胡珍，李升錦

0 引言

軟組織肉瘤指來源于非上皮性骨外組織的一組具有高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，約占人類所有惡性腫瘤的0.72%～1.05%，可發(fā)生在多種解剖部位，原發(fā)性縱隔及肺部軟組織肉瘤較為罕見[1]。到目前為止，針對原發(fā)性縱隔及肺部軟組織肉瘤的研究大多數(shù)停留在小樣本的回顧性分析或個案報道。因此，探索影響其生存及預(yù)后的因素，為臨床診療提供更加細(xì)致精確的方案很有必要。SEER數(shù)據(jù)庫收集了18個國家癌癥登記處的癌癥相關(guān)數(shù)據(jù)[2]。本文利用SEER數(shù)據(jù)庫，探索與原發(fā)性縱隔及肺部軟組織肉瘤生存及預(yù)后相關(guān)的因素，建立列線圖（nomogram）模型預(yù)測生存時間，為其提供診治及生存預(yù)測依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從SEER官方網(wǎng)站中獲取1992—2015年的原發(fā)性縱隔及肺部軟組織肉瘤患者的臨床信息，包括患者的性別、年齡、種族、病理類型、手術(shù)、放療、化療、診斷年份、原發(fā)部位、生存時間（月）、生存狀態(tài)、腫瘤分期及腫瘤大小等數(shù)據(jù)。共搜集到1 291例患者數(shù)據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）組織學(xué)分類為軟組織肉瘤；（2）原發(fā)部位為肺及縱隔。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未經(jīng)陽性組織學(xué)證實；（2）原發(fā)部位為胸腺、心臟；（3）數(shù)據(jù)庫中腫瘤分期未知；（4）是否放療未知；（5）生存時間未知。最終共納入376例患者。以7:3的比例將其隨機分為訓(xùn)練集與驗證集，其中263例為訓(xùn)練集（train set），113例為驗證集（validation set）。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法

使用R軟件4.1.2版本對各變量進行數(shù)據(jù)分析。數(shù)據(jù)集的基本資料采用百分率表示，數(shù)值型變量采用t檢驗，因子型變量采用卡方檢驗，計算變量的P值。生存分析選擇總生存時間（OS）作為主要生存指標(biāo)，定義為從原發(fā)性縱隔及肺部軟組織肉瘤確診開始至（因任何原因）死亡的時間。對各個變量進行單因素Log rank分析，繪制Kaplan-Meier曲線。對相關(guān)變量進行多因素分析，利用Cox比例風(fēng)險回歸識別顯著的預(yù)后因素，使用R軟件中的forestplot包繪制森林圖，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義?；诙嘧兞糠治鼋Y(jié)果，使用R軟件中的rms包構(gòu)建列線圖。通過bootstrap重采樣法對模型進行內(nèi)部（訓(xùn)練集）和外部驗證（驗證集），確定校準(zhǔn)圖，通過一致性指數(shù)（C指數(shù)）來評價模型的性能。繪制預(yù)測列線圖的受試者工作特征（ROC）曲線，計算曲線下面積AUC，進一步評定模型的預(yù)測價值。

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征

376例患中組織學(xué)類型占比前五位為平滑肌肉瘤、梭形細(xì)胞肉瘤、纖維組織肉瘤、脂肪肉瘤、滑膜肉瘤。年齡超過60歲者（>60）有205例（54.5%），所占比例最高，見表1。

表1 原發(fā)性縱隔及肺部軟組織肉瘤患者的基線特征Table 1 Baseline characteristics of patients with primary mediastinal and pulmonary soft tissue sarcomas

2.2 生存分析

Kaplan-Meier曲線和Log rank分析顯示，60歲以上、腫瘤最大徑≥5 cm、未接受手術(shù)、臨床分期為Ⅳ期的患者預(yù)后較差（均P<0.001），見圖1。纖維組織肉瘤及梭形細(xì)胞肉瘤患者預(yù)后較差（P<0.05），脂肪肉瘤預(yù)后較好，見圖2。而性別（P=0.89）、種族（P=0.21）、放療（P=0.32）、化療（P=0.83）和原發(fā)部位（P=0.45）與患者預(yù)后無顯著相關(guān)性（圖略）。

