毛爭(zhēng)強(qiáng)，杜波濤，孫航，郭得興，周力，李新宇，宰守峰

0 引言

結(jié)直腸癌的發(fā)病率與死亡率分別占所有惡性腫瘤的第三位與第四位[1]。根據(jù)世界癌癥研究中心GLOBOCAN 2018數(shù)據(jù)庫(kù)，中國(guó)65歲以上老年人群結(jié)直腸癌的發(fā)病率仍處于逐年上升趨勢(shì)[2]。腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)與開腹手術(shù)相比，具有切口小、恢復(fù)快、住院時(shí)間短等短期優(yōu)勢(shì)，在臨床上得到了廣泛應(yīng)用[3-5]。既往研究證實(shí)了腹腔鏡在老年結(jié)直腸癌患者中應(yīng)用的安全性和短期優(yōu)勢(shì)[6-9]，然而，這些研究納入患者的中位年齡為65～75歲。對(duì)于80歲以上的高齡結(jié)直腸癌患者是否也能從腹腔鏡手術(shù)中獲益，目前仍存在爭(zhēng)議[10-13]。因此，本研究擬采用傾向得分匹配（propensity score matching,PSM）方法來探討80歲以上高齡患者行腹腔鏡與開腹結(jié)直腸癌手術(shù)的近期療效與遠(yuǎn)期預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究為多中心回顧性研究。收集2007年1月—2020年12月在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院與新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院行手術(shù)治療的結(jié)直腸癌患者數(shù)據(jù)資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥80歲；（2）病理類型為腺癌；（3）根治性手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）因腸穿孔、梗阻行急診手術(shù)；（2）合并肝、肺、骨等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（3）既往合并其他惡性腫瘤病史；（4）姑息性切除；（5）行新輔助治療者。共313例患者納入本研究。根據(jù)手術(shù)入路不同，將入組患者分為腹腔鏡組（n=170）與開腹組（n=143）。本研究的開展與執(zhí)行均通過各機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。所有入組患者均在術(shù)前簽署知情同意書。

1.2 診斷與定義

本研究基于各中心電子病案系統(tǒng)記錄收集患者的臨床特征、圍手術(shù)期數(shù)據(jù)、病理結(jié)果以及預(yù)后資料。所有患者術(shù)前均需完善體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、內(nèi)鏡活檢、胸腹盆CT等。此外，所有患者還需常規(guī)完善心電圖、超聲心動(dòng)圖、肺功能檢查、下肢深靜脈B超等評(píng)估患者心血管情況。所有手術(shù)均由具有20年以上結(jié)直腸癌手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生完成。手術(shù)后出現(xiàn)以下情況需進(jìn)入ICU進(jìn)一步密切監(jiān)測(cè)與治療：（1）術(shù)中麻醉期間出現(xiàn)嚴(yán)重心率失常或心臟驟停；（2）術(shù)中血壓升高，對(duì)癥處理后收縮壓仍>180 mmHg，或嚴(yán)重低血壓對(duì)癥處理后收縮壓仍低于80 mmHg；（3）術(shù)前肺功能差，術(shù)中或術(shù)后出現(xiàn)SaO2<90%的嚴(yán)重低氧血癥，需機(jī)械通氣維持氧合；（4）手術(shù)復(fù)雜時(shí)間冗長(zhǎng)，且術(shù)前合并嚴(yán)重心肺器質(zhì)性病變，術(shù)中生命體征不平穩(wěn)需要密切監(jiān)護(hù)。采用美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer, AJCC）第八版進(jìn)行TNM分期。術(shù)后并發(fā)癥定義為影響患者術(shù)后正?；謴?fù)過程的事件，并根據(jù)ClavienDindo分級(jí)系統(tǒng)對(duì)患者并發(fā)癥進(jìn)行分級(jí)[14]，Ⅲ～Ⅳ級(jí)為嚴(yán)重并發(fā)癥。

