王潤兮，楊舒涵,2，房立源，王妍，謝伊,2，劉蘇穎，方宇航,2，張英

0 引言

大量臨床研究數(shù)據(jù)表明，中醫(yī)藥可以延長腫瘤患者生存期，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，改善患者生活質(zhì)量[1]。很多基礎(chǔ)研究也證明，中醫(yī)藥可以通過多種途徑發(fā)揮治療腫瘤的作用[2]。中醫(yī)藥治療疾病遵循的基本原則是“謹(jǐn)察陰陽所在而調(diào)之，以平為期”，在腫瘤的臨床診療中，中醫(yī)學(xué)也是以“觀其脈證，知犯何逆，隨證治之”為診療準(zhǔn)則，以調(diào)整人體達(dá)到內(nèi)外環(huán)境的平衡狀態(tài)為治療目標(biāo)。隨著對腫瘤發(fā)病機制的逐步深入，免疫微環(huán)境在腫瘤發(fā)生、演變過程中的作用逐漸成為研究重點，調(diào)整機體免疫失衡狀態(tài)可以有效地控制腫瘤發(fā)展。而腫瘤免疫失穩(wěn)態(tài)從理論上可以歸因于中醫(yī)理論的“陰陽失衡”“氣血失和”等范疇，其調(diào)整目標(biāo)是使免疫達(dá)到新的平衡狀態(tài)，即中醫(yī)藥“以平為期”的診療目標(biāo)。中醫(yī)藥具有顯著的免疫調(diào)控作用，本文從“以平為期”出發(fā)，探討中醫(yī)藥在腫瘤免疫微環(huán)境穩(wěn)態(tài)方面的調(diào)整作用，以期為中醫(yī)腫瘤基礎(chǔ)及臨床研究提供借鑒及參考。

1 腫瘤免疫微環(huán)境

1.1 腫瘤免疫微環(huán)境的組成及功能

腫瘤免疫微環(huán)境是指腫瘤微環(huán)境中起到免疫調(diào)節(jié)作用的部分，它可以影響腫瘤生長，也受腫瘤生長的影響[3]。

腫瘤免疫微環(huán)境是由除腫瘤細(xì)胞以外的免疫細(xì)胞和免疫因子組成[4]。其中免疫細(xì)胞分為抗原遞呈細(xì)胞（antigen presenting cell, APC）和免疫效應(yīng)細(xì)胞。APC主要由樹突狀細(xì)胞（dendritic cells, DCs）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages, TAMs）、腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（tumor-associated neutrophils, TANs）、自然殺傷細(xì)胞（natural killer cells, NKs）等組成，具有傳遞抗原信息，誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的作用；免疫效應(yīng)細(xì)胞包括細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxic T cell, CTL）、腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（tumor-associated neutrophils, TANs）及NK細(xì)胞等，可以發(fā)揮免疫應(yīng)答作用，控制腫瘤細(xì)胞發(fā)展[5]。此外，腫瘤微環(huán)境中還存在諸多由免疫細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞分泌的、起到調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境作用的細(xì)胞因子。如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor alpha, TNF-α）可以由Th1分泌，通過破壞腫瘤血管引起細(xì)胞產(chǎn)生抗腫瘤反應(yīng)[6]；轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor, TGF-β）可以調(diào)控TANs兩種表型的相互轉(zhuǎn)化[7]；IL-8通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞程序性死亡配體-1（programmed deathligand 1, PD-L1）表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）進(jìn)程，介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸。免疫細(xì)胞因子通過激活不同信號通路對免疫細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞分化[8]。免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子共同維持免疫微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，控制腫瘤的進(jìn)展[9]。

1.2 腫瘤免疫微環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展

免疫微環(huán)境在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起到十分重要的調(diào)節(jié)作用，腫瘤導(dǎo)致免疫微環(huán)境中各部分的數(shù)量、組成和功能發(fā)生改變，使得腫瘤免疫微環(huán)境失穩(wěn)態(tài)，而免疫微環(huán)境失衡又促進(jìn)了腫瘤逃逸免疫監(jiān)控而進(jìn)展。免疫失穩(wěn)態(tài)主要表現(xiàn)在免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子兩個方面的失衡。