圖1 不同變量的原發(fā)性縱隔及肺部軟組織肉瘤患者Kaplan-Meier生存分析曲線Figure 1 Kaplan-Meier survival analysis curves of patients with primary mediastinal and pulmonary soft tissue sarcomas according to different variables

圖2 不同組織學(xué)類型的原發(fā)性縱隔及肺部軟組織肉瘤患者生存分析曲線Figure 2 Survival analysis curves of patients with primary mediastinal and pulmonary soft tissue sarcomas according to different histological types

為了控制混雜變量，在多變量分析中進一步探討單變量分析識別的危險因素。Cox比例風(fēng)險回歸分析顯示，組織學(xué)類型（P=0.005）、手術(shù)（P<0.001）、化療（P<0.001）、腫瘤大?。≒=0.006）、腫瘤分期（P<0.001）是影響預(yù)后的因素。其中，手術(shù)、化療為保護因素；組織學(xué)類型為纖維組織肉瘤、腫瘤≥5cm、臨床分期為Ⅲ期和Ⅳ期為危險因素，見圖3。

圖3 多因素Cox比例風(fēng)險回歸分析模型的森林圖Figure 3 Forest plot of the multi-factor Cox proportional risk regression analysis model

2.3 預(yù)測列線圖及效果評價

基于多因素分析發(fā)現(xiàn)的顯著危險因素構(gòu)建預(yù)測原發(fā)性縱隔及肺部軟組織肉瘤6個月、1年及2年總生存率的列線圖（nomogram）模型。根據(jù)列線圖上的每個預(yù)后因素獲得評分，通過分?jǐn)?shù)相加獲得的總分對應(yīng)相應(yīng)的量表來確定6個月、1年及2年的總生存率，見圖4。通過bootstrap重采樣法對模型進行內(nèi)部（訓(xùn)練集）及外部（驗證集）驗證，確定了校準(zhǔn)圖。校正曲線趨勢接近理想曲線，顯示了與實際生存的良好一致性。通過一致性指數(shù)（C指數(shù)）評價nomogram模型的性能，計算出nomogram模型的訓(xùn)練集及驗證集C指數(shù)分別為0.754和0.745，顯示對原發(fā)性縱隔及肺部軟組織肉瘤患者總生存期的預(yù)測準(zhǔn)確性較高，見圖5。ROC曲線顯示，列線圖模型預(yù)測訓(xùn)練集及驗證集的曲線下面積（AUC）為0.849和0.924，提示列線圖模型具有良好的精準(zhǔn)度和區(qū)分度，見圖6。

圖4 預(yù)測縱隔及肺部軟組織肉瘤患者預(yù)后的列線圖(nomogram)模型Figure 4 Nomogram for predicting the prognosis of patients with mediastinal and pulmonary soft tissue sarcoma

圖5 6個月、1年、2年DFS預(yù)后列線圖的內(nèi)部(訓(xùn)練集, A)和外部(驗證集, B)驗證校準(zhǔn)曲線Figure 5 Internal (train set, A) and external (validation set, B) validation calibration curves for 6-month, 1-year, 2-year DFS prognostic nomogram

圖6 列線圖預(yù)測訓(xùn)練集及驗證集的ROC曲線Figure 6 ROC curves of the train and validation sets predicted by nomogram

