趙超，李明珠，魏麗惠

0 引言

子宮頸癌是嚴(yán)重威脅女性生命健康的惡性腫瘤之一。2020年全球約有60.4萬子宮頸癌新發(fā)病例，34.2萬死亡病例，主要發(fā)生在中低收入國家[1]。我國子宮頸癌發(fā)病率和死亡率也呈上升趨勢(shì)，中國國家癌癥中心發(fā)布的《2022年全國癌癥報(bào)告》顯示[2]：2000—2016年間，中國子宮頸癌新發(fā)病例119 300例，因子宮頸癌死亡人數(shù)37 200例。在中國15～44歲女性中，子宮頸癌發(fā)病率高居惡性腫瘤第三位。WHO在2020年發(fā)布了《加速消除子宮頸癌全球戰(zhàn)略》[3]，2023年1月國家衛(wèi)生健康委員會(huì)聯(lián)合十部委印發(fā)了《加速消除宮頸癌行動(dòng)計(jì)劃（2023—2030年）》[衛(wèi)婦幼發(fā)（2023）1號(hào)]，提出了我國2025年及2030年消除宮頸癌的主要目標(biāo)，即：到2025年，試點(diǎn)推廣適齡女孩HPV疫苗接種服務(wù)；適齡婦女宮頸癌篩查率達(dá)到50%；宮頸癌及癌前病變患者治療率達(dá)到90%。到2030年，持續(xù)推進(jìn)適齡女孩HPV疫苗接種試點(diǎn)工作；適齡婦女宮頸癌篩查率達(dá)到70%；宮頸癌及癌前病變患者治療率達(dá)到90%。這個(gè)文件的發(fā)布大大推動(dòng)了我國宮頸癌防治工作。

1 我國宮頸癌防治現(xiàn)狀

在子宮頸癌的綜合防控中我國實(shí)施三級(jí)預(yù)防策略[4-6]：一級(jí)預(yù)防是要加強(qiáng)對(duì)群眾健康指導(dǎo)和推廣宮頸癌疫苗的應(yīng)用，特別對(duì)青少年女性接種HPV疫苗是重中之重，在發(fā)生性行為前接種HPV疫苗，可以有效地預(yù)防子宮頸癌；健康教育為一級(jí)預(yù)防重要的組成部分，臨床醫(yī)護(hù)人員可通過對(duì)疾病的健康宣教從而提高患者對(duì)疾病及治療知識(shí)的了解，有利于滿足患者的認(rèn)知需求并提高其依從性。二級(jí)預(yù)防提出用細(xì)胞學(xué)及人乳頭瘤病毒檢測(cè)的篩查方法，篩查異常的管理，陰道鏡檢查要點(diǎn)及對(duì)宮頸癌前病變的管理。三級(jí)預(yù)防為宮頸癌的管理。

目前我國在宮頸癌防治上存在以下問題：疫苗接種率不高，適齡女性HPV疫苗接種率低和篩查覆蓋率低、篩查診治能力不齊，綜合防控服務(wù)體系的整合受限于不同分管部門缺乏高效溝通機(jī)制，醫(yī)療保健人員對(duì)子宮頸癌綜合防控理念重視不足，多途徑子宮頸癌防控信息交流共享存在諸多困難等[7]。

2 我國宮頸癌預(yù)防性疫苗的應(yīng)用

目前，全球已有三種HPV疫苗上市，分別是二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)疫苗，均由美國食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)并獲得世界衛(wèi)生組織（WHO）的認(rèn)可，先后被批準(zhǔn)應(yīng)用于我國女性人群。之后又有兩個(gè)自主研發(fā)的二價(jià)疫苗獲得我國國家藥監(jiān)局（NMPA）批準(zhǔn)上市，故而我國市場(chǎng)可以用于女性人群中的HPV疫苗有五種，見表1。

表1 我國已批準(zhǔn)使用的HPV疫苗[8-12]

