張晨光 丁 衛(wèi)

(1.首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)系, 北京100069;2.首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與發(fā)育生物學(xué)系, 北京100069)

分子醫(yī)學(xué)開始于一個睿智且頗具前瞻性的學(xué)術(shù)見解。在Science于1949年11月1日刊發(fā)的題為《Sickle cell anemia, a molecular disease》[1]的論文中,Pauling (1954年諾貝爾化學(xué)獎獲得者,時任加州理工學(xué)院化學(xué)系教授)指出,血紅蛋白分子異常是鐮形細胞貧血的致病因素,可通過蛋白質(zhì)電泳速率的差異進行檢測?！胺肿硬　边@一術(shù)語由此誕生。數(shù)年后,DNA作為生物體遺傳因子載體的確認(rèn)及對分子結(jié)構(gòu)的解析,迅速推動了對這種遺傳性疾病發(fā)病機制的徹底解析:血紅蛋白編碼基因的單一突變使正常β肽鏈第6 位的谷氨酸被替換為纈氨酸,所形成的鐮狀血紅蛋白(sickle cell hemoglobin, HbS)失去了血紅蛋白(hemoglobin A, HbA)的正常功能[2]。這一系列發(fā)現(xiàn)使人們意識到分子病的概念被賦予了極其深刻和豐富的含義。伴隨分子生物學(xué)的誕生,這一新興學(xué)科向醫(yī)學(xué)各個分支領(lǐng)域滲透和延伸,同時也使得研究人員獲得了在基因診斷基礎(chǔ)上對分子病的進一步干預(yù)能力,即基因治療的現(xiàn)實可行性。于是,綜合運用生物化學(xué)、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等多學(xué)科實驗研究體系從分子水平探究遺傳相關(guān)疾病的致病機制,利用分子生物學(xué)技術(shù)手段尋求疾病診斷和治療方法的新范式,以及其所展示出的潛力和獲得的標(biāo)志性成就,使分子醫(yī)學(xué)從藍天白云的愿景最終變成現(xiàn)實的落地細雨。

1 分子醫(yī)學(xué)的發(fā)展歷程

曾經(jīng)人們習(xí)慣上將分子醫(yī)學(xué)迄今僅有的數(shù)十年歷史簡單劃分為3個時期[3]。

(1) 1950-1990年階段:沃森和克里克于1953年揭示了DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu),從而奠定了分子生物學(xué)的基礎(chǔ),也為分子醫(yī)學(xué)的誕生埋下了即刻萌發(fā)的種子。20世紀(jì)60年代,科學(xué)家開始重點關(guān)注基因的組成和功能,發(fā)現(xiàn)基因所攜帶的遺傳信息可通過密碼子的解讀決定蛋白質(zhì)的序列與結(jié)構(gòu),并且能夠在決定人類疾病的表型中起重要作用。這為分子醫(yī)學(xué)的相關(guān)研究指出了階段性的目標(biāo)和方向。與此同時,技術(shù)的進步也極大地推動了研究進展。20世紀(jì)70年代,重組DNA技術(shù)為后續(xù)基因工程和基因治療開辟了新途徑;而20世紀(jì)80年代聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction,PCR)技術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展更是在基因研究和分子診斷的發(fā)展應(yīng)用中發(fā)揮了不可替代的作用。隨著基因的結(jié)構(gòu)及其細胞生物學(xué)功能研究的細致和深入,針對目標(biāo)基因的分析在便捷性和精確度上接近了極限水平。本階段的主題大致可歸納為“從分子水平認(rèn)知疾病”。

(2) 1990-2000年階段:人類基因組計劃初步完成,分子醫(yī)學(xué)的成果開始嘗試向臨床轉(zhuǎn)化,實時定量PCR、數(shù)字PCR等技術(shù)出現(xiàn)并迅速用于基因臨床檢測。除了分子診斷外,基因治療在此期間迎來了發(fā)展的第一個蓬勃期,成功與失敗案例并存[4-5]。本階段主題可歸納為“從分子水平干預(yù)疾病”。

