液瘤患兒出現(xiàn)呼吸困難癥狀可能由于腫瘤過大,阻塞流出道所致;出現(xiàn)右側(cè)肢體無力,可能由于部分腫瘤脫落,形成栓子并栓塞在體循環(huán)所致。部分類型發(fā)病與年齡相關(guān),橫紋肌瘤多見于年幼兒,而黏液瘤則多見于年長兒[8]。本文報道的橫紋肌瘤患兒平均年齡為(1.49±2.05)歲,黏液瘤患兒的平均年齡為(10.17±3.87)歲。

3.2 病理學特點

明確兒童原發(fā)性心臟腫瘤的診斷需要依賴病理,心臟腫瘤有其各自較獨特的病理特點。①心臟橫紋肌瘤:好發(fā)于心室心肌。肉眼觀橫紋肌瘤為單發(fā)或多發(fā),無包膜。鏡下可見增大的空泡細胞,“蜘蛛細胞”為其特征改變,電鏡下可見肌細胞內(nèi)富含糖原。免疫組織化學檢查:Vimentin(+)、Myoglobin(+)、Desmin(+)、Actin(+)。然而本文中有3例橫紋肌瘤可見明顯纖維包膜。②心臟黏液瘤:最常見于左心房卵圓窩。肉眼觀瘤體呈表面光滑的球形、分葉狀或不規(guī)則狀,質(zhì)脆,易出血及脫落,可見出血、囊性變及鈣化區(qū)域。鏡下黏液樣基質(zhì)中大量星芒狀、多邊形腫瘤細胞,周圍可見空暈,部分圍繞血管形成“袖套樣”結(jié)構(gòu)。少數(shù)心臟黏液瘤中可見腺樣結(jié)構(gòu)[14]。免疫組織化學檢查:Calretinin(+)、CD31(+)、AE1/AE3(+)。③心臟纖維瘤:極好發(fā)于室間隔。肉眼觀瘤體通常單發(fā),邊界清楚,常出現(xiàn)鈣化。鏡下腫物由梭形細胞排列成交叉的束狀,分布密度不一,伴豐富的膠原性基質(zhì)。腫瘤可浸潤?quán)徑募?但與復(fù)發(fā)不相關(guān)。隨著患兒年齡增長,腫瘤細胞減少而膠原增多[15-17]。本文中觀察到的5例纖維瘤病理特征與其變化相一致。免疫組織化學檢查:Vimentin(+)、SMA(+)、Desmin(-)。④心臟平滑肌瘤:腫瘤細胞呈紡錘形,免疫組織化學檢查:SMA(+)、Desmin(+)、Myoglobin(-)。心臟平滑肌瘤常為繼發(fā)性,可沿下腔靜脈達右心房,而原發(fā)性心臟平滑肌瘤罕見。本文報道的患兒無其他部位平滑肌瘤,心臟平滑肌瘤為原發(fā)性。⑤心臟血管瘤:少見,腫瘤多位于心室。肉眼觀腫瘤常較大,呈紅色或紫色。鏡下瘤體由大小不一的不規(guī)則形血竇構(gòu)成,竇間可見纖維間隔?？煞譃楹＞d狀、毛細血管型和動靜脈型[18]。免疫組織化學檢查:CD31(+)、CD34(+)。⑥間葉性心臟錯構(gòu)瘤:少見,主要發(fā)生于兒童,常引起持續(xù)性室性心動過速,且藥物治療無效,通常需要外科治療。腫瘤常發(fā)生于室間隔及心室游離壁,腫瘤由多種成熟的間葉組織構(gòu)成,包括成熟的心肌細胞、平滑肌、成纖維細胞、脂肪、血管(包括血管瘤樣區(qū)域)和神經(jīng)纖維,各成分均分化良好[19-21]。免疫組織化學檢查:CD31(+)、SMA(+)、Desmin(+)、S-100(+)。