1.2.1 免疫細(xì)胞改變導(dǎo)致腫瘤免疫微環(huán)境失穩(wěn)態(tài) 腫瘤免疫微環(huán)境失穩(wěn)態(tài)，最主要的原因是免疫細(xì)胞發(fā)生改變。其中最典型的表現(xiàn)有以下三種：第一是免疫T細(xì)胞亞群比例失調(diào)，較突出的有Th17/Treg[10]和Th1/Th2[11]兩個亞群的比例失調(diào)，使得效應(yīng)T細(xì)胞不能發(fā)揮對腫瘤細(xì)胞的監(jiān)視作用，導(dǎo)致免疫抑制[12-13]。第二是TAMs和TANs的結(jié)構(gòu)改變，表現(xiàn)為TAMs中M1向M2的轉(zhuǎn)化[14]，TANs中N1向N2的轉(zhuǎn)化[15]，使得TAMs和TANs原本正常吞噬、控制腫瘤細(xì)胞的功能消失[16]，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂写龠M(jìn)腫瘤生長及轉(zhuǎn)移功能的細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展[17]。第三是免疫細(xì)胞表面抗原的改變導(dǎo)致免疫微環(huán)境失衡。各類免疫細(xì)胞表面的程序性細(xì)胞死亡受體-1（programmed cell death protein-1, PD-1）的過表達(dá)，導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞不能識別腫瘤抗原，促進(jìn)腫瘤生長轉(zhuǎn)移[18]。

圖1 腫瘤免疫微環(huán)境基本組成及其功能Figure 1 Basic components of the tumorimmune microenvironment and their functions

1.2.2 免疫細(xì)胞因子改變導(dǎo)致腫瘤免疫微環(huán)境失穩(wěn)態(tài) 腫瘤微環(huán)境中存在眾多由免疫細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞分泌的免疫細(xì)胞因子，也起著調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境的作用。比如TGF-β的數(shù)量變化誘導(dǎo)TANs兩種表型互相轉(zhuǎn)化[17]；當(dāng)IFN-γ數(shù)量減少時導(dǎo)致Th1抑制Th2的作用減弱，出現(xiàn)Th1/Th2失衡[19]；IL-8 通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)，介導(dǎo)PD-L1/ PD-1通路促腫瘤增殖[20]。各類免疫細(xì)胞因子出現(xiàn)異常變化時，導(dǎo)致腫瘤免疫微環(huán)境失穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

除此之外，還有很多免疫因素導(dǎo)致了免疫微環(huán)境失穩(wěn)態(tài)，誘導(dǎo)腫瘤進(jìn)展，如骨髓來源抑制性細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）的過度表達(dá)[13]，成熟DCs的減少[21]，補體的激活路徑異常[22]等。

1.3 調(diào)整腫瘤免疫微環(huán)境以治療腫瘤

基于以上對免疫微環(huán)境調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展的研究基礎(chǔ)，臨床中存在眾多腫瘤免疫治療方式，并且取得了比較好的治療效果。比如調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的療法：如靶向細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)分子-4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4）、PD-1及PD-L1的免疫檢查點抑制劑藥物的使用、嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（chimeric antigen receptor T-cell therapy, CAR-T）、工程T細(xì)胞受體治療（T cell receptor-engineered T cell,TCR-T）；NK細(xì)胞療法、γδT細(xì)胞療法等[23-24]，都是通過調(diào)整腫瘤免疫細(xì)胞，維持腫瘤免疫微環(huán)境再平衡；除此之外，還有調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞因子的非特異性免疫治療：通過使用細(xì)胞因子（如IL-2、INF）等提高機體免疫應(yīng)答能力，但其不具有抗原性，不能提高免疫細(xì)胞識別能力，因此使用時具有一定限制[25]。

2 免疫微環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡與中醫(yī)腫瘤病機認(rèn)識密切相關(guān)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對免疫微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的認(rèn)識及其在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的作用，和中醫(yī)對于腫瘤的病因病機及其證候演變認(rèn)識是密切相關(guān)的[26]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，正常狀態(tài)下，人體處于氣、血、陰、陽的平衡狀態(tài)，一旦被打破則會出現(xiàn)各種各樣的病理狀態(tài)，表現(xiàn)出氣虛、陽虛、陰虛、濕熱、瘀血、氣郁等偏頗狀態(tài)，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展[27]。中醫(yī)現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，此類偏頗狀態(tài)和腫瘤免疫微環(huán)境失衡密切相關(guān)。