(3) 2001年之后,特別是最近十年,分子醫(yī)學(xué)進入多組學(xué)時代。新一代測序技術(shù)大大提高了基因測序效率,核酸測序幾乎成為實驗室的基本操作;單細胞測序、空間組學(xué)技術(shù)加深了人類對疾病異質(zhì)性及演進的認(rèn)識。總結(jié)前一階段臨床診療的經(jīng)驗教訓(xùn),分子診斷、靶向治療更加謹(jǐn)慎地推進,并逐漸成為臨床常規(guī)應(yīng)用技術(shù)。基因編輯技術(shù)迅猛發(fā)展,以CRISPR-Cas9為代表的基因編輯開始用于鐮形細胞貧血并取得良好療效[6-7]。

自誕生之日起,分子醫(yī)學(xué)伴隨相關(guān)基礎(chǔ)學(xué)科的進步而蓬勃發(fā)展,研究的疾病類型也從以鐮形細胞貧血、地中海貧血等血紅蛋白病為代表的單基因遺傳病擴展到各個系統(tǒng)的復(fù)雜疾病,并逐漸發(fā)展成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中具有共識性和社群基礎(chǔ)的學(xué)術(shù)領(lǐng)域和研究方向。

2 分子醫(yī)學(xué)在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)中的地位和作用

分子醫(yī)學(xué)是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中具有多學(xué)科兼容和協(xié)同的共識性主題。在歐美發(fā)達國家中,很多醫(yī)學(xué)院校以專門學(xué)科支持的學(xué)術(shù)實體形式承載并推動其快速成長并發(fā)揮效益,如成立專門的分子醫(yī)學(xué)研究所或?qū)W系。筆者以作者單位標(biāo)注為“分子醫(yī)學(xué)研究所”或“分子醫(yī)學(xué)系”作為檢索詞,對Pubmed上的文獻進行檢索,截至2023年8月,共有45 057篇論文,其中綜述4 783篇,研究論文40 274篇(圖1)。相關(guān)文章從1985年開始出現(xiàn)并緩慢增長,在先驅(qū)科學(xué)家們的努力下,分子醫(yī)學(xué)開始以學(xué)科形式出現(xiàn);從2010年左右開始,文章數(shù)量迅速增長,表明分子醫(yī)學(xué)學(xué)科逐步成為共識。我國類似文章最早出現(xiàn)在21世紀(jì)初,2014年之后才開始較快增長,但速率遠低于整體水平(圖1A)。在地區(qū)分布中,美國的文章數(shù)量最多,與其分子醫(yī)學(xué)發(fā)展早、速度快有關(guān);其次是歐洲國家(圖1B)。我國內(nèi)陸各地區(qū)均有相關(guān)文章發(fā)表,以北京和上海最多,表明分子醫(yī)學(xué)學(xué)科已逐步建立,研究理念逐漸形成。

圖1 從PubMed中檢索由分子醫(yī)學(xué)學(xué)科研究人員發(fā)表的論文Fig.1 PubMed indexed publications contributed by researchers affiliated with organizations manifested in molecular medicine discipline

對文章署名機構(gòu)進行分析,發(fā)現(xiàn)既包括Harvard、北京大學(xué)等研究型大學(xué),也包括Mayo為代表的醫(yī)療機構(gòu)。從雜志分布(圖2A)和關(guān)鍵詞詞云圖(圖2B)可以看出,分子醫(yī)學(xué)研究內(nèi)容已覆蓋全部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)學(xué)科,體現(xiàn)了分子醫(yī)學(xué)是當(dāng)前基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的發(fā)展主題和主要方向。

3 人工智能時代的分子醫(yī)學(xué)