以上五種疫苗均在我國完成了相關(guān)臨床試驗(yàn)。臨床研究結(jié)果顯示[13-15]，9～45歲女性接種二價(jià)和四價(jià)HPV疫苗后免疫應(yīng)答較強(qiáng)，陽轉(zhuǎn)率96%～100%，血清學(xué)抗體滴度是18～26歲女性的1.42～3.00倍，而18～25歲女性與26～45歲女性抗體滴度相似。九價(jià)疫苗在中國女性的免疫原性試驗(yàn)結(jié)果[16]：9～19歲組女性產(chǎn)生的抗體滴度（抗HPV九價(jià)疫苗所包含的九種相關(guān)型別）不低于20～26歲組；抗九種HPV型別的血清陽轉(zhuǎn)率在27～45歲年齡組中并不低于20～26歲年齡組的參與者，而且安全性良好?；谠撆R床試驗(yàn)結(jié)果，2022年8月我國NMPA批準(zhǔn)九價(jià)疫苗擴(kuò)齡應(yīng)用于9～45歲女性。目前，九價(jià)疫苗尚未得出在中國人群中對(duì)HPV相關(guān)型別預(yù)防宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia, CIN）的效果。希瑞適、佳達(dá)修及馨可寧對(duì)CIN2的保護(hù)效力從87.3%到100%不等，12個(gè)月時(shí)對(duì)HPV相關(guān)型別感染的預(yù)防達(dá)到96%～97%。臨床試驗(yàn)表明，五種疫苗對(duì)9～45歲的婦女也是安全的。國外的研究顯示，在接種四價(jià)疫苗后，對(duì)CIN2及以上病變可以保持14年100%的預(yù)防效果[17]，這是迄今為止對(duì)HPV疫苗最長隨訪時(shí)間觀察到的效果。我們對(duì)368名20～45歲完成三劑qv-HPV疫苗接種后的女性進(jìn)行了長期隨訪[18]，中位隨訪時(shí)間為94個(gè)月，最長達(dá)125個(gè)月，觀察qv-HPV疫苗對(duì)HPV相關(guān)癌前病變的保護(hù)作用，結(jié)果在接種疫苗的婦女中未發(fā)現(xiàn)與HPV16/18相關(guān)的CIN、外陰上皮內(nèi)瘤變（vulva intraepithelial neoplasia, VIN）和陰道上皮內(nèi)瘤變（vaginal intraepithelial neoplasia, VaIN），達(dá)到100%的預(yù)防效果；安慰劑組中發(fā)現(xiàn)了2例HPV16相關(guān)病例（CIN3、CIN1/VaIN3），另外還發(fā)現(xiàn)2例非疫苗型HPV，1例58型相關(guān)VaIN2、1例HPV52型相關(guān)CIN1。以上研究表明qv-HPV疫苗對(duì)中國女性HPV相關(guān)型別的上皮內(nèi)病變有11年長期保護(hù)效果。

Table 1 HPV vaccine approved for use in China[8-12]

目前，HPV疫苗在我國屬于非免疫規(guī)劃疫苗[19]，也是第二類疫苗，尚未納入國家計(jì)劃免疫，按照知情同意、自愿自費(fèi)原則接種。HPV疫苗是由中國疾病預(yù)防控制中心（CDC）和各地的CDC管理，并在已取得疫苗注射資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)注射。具體注射地點(diǎn)和管理辦法需要按照當(dāng)?shù)匦l(wèi)生行政部門規(guī)定辦法執(zhí)行。具體接種地點(diǎn)，可向當(dāng)?shù)匦l(wèi)生行政部門和醫(yī)療機(jī)構(gòu)咨詢，接種年齡要按照疫苗使用說明書。為了更好指導(dǎo)臨床專家對(duì)HPV疫苗的應(yīng)用，我國專家提出《人乳頭瘤病毒疫苗臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)》（共識(shí)）[20]。共識(shí)除提出對(duì)一般人群應(yīng)用HPV疫苗的原則外，還提出了對(duì)特殊人群應(yīng)用HPV疫苗的問題，并制定HPV疫苗接種臨床推薦原則：9～26歲女性、遺傳易感人群和宮頸癌發(fā)病高危因素者優(yōu)先推薦；27～45歲女性、HPV感染/細(xì)胞學(xué)異常者、HPV相關(guān)病變治療史者、免疫功能低下女性推薦接種；妊娠期女性不推薦；哺乳期女性謹(jǐn)慎推薦接種HPV疫苗。共識(shí)中明確HPV疫苗接種注意事項(xiàng)，除超敏體質(zhì)者外，急性病或發(fā)熱者痊愈后接種，并建議在非月經(jīng)期接種。該共識(shí)還強(qiáng)調(diào)即使接種了HPV疫苗，也必須定期接受宮頸癌篩查。當(dāng)前我國開展HPV疫苗接種流程主要參照 《中華人民共和國疫苗管理法》[21]及《預(yù)防接種工作規(guī)范》[22]等執(zhí)行。

目前我國HPV疫苗接種率還很低，2019年的調(diào)查資料表明[23]，接種HPV疫苗的中國女性比例僅有3%，9～14歲女孩HPV疫苗接種率僅為1.9%[24]。國家衛(wèi)生健康委提出鼓勵(lì)先行，探索將HPV疫苗納入醫(yī)保[25]。目前各地結(jié)合實(shí)施《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》和《加速消除宮頸癌行動(dòng)計(jì)劃（2023—2030年）》精神，積極推進(jìn)HPV疫苗接種，特別是推進(jìn)9～14歲女孩疫苗接種。