2.1 中醫(yī)腫瘤氣虛證與免疫微環(huán)境失衡的關(guān)系

氣虛證是諸多腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中最常見的一種證型。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“正氣存在，邪不可干”，正氣不足，則產(chǎn)生各種病變。且腫瘤手術(shù)及放化療都會對人體正氣產(chǎn)生損害，因此氣虛證在臨床中表現(xiàn)最明顯，且臨床中醫(yī)藥治療效果較明顯。已有眾多研究證明中醫(yī)氣虛證和免疫微環(huán)境失衡密切相關(guān)。

莊曉丹等[28]發(fā)現(xiàn)在晚期胃癌患者中，屬于中醫(yī)脾氣虛[29]證型的患者出現(xiàn)Th17/Treg比例失衡，提示免疫力下降，誘導(dǎo)腫瘤進(jìn)展。王勤莎[30]研究發(fā)現(xiàn)脾氣虛型腸癌小鼠脾臟中Th17/Treg的比值下降，小鼠脾臟中CD4+T細(xì)胞和Th17細(xì)胞占比均下降，Treg細(xì)胞占比上升。王培屹等[31]研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)肺氣虛證的腫瘤患者中，Th17/Treg失衡，導(dǎo)致Treg增加，使腫瘤免疫抑制作用增強，誘導(dǎo)腫瘤生長。楊衛(wèi)萍等[32]的臨床研究發(fā)現(xiàn)胃癌術(shù)后患者中，辨證為中醫(yī)脾胃氣虛型的患者出現(xiàn)Th17/Treg細(xì)胞因子比例失衡，提示患者免疫功能下降。劉靜雯等[33]發(fā)現(xiàn)氣虛證的大腸癌小鼠腫瘤組織中M2-TAMs分群比顯著升高，提示中醫(yī)失衡狀態(tài)可以表現(xiàn)為M1-TAMs向M2-TAMs轉(zhuǎn)化。上述諸多研究表明，中醫(yī)辨證為氣虛證的腫瘤患者大多會表現(xiàn)出免疫微環(huán)境的失衡狀態(tài)，其具體表現(xiàn)多樣，但都體現(xiàn)出機體由免疫監(jiān)控向免疫乏力的轉(zhuǎn)化特征，導(dǎo)致腫瘤發(fā)展。

2.2 中醫(yī)腫瘤陽虛證和免疫微環(huán)境失衡的研究

氣虛證進(jìn)一步發(fā)展，則會導(dǎo)致人體陽氣不足。中醫(yī)認(rèn)為，陽氣是人體抵御外邪的最重要的形式之一，陽虛證也是人體失衡狀態(tài)的重要表現(xiàn)。眾多研究也表明中醫(yī)陽虛證會導(dǎo)致腫瘤免疫微環(huán)境失衡。

王夢然等[34]發(fā)現(xiàn)陽虛證腫瘤患者的腫瘤細(xì)胞可能通JAK3-STAT6信號通路活化巨噬細(xì)胞，同時STAT6和PPAR-γ配合可調(diào)控多種M2型巨噬細(xì)胞特征性的基因，建立JAK3/STAT6/PPAR-γ途徑，誘導(dǎo)M1向M2轉(zhuǎn)化，從而導(dǎo)致免疫微環(huán)境的失衡，促使腫瘤進(jìn)展。李磊等[35]的臨床研究發(fā)現(xiàn)肺腎陽虛型[36]患者TGF-β分泌過多，誘導(dǎo)TANs中N1和N2的分化，抑制腫瘤免疫反應(yīng)，形成腫瘤免疫微環(huán)境的失衡。

2.3 中醫(yī)腫瘤濕熱證與免疫微環(huán)境失衡的關(guān)系

腫瘤患者患病日久，損耗正氣，痰、瘀、水等病理產(chǎn)物形成而無力運化，日久郁而化熱，形成濕熱證。而濕熱既是腫瘤發(fā)生的致病因素，又是腫瘤發(fā)展的病理產(chǎn)物，因此在臨床中，腫瘤濕熱證患者亦是常見證型。同樣，大量研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)濕熱證也會導(dǎo)致腫瘤免疫微環(huán)境失衡。