1.3 生存分析方法

根治性手術(shù)后前3年，所有患者每3～6個(gè)月通過門診或電話的形式進(jìn)行隨訪。門診隨訪時(shí)需完成的復(fù)查項(xiàng)目有：體格檢測(cè)、實(shí)驗(yàn)室檢查、腫瘤標(biāo)志物（CEA和CA19-9）、胸腹盆CT等。手術(shù)3年后，患者每6～12個(gè)月進(jìn)行一次隨訪，直至患者死亡或截至2022年12月31日。本研究終點(diǎn)為5年總體生存率（OS）與5年無瘤生存率（DFS）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用PSM方法以減少兩組間患者基線資料差異，納入的匹配協(xié)變量包括：年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、術(shù)前血紅蛋白水平、術(shù)前白蛋白水平、美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)分級(jí)、并發(fā)癥、既往腹部手術(shù)史、原發(fā)腫瘤位置、臨床TNM分期與術(shù)前CEA水平。

本研究采用SPSS24.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)性變量通過t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，并采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。分類變量采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，并采用例數(shù)（%）進(jìn)行表示。生存分析方面，本研究采用Kaplan-Meier繪制兩組患者生存曲線，通過Log rank法進(jìn)行預(yù)后生存比較。將單因素分析中有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量納入多因素Cox回歸模型分析，以風(fēng)險(xiǎn)比（Hazard ratio,HR）和95%CI評(píng)價(jià)各變量對(duì)預(yù)后的影響。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線臨床病理資料

共313例患者納入研究，其中275例來自中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院，38例來自新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院。匹配前，開腹組患者平均體質(zhì)量指數(shù)（22.7vs.23.7 kg/m2,P=0.009）、血紅蛋白水平（120.0vs.124.5 g/L,P=0.045）、白蛋白水平（37.2vs.40.2 g/L,P<0.001）均低于腹腔鏡組患者。此外，開腹組患者中美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists,ASA）分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)的患者比例顯著高于腹腔鏡組（63.6%vs.34.7%,P<0.001）。腹腔鏡組患者術(shù)前存在并發(fā)癥的患者比例顯著高于開腹組患者（72.4%vs.58.0%,P=0.008）。腹腔鏡組患者原發(fā)腫瘤位于直腸的比例顯著高于開腹組（50.0%vs.35.7%,P=0.007）。

采用PSM平衡兩組患者基線資料，使組間結(jié)果具有可比性，匹配后兩組各有93例患者納入研究。匹配后，兩組患者基線臨床病理資料均衡，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 匹配前、后開腹組與腹腔鏡組老年患者臨床病理特征 (n(%))Table 1 Clinicopathological features of elderly patients in the open surgery and laparoscopic surgery groups before and after matching (n(%))

2.2 短期治療結(jié)果

匹配后開腹組與腹腔鏡組患者手術(shù)時(shí)間相似（155.1vs.161.2 min,P=0.464），但腹腔鏡組術(shù)中預(yù)估出血量顯著少于開腹組（50.9vs.108.1 ml,P<0.001）。開腹組與腹腔鏡組患者術(shù)中輸血的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（22.6%vs.16.1%,P=0.265）。腹腔鏡組中有1例（1.1%）患者因腹腔內(nèi)廣泛粘連而中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)。術(shù)后并發(fā)癥方面，開腹組患者術(shù)后總體并發(fā)癥（26.9%vs.10.8%,P=0.005）與Ⅰ～Ⅱ級(jí)并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于腹腔鏡組患者（17.2%vs.6.5%,P=0.023），而兩組患者的Ⅲ～Ⅳ級(jí)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（9.7%vs.4.3%,P=0.150）。開腹組最常見的術(shù)后并發(fā)癥為切口感染（9.7%），其次為腸梗阻（5.4%）、吻合口瘺（4.3%）、胃排空延遲（4.3%）。腹腔鏡組最常見的并發(fā)癥為吻合口瘺（2.2%）、腸梗阻（2.2%）和肺炎（2.2%）。術(shù)后恢復(fù)方面，腹腔鏡組患者術(shù)后首次排氣時(shí)間（4.5vs.5.5天,P=0.001）、經(jīng)口進(jìn)食時(shí)間（4.8vs.5.9天,P=0.003）與住院時(shí)間（9.6vs.12.2天,P<0.001）均明顯短于開腹組患者。圍手術(shù)期兩組患者均無死亡病例，見表2。

表2 匹配后開腹組與腹腔鏡組老年患者圍手術(shù)期結(jié)局Table 2 Perioperative outcomes of elderly patients in the open surgery and laparoscopic surgery groups after matching