3 HPV疫苗應(yīng)用中關(guān)注的問題

3.1 9～14歲的女孩是HPV疫苗接種的主要目標(biāo)人群

2022年WHO發(fā)布的人乳頭瘤病毒疫苗的立場(chǎng)文件[26]強(qiáng)調(diào)HPV疫苗接種的主要目標(biāo)人群是性活躍前9～14歲的女孩。人乳頭瘤病毒免疫規(guī)劃從引進(jìn)之日起就應(yīng)優(yōu)先考慮高覆蓋率。研究表明，在女孩中實(shí)現(xiàn)80%以上的覆蓋率也降低了男孩感染HPV的風(fēng)險(xiǎn)[27]。在真實(shí)世界的研究中，瑞典一項(xiàng)對(duì)2006—2017年近170萬名10～39歲女性接種HPV疫苗前后進(jìn)行比較，在接種疫苗5～8年后，HPV16和HPV18引起的宮頸癌在17歲前接種HPV疫苗的女性中下降了88%，17～30歲接種HPV疫苗的女性中下降了53%[28]。13～19歲和20～24歲女性接種HPV疫苗后，宮頸癌發(fā)病率分別下降了83%和66%[29]。也有證據(jù)表明，未接種HPV疫苗的女性可通過群體效應(yīng)獲得間接保護(hù)[30]。在一項(xiàng)人群研究中，二價(jià)（希瑞適）疫苗預(yù)防CIN3+的有效率在12～13歲女性為86%，在17歲女性接種疫苗后51%有效[31]。

3.2 HPV疫苗接種劑次

HPV疫苗按3劑次接種，具有高度的免疫原性，特別在9～15歲女孩免疫反應(yīng)最高[32]。我國二價(jià)疫苗（馨可寧）研究也顯示18～45歲女性在接種疫苗三劑次66個(gè)月后HPV16和HPV18血清學(xué)陽性率分別為100%和98%[33]。四價(jià)疫苗（佳達(dá)修）接種三劑14年后，HPV6、11、16、18各型別血清學(xué)陽性率分別為98%、98%、100%和94%[17]。二價(jià)疫苗（希瑞適）接種三劑后HPV16和HPV18中和抗體穩(wěn)定長達(dá)12年[34]。因此，目前接種三劑次疫苗為完成HPV疫苗免疫接種。

HPV疫苗2劑次接種，是基于在免疫橋接試驗(yàn)中證實(shí)9～14歲女孩與成年女性接種3劑次疫苗后的免疫反應(yīng)呈非劣效性[35]，在此基礎(chǔ)上，進(jìn)行了9～14歲小年齡組2劑次接種與大年齡組接種3劑次的免疫比較，證實(shí)接受少于三次劑量疫苗的女性可預(yù)防HPV16/18相關(guān)宮頸癌[36]。我國二價(jià)（馨可寧）的研究也證實(shí)9～14歲接種2劑次疫苗與18～26歲接種3劑次疫苗比較，其抗體水平是大年齡組的2倍[37]。

單劑次疫苗接種，根據(jù)免疫原性試驗(yàn)、療效試驗(yàn)中看到單劑量的HPV疫苗足以引起免疫反應(yīng)，可以提供類似多劑量方案對(duì)初始和持續(xù)性HPV感染的保護(hù)作用。在一項(xiàng)免疫原性研究研究中顯示2 250名性活躍的15～20歲女性，隨機(jī)分別接種二價(jià)（希瑞適）或九價(jià)（佳達(dá)修-9）HPV疫苗，接種疫苗18個(gè)月后，單劑量HPV九價(jià)和二價(jià)疫苗對(duì)持續(xù)性高危型（HPV16/18）感染的有效性均為97.5%[38]。另一項(xiàng)研究顯示對(duì)930名9～14歲的女性隨機(jī)接受1、2或3劑量的二價(jià)疫苗（希瑞適）或九價(jià)（佳達(dá)修-9）疫苗接種。在接種疫苗24個(gè)月后，兩種疫苗所有不同劑次接種組97.5%以上接種者血清學(xué)呈陽性。系統(tǒng)性回顧顯示接受單劑量HPV疫苗受試者的血清學(xué)陽性不低于兩劑次或更多劑次受試者[39]。但目前對(duì)于單劑次HPV疫苗接種研究證據(jù)尚不充足。在我國缺乏單劑次接種的研究數(shù)據(jù)，我們?nèi)酝扑]按照國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的說明書進(jìn)行HPV疫苗3劑次接種，9～14歲女孩接種二價(jià)疫苗時(shí)可接種2劑次。

4 展望及小結(jié)

WHO立場(chǎng)文件還提到在接種HPV疫苗之前，沒有必要篩查HPV或HIV感染和關(guān)注疫苗接種后的安全性。疫苗接種應(yīng)與多種預(yù)防措施相結(jié)合，包括健康教育，以及關(guān)于癌前病變、癌癥和危險(xiǎn)因素的篩查、診斷和治療。隨著我國推進(jìn)HPV疫苗的應(yīng)用，需要我們積累更多的研究資料和真實(shí)事件的研究，進(jìn)一步完善對(duì)HPV疫苗的管理。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。