張玉麗等[37]發(fā)現(xiàn)腸道菌群失衡是導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者Th17和Treg比例失衡的重要影響因素，而在中醫(yī)學(xué)中認(rèn)為腸道菌群失衡所表現(xiàn)出的腹瀉、納差、舌苔厚膩等為濕熱證表現(xiàn)[38]。王海英[39]實驗發(fā)現(xiàn)辨證為濕熱證的結(jié)腸癌小鼠Treg細(xì)胞出現(xiàn)向腫瘤局部遷移的改變，且腫瘤組織中VEGF-C及MMP-9蛋白表達(dá)明顯升高，提示濕熱證導(dǎo)致腫瘤免疫微環(huán)境明顯變化。陳文捷等[40]的臨床試驗發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌術(shù)后患者易成濕熱證，同時此類患者細(xì)胞免疫功能下降，其中，CD4+和CD4+/CD8+水平均明顯下降，影響Th17/Treg比例平衡，導(dǎo)致免疫微環(huán)境失衡。

2.4 中醫(yī)腫瘤熱毒證和免疫微環(huán)境失衡的研究

熱毒證是腫瘤患者最常出現(xiàn)的邪實證型表現(xiàn)。在腫瘤治療和腫瘤進(jìn)展過程中，正邪相爭，邪熱郁閉不能發(fā)散，留而為毒，從而出現(xiàn)程度不同、持續(xù)時間不等的邪熱毒邪熾盛的臨床表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤免疫微環(huán)境失衡和中醫(yī)熱毒證之間存在著緊密的關(guān)聯(lián)。

Song等[41]研究發(fā)現(xiàn)在肝硬化-肝癌患者中，CAFs誘導(dǎo)炎性反應(yīng)發(fā)生[42]，形成CLCF1-CXCL6/TGF-β軸，調(diào)節(jié)TANs向N2表型極化，誘導(dǎo)肝癌不良預(yù)后。中醫(yī)認(rèn)為炎性反應(yīng)狀態(tài)屬于熱毒郁結(jié)[43]，由“炎-癌轉(zhuǎn)化”導(dǎo)致毒瘀互結(jié)，癌毒形成[44]。譚佳妮等[45]通過實驗發(fā)現(xiàn)熱毒證結(jié)腸癌小鼠表現(xiàn)出明顯的Treg細(xì)胞分化改變，同時腫瘤組織中Foxp3蛋白表達(dá)升高，直接抑制效應(yīng)T細(xì)胞的細(xì)胞毒性，抑制機體免疫效應(yīng)作用。周仲瑛教授認(rèn)為腫瘤患者的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化是其痰瘀熱毒證型的具體表現(xiàn)之一，研究發(fā)現(xiàn)肺癌細(xì)胞出現(xiàn)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，其機制可能與Wnt/β-catenin通路被激活，誘導(dǎo)VEGF-C和MMP-9升高有關(guān)，從而誘導(dǎo)免疫微環(huán)境失衡[46]。

3 “以平為期”的中醫(yī)治療可以維持免疫微環(huán)境穩(wěn)態(tài)

中醫(yī)治療腫瘤遵循“以平為期”的治療原則，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所論述的免疫平衡理論高度吻合。此外，“以平為期”的治療原則在臨床治療中通過維持腫瘤免疫微環(huán)境平衡，往往也可以取得很好的臨床療效。其作用機制可能是通過調(diào)整腫瘤氣虛、陽虛、濕熱、熱毒的失衡狀態(tài)，以維持腫瘤免疫微環(huán)境穩(wěn)態(tài)。

3.1 益氣藥與腫瘤免疫微環(huán)境的關(guān)系

益氣藥是腫瘤氣虛證患者臨床最常用的一種藥物，常用有人參、黃芪、山藥等。除卻藥物本身所具有的抗腫瘤活性研究之外，關(guān)于益氣藥與免疫功能的研究很多，均從不同角度證明了益氣藥對氣虛狀態(tài)改善是通過維持腫瘤免疫微環(huán)境平衡來實現(xiàn)的。