2.3 病理結(jié)果

腹腔鏡組患者平均淋巴結(jié)清掃數(shù)量顯著多于開腹組（20.3vs.17.2枚,P=0.030）。兩組患者腫瘤直徑、神經(jīng)侵犯、脈管瘤栓、環(huán)周切緣、腫瘤分化程度與病理TNM分期方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

表3 匹配后開腹組與腹腔鏡組老年患者病理結(jié)果 (n(%))Table 3 Pathologic outcomes of elderly patients in the open surgery and laparoscopic surgery groups after matching (n(%))

2.4 生存預(yù)后

匹配后，腹腔鏡組患者中位隨訪時(shí)間為57個(gè)月，開腹組患者中位隨訪時(shí)間為60個(gè)月。兩組患者的5年OS（71.4%vs.66.2%,P=0.594）與DFS（72.8%vs.60.4%,P=0.295）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖1。

圖1 開腹組與腹腔鏡組的總體生存曲線(A)與無瘤生存曲線(B)Figure 1 Overall survival curve (A) and disease-free survival curve (B) of patients in the open surgery and laparoscopic surgery groups

對(duì)186例患者進(jìn)行預(yù)后分析，單因素分析發(fā)現(xiàn)CEA水平>5 ng/ml、N分期、病理TNM分期、神經(jīng)侵犯與脈管瘤栓顯著影響患者OS與DFS（P<0.05）。將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量納入多因素Cox回歸預(yù)測(cè)模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CEA水平>5 ng/ml（HR: 1.77, 95%CI: 1.29～4.15,P=0.038）、病理TNM分期Ⅲ期（HR: 9.67, 95%CI: 3.18～79.30,P=0.012）與神經(jīng)侵犯（HR: 1.57,95%CI: 1.15～3.21,P=0.041）是影響不良OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同樣，CEA水平>5 ng/ml（HR: 2.32,95%CI: 1.26～4.98,P=0.022）、病理TNM分期Ⅲ期（HR: 9.82; 95%CI: 3.15～83.55;P=0.002）與神經(jīng)侵犯（HR: 2.09, 95%CI: 1.59～5.32,P=0.020）亦是導(dǎo)致不良DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表4。

表4 匹配后老年患者總體生存率與無瘤生存率的單因素與多因素Cox回歸分析Table 4 Univariate and multivariate Cox regression analyses of overall survival and disease-free survival in elderly patients after matching

3 討論

80歲以上高齡結(jié)直腸癌患者具有特殊的臨床病理特征及預(yù)后，且腹腔鏡手術(shù)應(yīng)用于高齡結(jié)直腸癌患者可行性與安全性仍亟待證實(shí)。本研究發(fā)現(xiàn)，在80歲以上的高齡結(jié)直腸癌患者中，腹腔鏡手術(shù)的短期治療效果優(yōu)于開腹手術(shù)，在長(zhǎng)期生存預(yù)后方面無顯著差異。此外，CEA水平、TNM分期、神經(jīng)侵犯是80歲以上高齡結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后OS和DFS的可靠預(yù)測(cè)指標(biāo)。