3.3 診斷與鑒別診斷

以上所述的原發(fā)性心臟腫瘤均有其各自獨特的病理學特點,因此診斷并不困難,在鑒別診斷上,除上述6類腫瘤需要相互鑒別外,還要與下列疾病相鑒別:①血栓機化:血栓及肉芽組織內(nèi)可見成纖維細胞、肌成纖維細胞,周圍基質(zhì)可有黏液樣變性,SMA(+),形態(tài)學與黏液瘤相似,但黏液瘤細胞Calretinin(+)、SMA(-),通過組化可與血栓機化相鑒別。②神經(jīng)纖維瘤:腫瘤由具有波浪狀細胞核及嗜酸性胞質(zhì)的細胞組成,免疫組織化學檢查:S-100(+)、CD34(+),心臟纖維瘤結(jié)合形態(tài)學及免疫組織化學特點可與之鑒別。③炎性肌纖維母細胞瘤:梭形腫瘤細胞呈束狀生長,間質(zhì)內(nèi)可見明顯炎細胞浸潤,常有纖維化或黏液樣基質(zhì)。免疫組織化學檢查:Vimentin(+)、SMA(+)、ALK(+)。纖維瘤有時也可見少量炎細胞浸潤,但纖維瘤具有較多膠原纖維且ALK(-),可與炎性肌纖維母細胞瘤鑒別。④平滑肌肉瘤:腫瘤可出現(xiàn)梭形細胞、黏液樣表現(xiàn),部分病例出現(xiàn)多核細胞和破骨樣細胞,核分裂象常較多,可與原發(fā)性心臟平滑肌瘤相鑒別[22]。⑤心臟血管錯構(gòu)瘤:明顯的異常血管增生,伴血管周圍纖維化。以血管改變?yōu)樘卣鞯难芰鲂枧c之鑒別。⑥脂肪瘤:大多數(shù)位于心包處,脂肪細胞可分散于心肌間。間葉性心臟錯構(gòu)瘤、橫紋肌瘤需與之鑒別,錯構(gòu)瘤還具有除脂肪細胞外的其他間質(zhì)成分。

3.4 治療與預(yù)后

兒童原發(fā)性心臟腫瘤的治療方式主要是手術(shù)切除,手術(shù)方法和手術(shù)時機的選擇需要綜合考慮腫瘤的大小、位置、性質(zhì)及其對血流動力學的影響。當腫瘤體積小且生長緩慢,不影響患兒生命體征時,可進行定期隨訪,監(jiān)測腫瘤變化。比如兒童心臟橫紋肌瘤不同于成人,多在胎兒期即出現(xiàn),出生后,瘤細胞便失去有絲分裂能力,因此超過80%的腫瘤可隨病程延長自然消退;兒童心臟血管瘤一般會自然消退,但其臨床病程可能對嬰兒不利,由于腫瘤富含血管,完全切除較困難;而黏液瘤易碎,可能導(dǎo)致栓塞,一旦確診應(yīng)及時采取手術(shù)治療[1]。早期良性心臟腫瘤完全切除后可獲得良好的結(jié)果,復(fù)發(fā)率低。對于不能完全切除腫瘤的患兒,需要動態(tài)超聲心動圖來監(jiān)測是否有復(fù)發(fā)或殘余腫瘤體積是否繼續(xù)增大、血流動力學是否改變。

綜上所述,兒童原發(fā)性心臟腫瘤的發(fā)病率低,且多為良性,臨床表現(xiàn)缺乏特異性,但不同類型腫瘤均具有較典型的病理學特征,免疫組織化學檢查有助于明確疾病的診斷與鑒別診斷。臨床治療一般采用手術(shù)切除腫瘤,預(yù)后較好,復(fù)發(fā)率低。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明宋妍婷:提出研究思路,設(shè)計研究方案,撰寫論文;陳東:總體把關(guān),審定論文;商建峰、方微:病理診斷及質(zhì)控;龔珊珊:切片整理、掃描及采圖;連國亮、張哲:組織切片及染色。