如王璇[47]發(fā)現(xiàn)人參、黃芪等益氣類中藥，可以調(diào)節(jié)TNF-α、IL-6的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞的比例失衡，提高機體免疫力。張欣悅等[48]發(fā)現(xiàn)加味四君子湯可能通過下調(diào)巨噬細(xì)胞CD68和CD206的表達(dá)，抑制TAMs向M2型極化，以抑制腫瘤發(fā)展，減緩大腸癌移植瘤生長。孫雯雯等[49]發(fā)現(xiàn)山藥提取物聯(lián)合DC-CIK細(xì)胞療法可以下調(diào)結(jié)腸癌HT29干細(xì)胞荷瘤裸鼠PI3K/Akt通路中的關(guān)鍵基因的mRNA，提高CD3+、CD8+以及CD56+水平，增強抗腫瘤作用。

3.2 溫陽藥與腫瘤免疫微環(huán)境的相關(guān)性研究

“陽化氣，陰成形”，陽氣充足則人體實邪積聚得以運化，免疫力增強為其表現(xiàn)之一；陽氣不足，陰寒之氣凝聚，易形成腫瘤積聚，也會表現(xiàn)為免疫力低下。中醫(yī)認(rèn)為陽氣是人體抵御外邪最重要的保證，陽氣充足，則邪不可干。研究證明溫陽藥對腫瘤患者陽虛狀態(tài)改善與調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境有關(guān)。

李洪霖等[50]發(fā)現(xiàn)溫陽散結(jié)湯通過NF-κB通路調(diào)控腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，抑制IL-13誘導(dǎo)的F4/80+CD206+的陽性細(xì)胞比例和CD206蛋白的表達(dá)，下調(diào)了部分基因的mRNA表達(dá)，抑制TAMs向M2轉(zhuǎn)化，從而抑制Lewis肺癌細(xì)胞侵襲和遷移。薛鵬[51]臨床使用益氣溫陽方改善患者圍化療期免疫調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)益氣溫陽方可以明顯減輕VEGF和IL-4等各類免疫細(xì)胞因子數(shù)值，抑制腫瘤發(fā)展。

3.3 利濕藥和腫瘤免疫微環(huán)境的研究結(jié)果

利濕藥通過去除患者體內(nèi)痰、熱等病理產(chǎn)物以達(dá)到治療目的，以減輕患者疾病負(fù)擔(dān)，控制腫瘤進(jìn)展，也是臨床常用藥物。常見利濕藥包括黃芩、黃連、黃柏、茯苓、豬苓等。研究證明，有大量研究證實了這些藥物本身具有一定控制腫瘤細(xì)胞增殖的作用[52]，近年來，也有大量研究證實利濕藥可以通過腫瘤免疫微環(huán)境的再平衡實現(xiàn)對腫瘤的控制。

劉濱等[53]發(fā)現(xiàn)黃芩湯抑制腫瘤小鼠促炎因子IL-2、IL-6、TNF-α、IFN-γ、IL-17A的表達(dá)，提高抑炎因子IL-4、IL-10、TGF-β的表達(dá)，調(diào)節(jié)Th17/Treg細(xì)胞免疫平衡。張舒慧[54]發(fā)現(xiàn)黃連素通過JAK/STAT3-CD309-PD-L1調(diào)節(jié)機制，緩解由阿霉素耐藥導(dǎo)致的TANs向N2持續(xù)分化的過程，使其向N1轉(zhuǎn)化。這些均是化濕藥調(diào)整腫瘤免疫微環(huán)境的證據(jù)。

3.4 清熱藥與腫瘤免疫微環(huán)境的相關(guān)性

中醫(yī)認(rèn)為，“熱者寒之”，對于熱毒證的患者，臨床上要注重清熱解毒。清熱藥主要有虎杖、大黃、金銀花、板藍(lán)根等。研究證明，這些藥物大多具有直接殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，同時也具有調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境的作用。