先前研究結(jié)果表明，老年結(jié)直腸癌患者也可以通過腹腔鏡手術(shù)獲得較好的短期療效[6-13]。本研究結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)高齡結(jié)直腸癌患者行腹腔鏡手術(shù)可以明顯減少術(shù)中出血量（50.9vs.108.1 ml,P<0.001）和降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率（10.8%vs.26.9%,P=0.005），尤其是Ⅰ～Ⅱ級(jí)并發(fā)癥發(fā)生率（17.2%vs.6.5%,P=0.023）。術(shù)中失血量的減少可以降低手術(shù)過程中的應(yīng)激反應(yīng)，從而降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，因此減少術(shù)中出血量可以有效地促進(jìn)患者術(shù)后恢復(fù)[15]。此外，腹腔鏡手術(shù)可以顯著增加淋巴結(jié)清掃數(shù)量（20.3vs.17.2枚,P=0.030），這可能是由于腹腔鏡手術(shù)下視野清晰、解剖精細(xì)，可以獲得更多的淋巴結(jié)清掃數(shù)量。在術(shù)后恢復(fù)方面，先前的研究證實(shí)了腹腔鏡手術(shù)具有創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快的特點(diǎn)[16-18]。Vignali等研究結(jié)果表明腹腔鏡手術(shù)可以顯著縮短首次排氣時(shí)間、首次進(jìn)流食時(shí)間與術(shù)后住院時(shí)間[18]。與上述報(bào)道一致，本研究發(fā)現(xiàn)，與開腹手術(shù)相比，高齡結(jié)直腸癌患者接受腹腔鏡手術(shù)可以明顯縮短排氣時(shí)間、經(jīng)口進(jìn)食時(shí)間與術(shù)后住院時(shí)間。腹腔鏡較小的手術(shù)創(chuàng)傷可以減少患者術(shù)后疼痛，便于患者更早下床活動(dòng)，在加快患者排氣時(shí)間與進(jìn)食時(shí)間的同時(shí)，可以減少高齡患者術(shù)后血管栓塞風(fēng)險(xiǎn)，提高圍手術(shù)期安全性。綜上所述，腹腔鏡手術(shù)可以為高齡結(jié)直腸癌患者提供更加精細(xì)的手術(shù)操作，降低出血量、減少術(shù)后并發(fā)癥、提高淋巴結(jié)檢出數(shù)量、加快術(shù)后恢復(fù)，其短期治療優(yōu)勢(shì)明顯。

目前，鮮有文獻(xiàn)報(bào)道高齡結(jié)直腸癌患者行腹腔鏡手術(shù)的遠(yuǎn)期預(yù)后[19-20]。2015年，Hinoi等研究發(fā)現(xiàn)80歲以上高齡結(jié)直腸癌患者行腹腔鏡與開腹手術(shù)的3年OS、DFS與腫瘤特異性生存率相似[20]。與之相似的是，2016年Moon等也報(bào)道了腹腔鏡手術(shù)可以提供與開腹結(jié)直腸癌手術(shù)相似的遠(yuǎn)期治療效果[19]。本研究發(fā)現(xiàn)行開腹手術(shù)與腹腔鏡手術(shù)的高齡結(jié)直腸癌患者的5年OS（66.2%vs.71.4%,P=0.594）與DFS（60.4%vs.72.8%,P=0.295）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而需要注意的是，腹腔鏡組患者的5年OS與DFS有普遍高于開腹組患者的趨勢(shì)，尤其是腹腔鏡組患者的5年DFS要高出開腹組患者12%。這種生存差異可能是由于腹腔鏡組與開腹組患者的淋巴結(jié)清掃數(shù)量不同導(dǎo)致的，淋巴結(jié)清掃數(shù)量是評(píng)價(jià)不同術(shù)式之間腫瘤學(xué)治療效果與預(yù)后的客觀指標(biāo)。因此，雖然在統(tǒng)計(jì)學(xué)方面無差異，但高齡結(jié)直腸癌患者行腹腔鏡可能有著更好的腫瘤學(xué)治療效果，在充分清掃腫瘤周圍淋巴組織的同時(shí)，可以準(zhǔn)確評(píng)估病理分期，能潛在提高高齡結(jié)直腸癌患者的生存預(yù)后。

影響結(jié)直腸癌患者生存的預(yù)后因素文獻(xiàn)已有報(bào)道[21-24]。Huh等研究報(bào)道，術(shù)前CEA水平、TNM分期、血管侵犯和神經(jīng)侵犯是潛在影響結(jié)直腸癌患者根治性術(shù)后OS和DFS的獨(dú)立不良預(yù)后因素[24]。此外，Tasi等研究結(jié)果顯示神經(jīng)侵犯是Ⅱ期結(jié)直腸癌患者根治性手術(shù)不良預(yù)后因素[21]。與既往文獻(xiàn)報(bào)道相似，本研究對(duì)匹配后的患者預(yù)后進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CEA水平、TNMⅢ期、神經(jīng)侵犯是影響高齡結(jié)直腸癌患者根治性術(shù)后不良OS與DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，與開腹手術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)可以為80歲以上高齡結(jié)直腸癌患者提供更為明顯的短期優(yōu)勢(shì)和相似的遠(yuǎn)期預(yù)后。在無明顯腹腔鏡禁忌證的前提下，推薦高齡結(jié)直腸癌患者優(yōu)先選擇腹腔鏡手術(shù)。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。