3 討論

軟組織肉瘤是罕見的結(jié)締組織惡性腫瘤，在歐洲平均年發(fā)病率為4/105～5/105，原發(fā)性縱隔及肺部軟組織肉瘤更加罕見[3-4]。有研究表明，軟組織肉瘤的中位總生存期為12～15個月[4]，本研究顯示原發(fā)性縱隔及肺部軟組織肉瘤具有較短的中位生存時間，預(yù)后較差，這與之前的研究相一致。與四肢和軀干淺表部位不同，原發(fā)性縱隔及肺部軟組織肉瘤起病隱匿[5]，由于解剖結(jié)構(gòu)特殊，早期手術(shù)可能較為困難；且針對縱隔及肺部軟組織肉瘤的治療尚無具體的指南，其早期診斷率及生存率仍然較低。原發(fā)性縱隔及肺部軟組織肉瘤可表現(xiàn)出與其他原發(fā)性肺腫瘤相似的非特異性癥狀，常常需與原發(fā)性肺癌相鑒別。因此，深入了解原發(fā)性縱隔及肺部軟組織肉瘤很有必要。由于其罕見性，大部分針對原發(fā)性縱隔及肺部軟組織肉瘤的研究都停留在個案報道或小樣本回顧分析，目前并無針對原發(fā)性縱隔及肺部軟組織肉瘤相關(guān)預(yù)后模型的建立。對于這種高度異質(zhì)性且預(yù)后差的腫瘤，針對每個病例采取個體化的治療更加重要。本研究對其預(yù)后進行科學(xué)評估，建立列線圖預(yù)測模型，從而選擇對患者最有利的個體化診治計劃，避免過度醫(yī)療或不足。在實際應(yīng)用中，若預(yù)測生存率高，采取積極治療可使患者獲益；若預(yù)測生存率低，則可以根據(jù)具體預(yù)測模型調(diào)整治療方案，采取保守或姑息性治療，進行個體化選擇，盡可能延長患者生存時間，減輕患者痛苦。

本研究中，單因素分析顯示年齡超過60歲是影響預(yù)后的危險因素，而多因素分析并未顯示顯著統(tǒng)計學(xué)差異，考慮老年患者各個器官功能下降，常常合并多種基礎(chǔ)疾病，以及在治療時傾向于保守策略等原因?qū)е吕夏昊颊哳A(yù)后更差，Engelhardt等對美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫的回顧性隊列分析表明，更小年齡組縱隔肉瘤患者預(yù)后更好[3]。但年輕患者代謝較快，腫瘤的生長速度較快，易復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，且年輕患者可能合并惡性度高的腫瘤，也可導(dǎo)致其預(yù)后更差，因此我們并未納入年齡作為預(yù)后影響因素。本研究結(jié)果顯示性別及種族與原發(fā)性縱隔及肺部軟組織肉瘤預(yù)后無明顯相關(guān)，既往也少有相關(guān)研究顯示性別及種族與其預(yù)后的關(guān)系，其對預(yù)后的影響還需進一步驗證。本研究顯示，腫瘤最大徑≥5 cm，預(yù)后差，這可能與肉瘤局部侵犯重要組織結(jié)構(gòu)相關(guān)[6]。在本研究中，腫瘤分期也是原發(fā)性縱隔及肺部軟組織肉瘤的獨立預(yù)后因素。多年來，基于疾病的解剖范圍及癌癥分期等因素所定義的腫瘤分期，一直被認(rèn)為是一個基本的決定腫瘤預(yù)后的因素，進一步證明了早期診斷在腫瘤診治中的重要性[7]。

肉瘤的組織學(xué)類型是影響預(yù)后的一個重要因素。本研究中，脂肪肉瘤預(yù)后較好，纖維組織肉瘤及梭形細(xì)胞肉瘤預(yù)后更差。既往研究也表明，脂肪肉瘤的惡性程度較其他亞型肉瘤低[8]。軟組織腫瘤有100多種不同的組織學(xué)亞型，基于組織學(xué)和分子遺傳學(xué)的差異，不同軟組織肉瘤預(yù)后也各不相同[9]。如在透明細(xì)胞肉瘤中，可有EWSR1-ATF1或EWSR1-CREB1融合基因的產(chǎn)生，使透明細(xì)胞肉瘤具有明顯的臨床特征，包括高轉(zhuǎn)移性、區(qū)域淋巴結(jié)擴散以及局部復(fù)發(fā)的趨勢。已有研究表明，利用癌癥相關(guān)基因組圖譜可以預(yù)測腫瘤預(yù)后。Gong等發(fā)現(xiàn)2-酮戊二酸5-雙加氧酶超家族過表達(dá)的軟組織肉瘤預(yù)后不良[10]。未來基于遺傳學(xué)發(fā)展出的新的分類方式可能是軟組織肉瘤治療及預(yù)后的一個有前景的發(fā)展方向[11]。