掌琳慧等[55]發(fā)現(xiàn)養(yǎng)陰清熱方通過下調(diào)JAK/STAT信號通路，調(diào)節(jié)特征性轉(zhuǎn)錄因子Foxp3/RORγt的表達(dá)，作用于Treg/Th17免疫平衡。劉平等[56]發(fā)現(xiàn)扶正祛毒湯對大腸癌患者免疫功能具有影響，可以促進(jìn)TNF-α、IL-1β等炎性因子釋放，提高熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）水平，使其多種抗原肽結(jié)合，激活CTL，刺激免疫細(xì)胞抗腫瘤作用。

4 討論

中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的主要宗旨是“謹(jǐn)察陰陽所在而調(diào)之，以平為期”，使患者從氣虛證、陽虛證、濕熱證、熱毒證等偏頗證型，恢復(fù)到正邪、陰陽、氣血相互平衡的穩(wěn)定狀態(tài)，并達(dá)到抗腫瘤的治療目的。近年來腫瘤免疫治療取得了巨大的進(jìn)展，其基本的作用機制在于調(diào)節(jié)了腫瘤免疫微環(huán)境中的免疫抑制狀態(tài)，而中醫(yī)藥“以平為期”的理論和調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的免疫平衡間具有密切聯(lián)系。

腫瘤免疫微環(huán)境中免疫細(xì)胞和免疫細(xì)胞因子存在著“免疫偏頗”，即免疫失衡狀態(tài)。具體表現(xiàn)為Th17/Treg和Th1/Th2兩個亞群的比例失調(diào)；TAMs和TANs由1型向2型轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)失調(diào)；以及免疫細(xì)胞表面抗原的改變導(dǎo)致免疫逃逸等體現(xiàn)為免疫微環(huán)境失穩(wěn)態(tài)的表現(xiàn)等。這些免疫微環(huán)境的不平衡狀態(tài)變化可以理解為中醫(yī)學(xué)陰陽失衡的微觀表現(xiàn)。而本文所提供的證據(jù)表明，基于“以平為期”理論的中醫(yī)證候、治法、方藥均能在腫瘤免疫微環(huán)境的細(xì)胞因子、免疫細(xì)胞、信號通路等層面得到解釋和體現(xiàn)，具體可以概括為：中醫(yī)腫瘤狀態(tài)的各種證候均具有免疫微環(huán)境紊亂的體現(xiàn)；而針對證候的中醫(yī)藥治療可以在一定程度上發(fā)揮調(diào)整免疫失衡狀態(tài)及重塑免疫微環(huán)境的作用。因此，中醫(yī)“以平為期”的理論同樣適合對腫瘤免疫微環(huán)境認(rèn)識和調(diào)節(jié)。那么如何在“以平為期”觀點的指導(dǎo)下，進(jìn)一步開展中醫(yī)腫瘤理法方藥的現(xiàn)代生物學(xué)解析研究，以及中醫(yī)藥如何通過調(diào)整腫瘤免疫微環(huán)境發(fā)揮中醫(yī)“謹(jǐn)察陰陽所在而調(diào)之，以平為期”的優(yōu)勢作用，可能是中醫(yī)腫瘤病癥方藥原理研究的可能突破途徑之一。

總之，“以平為期”是中醫(yī)治療腫瘤的指導(dǎo)理論，在此理論指導(dǎo)下分析中醫(yī)陰陽失衡，正邪偏頗，氣血失和與免疫微環(huán)境失穩(wěn)態(tài)之間的聯(lián)系；以中醫(yī)“以平為期”的思想為“道”，以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究方法為“術(shù)”，思考在“以平為期”的理論觀點下中醫(yī)藥和免疫治療更有效的結(jié)合方式，是我們?yōu)橹嗅t(yī)藥調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境提供新證據(jù)、新思路的有效途徑。前期關(guān)于中醫(yī)藥調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境的研究偏于碎片化，單純聚焦于某一免疫細(xì)胞或某一類中醫(yī)證型，缺乏成系統(tǒng)、有規(guī)模、有深度的研究；除此之外，也未得出中醫(yī)藥可以調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境的整體結(jié)論。因此期待更多中醫(yī)藥學(xué)與免疫學(xué)相結(jié)合、臨床與基礎(chǔ)相結(jié)合的系統(tǒng)性研究，為更好地發(fā)揮中醫(yī)藥在腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)控方面的臨床療效奠定基礎(chǔ)。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。