進入21世紀(jì)20年代,人工智能(artificial intelligence,AI)迅猛發(fā)展,分子醫(yī)學(xué)面臨新的機遇和挑戰(zhàn)。AI的應(yīng)用讓分子疾病診斷和治療更加便捷。以鐮形細胞貧血為例,診斷時采用AI既可輕松辨認(rèn)出運動形態(tài)微弱改變的病變細胞或經(jīng)基因編輯的細胞[8],也可以從眼底照片發(fā)現(xiàn)患者的鐮形細胞性視網(wǎng)膜病變(一種可致盲的并發(fā)癥)[9],還可以創(chuàng)造性地利用已有檢測指標(biāo)自動生成預(yù)后預(yù)測模型[10]。未來利用AI設(shè)計治療靶點和策略值得期待。但AI存在的固有問題也帶來安全性挑戰(zhàn),如對齊問題(alignment problem):如何確保AI遵守人類的準(zhǔn)則和價值觀,理解人類的意思或意圖,保證所設(shè)計的方案完全有利于患者康復(fù),而不“故意”引入其他問題[11]?此外,分子醫(yī)學(xué)研究中,智能語言模型ChatGPT可幫助研究者進行復(fù)雜寫作,從事論文撰/改寫及文獻總結(jié),并可能進行實驗設(shè)計,為相關(guān)研究提供了極大的便利,但該模型對出版過程中科研倫理構(gòu)成了挑戰(zhàn):編輯和審稿人通常很難區(qū)分人工寫作和機器寫作,可能降低研究的質(zhì)量和透明度,改變?nèi)祟愌芯咳藛T的自主權(quán)。也有擔(dān)心這些模型可能會固化思維模式,對科學(xué)思維構(gòu)成挑戰(zhàn),阻礙社會和科學(xué)進步等等[12]。除了對齊問題以外,人類在迎接、應(yīng)用和發(fā)展探索AI技術(shù)的同時,可能還隨時對應(yīng)用的邊界問題給出可接受的共識性答案。過去在面對醫(yī)學(xué)教育相關(guān)的大部分模糊性問題的處理時,人們是高度強調(diào)“自律性”的,而過度或不自覺依賴AI決策的情況會使原來本已模糊的邊界失去效力。

人們需要認(rèn)識到AI的工具屬性以及科研人員的專業(yè)知識、判斷能力和經(jīng)驗的不可替代性,通過充分利用技術(shù)優(yōu)勢、與相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜揖o密合作以及嚴(yán)格執(zhí)行學(xué)術(shù)準(zhǔn)則,應(yīng)對AI在分子醫(yī)學(xué)研究、教育過程中帶來的挑戰(zhàn),確保分子醫(yī)學(xué)學(xué)科正確的前進方向。

4 對我國醫(yī)學(xué)院校基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)專業(yè)發(fā)展策略的啟示

分子醫(yī)學(xué)相關(guān)研究體系在我國已基本建立,但發(fā)展水平與歐美發(fā)達國家相比還存在顯著差距,速度也有待提高。我國基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)學(xué)科建設(shè)傾向于建立多而全的二級學(xué)科,這種傳統(tǒng)模式與“資源整合、優(yōu)勢互補和亮點的結(jié)合”的模式碰撞,與從分子角度直面疾病解決,共同推動分子醫(yī)學(xué)的轉(zhuǎn)化目標(biāo)實現(xiàn)之間存在不小差距,特別是在執(zhí)行和效率層面。伴隨著我國醫(yī)學(xué)科研事業(yè)的發(fā)展,當(dāng)前基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)諸多學(xué)科之間的界限開始變得模糊,不同專業(yè)針對同類疾病研究高度重疊,難以形成真正合力,反而不利于基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)學(xué)科建設(shè)與教育。在此情形下研究生也往往只關(guān)注自己的個別課題,甚至個別分子,不易形成針對整個學(xué)科的宏觀視角,更不利于形成對醫(yī)學(xué)的整體認(rèn)識,勢必影響醫(yī)學(xué)院校師資隊伍的培養(yǎng)和整體醫(yī)學(xué)事業(yè)的發(fā)展。筆者認(rèn)為,分子醫(yī)學(xué)是現(xiàn)階段基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)發(fā)展的特征和主題,總結(jié)國外的先進經(jīng)驗和模式,及時調(diào)整和跟進能夠解決目前辦學(xué)目標(biāo)和培養(yǎng)過程中的絕大部分困惑和問題,而面向未來圍繞AI技術(shù)及其應(yīng)用的探索,應(yīng)該抓住機遇與國外先進國家同步競爭和探索。盡管會面臨諸多挑戰(zhàn),在經(jīng)過深入思考,明確目標(biāo)和路徑之后,通過充分的準(zhǔn)備和刻苦努力仍舊可以實現(xiàn)目標(biāo)。在分子醫(yī)學(xué)旗幟的召喚下,加速推進不同學(xué)科之間的協(xié)同、融合,建立以疾病認(rèn)知、診斷和治療為根本目的的分子醫(yī)學(xué)研究的學(xué)科群,促進基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)教育的整體發(fā)展,是解決這一問題的有效途徑。為此,提出以下幾點建議作為當(dāng)前可以即刻開展的候選行動項:

(1)充分調(diào)研和解析國外醫(yī)學(xué)院校分子醫(yī)學(xué)學(xué)科發(fā)展的成果和經(jīng)驗,結(jié)合國內(nèi)和本校的具體情況,規(guī)劃并完成相應(yīng)的分子醫(yī)學(xué)教育教學(xué)和學(xué)生培養(yǎng)的正規(guī)體系,包括必需的教材和較完整的課程體系,在畢業(yè)實習(xí)和研究生輪轉(zhuǎn)培訓(xùn)等實踐活動中提倡并檢驗培養(yǎng)措施的進展和成果。必要時可通過在一級學(xué)科框架內(nèi)進行學(xué)科合并及跨學(xué)科的研究生培養(yǎng)通過建立渠道(track)或?qū)ｉT機構(gòu)增加支持和發(fā)展的力度。

(2)立足各學(xué)科單元(學(xué)系/教研室)的具體情況,在明確特色和優(yōu)勢的基礎(chǔ)上,以共同關(guān)注的疾病或臨床問題為導(dǎo)向,凝練優(yōu)先的發(fā)展方向,并進一步以科研項目或研究生課題形式落實具有學(xué)科交叉與融合發(fā)展特征的實施案例。在1+1大于N的成功模式下,完成科研資源的有效整合,逐步建立圍繞同類重大疾病的高效運行且具備競爭力的學(xué)科群,其間形成一支由具有高度共識和業(yè)務(wù)能力互補的各層次人員構(gòu)成的學(xué)術(shù)隊伍,不論是否以某一個具體學(xué)術(shù)單位的形式承載。

(3)面對AI技術(shù)給現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科研、教育帶來的沖擊和發(fā)展契機,盡可能在可控的小規(guī)模范圍內(nèi),以非常開放的態(tài)度就AI技術(shù)的應(yīng)用展開充分嘗試,特別是在本科生教育教學(xué)活動中。目前各醫(yī)學(xué)院校大多擁有一些班級人數(shù)不多的特色培養(yǎng)專業(yè),甚至是高端目標(biāo)的招生培養(yǎng)途徑,這些帶有較強實驗性的學(xué)生培養(yǎng)單元非常適合探索AI在課程中的應(yīng)用前景,特別是在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)及其他培養(yǎng)醫(yī)學(xué)科學(xué)家的專業(yè)將這些內(nèi)容融入分子醫(yī)學(xué)教育的試點中,將會大大縮短面向未來的新型醫(yī)學(xué)教育模式的建立途徑。

(4)加強現(xiàn)有師資隊伍的人文素質(zhì)培養(yǎng),特別是針對倫理相關(guān)問題的處理能力。隨著AI技術(shù)在醫(yī)學(xué)及其相關(guān)領(lǐng)域的快速推廣,不可避免地會在人文方面帶來各種沖突和困惑,甚至反復(fù)出現(xiàn)在過去經(jīng)驗所不能涵蓋的各種復(fù)雜場景下,這與作為醫(yī)學(xué)實踐(包括臨床和實驗室研究等各個層面)重要組成部分的人文要素是密不可分的。針對人工智能分子醫(yī)學(xué)時代可能面臨的倫理學(xué)問題進行預(yù)判,展開人文教育與討論,構(gòu)建符合新時代分子醫(yī)學(xué)的人文體系。

經(jīng)過努力,抓住人工智能時代的契機,相信我國分子醫(yī)學(xué)能獲得巨大發(fā)展,真正推動醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的進步。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明張晨光:論文撰寫及修改;丁衛(wèi):提出研究思路,作圖,論文撰寫及修改。