在治療方面，手術(shù)為影響原發(fā)性縱隔及肺部軟組織肉瘤預(yù)后的一個重要因素[12]。手術(shù)是軟組織肉瘤主要治療方法，對于可切除的腫瘤，完整的手術(shù)切除可以提高生存率[1,4]。本研究數(shù)據(jù)顯示放療與原發(fā)性縱隔及肺部軟組織肉瘤的預(yù)后無明顯相關(guān)，這可能是由不同組織學(xué)類型對放療敏感度不同所致[13]。放療作為軟組織肉瘤生存率的獨立預(yù)后影響因素，其證據(jù)并不十分充分[14]。在一項隨機臨床試驗中，在可切除的脂肪肉瘤和高分化脂肪肉瘤中沒有觀察到術(shù)前放療的療效，而在低惡性分級亞組中能觀察到效果[1]。放療對生存率的影響仍需進一步探索。本研究結(jié)果顯示，在單因素分析中化療不是影響生存率的危險因素，但多因素分析顯示化療可以提高患者的生存率。這可能由于化療與其他混雜因素存在一定關(guān)聯(lián)，例如在早期患者中，可能采取手術(shù)切除的方式即可獲得一定緩解，并未采取化療，從而影響化療對生存率的影響。通過多因素分析消除其他因素的影響后，證明其對生存影響具有獨立作用。研究表明，不同類型肉瘤患者對化療反應(yīng)不同[15]?；と饬霰徽J(rèn)為是軟組織肉瘤中最具化療敏感度的亞型之一。在脂肪肉瘤中，多形性和黏液樣圓細(xì)胞脂肪肉瘤對化療尤其敏感，非典型脂肪肉瘤或高分化脂肪肉瘤對化療的反應(yīng)較差[16]?；煂θ饬鲱A(yù)后的影響與組織學(xué)類型有關(guān)。作為一類高度惡性的腫瘤，軟組織肉瘤的治療現(xiàn)已逐漸發(fā)展為包括手術(shù)、化療、放療、消融、栓塞治療、免疫治療及靶向治療等多模式、多學(xué)科的聯(lián)合治療[17]。盡管采取多學(xué)科的聯(lián)合診治，原發(fā)性縱隔及肺部軟組織肉瘤患者還是預(yù)后差。本研究通過納入多個預(yù)后影響因素，建立列線圖生存預(yù)測模型，有效預(yù)測原發(fā)性縱隔及肺部軟組織肉瘤患者生存率，可為臨床醫(yī)生的診療決策方案提供有利選擇。

本研究也存在一定局限性，首先，SEER數(shù)據(jù)庫關(guān)于手術(shù)切緣、具體放療、化療方法等數(shù)據(jù)記錄不完整，無法進行評估；其次，SEER數(shù)據(jù)庫主要基于西歐和美洲人群數(shù)據(jù)，后續(xù)還需要進行進一步的多中心研究來驗證我們的結(jié)論。

綜上所述，組織學(xué)類型、手術(shù)、化療、腫瘤大小、腫瘤分期是影響原發(fā)性縱隔及肺部軟組織肉瘤預(yù)后的因素，本研究綜合這些預(yù)后因素建立的列線圖生存預(yù)測模型，可以預(yù)測患者6個月、1年及2年總生存率，具有良好的準(zhǔn)確度。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。