王澤陳,王靖濤

結(jié)晶是重要的化工單元操作之一,在分離和純化等工序中發(fā)揮著重要的作用。 近年來,過程分析技術(shù)和控制手段不斷發(fā)展,晶體產(chǎn)品的質(zhì)量要求也越來越高。 結(jié)晶主要分為間歇結(jié)晶和連續(xù)結(jié)晶2 種操作方式。 間歇結(jié)晶操作簡單,靈活性高,產(chǎn)量少但產(chǎn)品質(zhì)量高,能夠滿足人們對各種高價值晶體的需求。 連續(xù)結(jié)晶操作主要用于生產(chǎn)大批量的產(chǎn)品[1]。

對于晶體產(chǎn)品來講,一種活性成分在不同的結(jié)晶條件下存在多晶型現(xiàn)象[2]。 由于晶胞內(nèi)分子的排列方式不同,導(dǎo)致其相互作用力和表面基團存在差異情況。 這種差異可能表現(xiàn)為理化性質(zhì)的差別,如溶解度、光學(xué)性質(zhì)和電學(xué)性質(zhì)等。 高價值藥物晶體因其多晶型現(xiàn)象對其性能會產(chǎn)生顯著影響。 晶型的改變會使藥物晶體熱力學(xué)性質(zhì)發(fā)生改變,影響藥物結(jié)晶的后續(xù)處理操作。

隨著先進的在線傳感器在結(jié)晶過程中的應(yīng)用,基于過程分析技術(shù)的結(jié)晶過程設(shè)計與操作成為可能[3],晶體成核和生長理論的發(fā)展,也使得結(jié)晶過程研究逐步向理論科學(xué)邁進。 對結(jié)晶過程進行建模,模型主要包括熱力學(xué)模型部分和動力學(xué)模型部分,如圖1 所示。 形成可計算的數(shù)學(xué)模型后,可以通過仿真手段進行計算預(yù)測,同時,針對不同的優(yōu)化目標(biāo),可以選用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM行優(yōu)化,指導(dǎo)過程的設(shè)計,從而得到理想的產(chǎn)品。

圖1 一般結(jié)晶過程優(yōu)化求解框架Fig.1 The framework of optimization of general crystallization process

圖2 Tseng 等應(yīng)用龐特里亞金的最小原理確定多目標(biāo)優(yōu)化的帕累托最優(yōu)前沿[30]Fig.2 Tseng et al. applied Pontryagin’s minimum principle to determine the Pareto optimal frontier of multi-objective optimization[30]

圖3 晶體縱橫比、晶核數(shù)目和晶體成核體積的合理權(quán)衡[40]Fig.3 Reasonable trade-off of aspect ratio, number of nuclei, and crystal nucleation volume [40]

圖4 用于設(shè)計間歇結(jié)晶過程的晶種配比的無量綱框架[50]Fig.4 A dimensionless framework for designing seed ratios for batch crystallization processes [50]

圖5 沿結(jié)晶器長度方向有多股反溶劑流設(shè)計方案[73]Fig.5 Multiple anti-solvent flow designs along the length of the crystallizer[73]

結(jié)晶過程的優(yōu)化目標(biāo)一般分為晶體性質(zhì)和過程特性兩類,晶體性質(zhì)主要包括晶體粒度和分布、純度以及多晶型和水合物形式等方面。 通常來講,在便于考量、分類和優(yōu)化的考慮下,晶體性質(zhì)層面的目標(biāo)可以主要分為3 大類[4]:最大化晶體產(chǎn)品的平均尺寸(數(shù)量平均尺寸或者重量平均尺寸)、最小化變異系數(shù)(變異數(shù)系數(shù)或者變異質(zhì)量系數(shù))和晶體形貌。 過程特性一般由收率、能量利用率等表示。

結(jié)晶過程通常需要滿足多個性能目標(biāo),如期望得到相對大的晶體尺寸,相對窄的晶體尺寸分布以及較高的收率等。 一個目標(biāo)的理想變化通常會導(dǎo)致另一個目標(biāo)的不利變化,大多數(shù)真實的結(jié)晶過程都涉及這些相互沖突的目標(biāo)。 如果可能的話,我們希望通過優(yōu)化的結(jié)果,在一定的條件下,能夠同時滿足幾個目標(biāo)。

本論文基于國內(nèi)外對結(jié)晶過程的控制策略研究,優(yōu)化目標(biāo)的選擇和實現(xiàn)方法展開綜述,重點介紹了優(yōu)化的目標(biāo)函數(shù)以及各類目標(biāo)處理方法的優(yōu)缺點。 最后總結(jié)全文并對研究趨勢做出展望。

1 間歇結(jié)晶過程的優(yōu)化

在間歇結(jié)晶過程中,晶體形成的驅(qū)動力是過飽和度,產(chǎn)生過飽和度的方法有許多種,如適當(dāng)?shù)睦鋮s過程、pH 值變化、溶劑的添加等。 高過飽和度值會產(chǎn)生高的生長速率,但同時也會使成核速率在較高的水平,從而產(chǎn)生不理想的晶體。 過飽和度是影響晶體尺寸分布最主要和直接的因素。

1.1 基于單一目標(biāo)的優(yōu)化研究

1.1.1 CSD 優(yōu)化策略

間歇結(jié)晶過程的CSD 優(yōu)化方法可以分為基于模型的設(shè)計方法和無模型的設(shè)計方法[5]2 種。 基于模型的設(shè)計方法是指使用結(jié)晶熱力學(xué)和動力學(xué)的數(shù)學(xué)模型以及適當(dāng)?shù)膬?yōu)化技術(shù),以確定操作參數(shù)的最優(yōu)軌跡。 由于模型具有高度敏感的特性,優(yōu)化控制其過程需要引入多種分析方法。 Nagy 等[6]提出需要推導(dǎo)出結(jié)晶系統(tǒng)冷卻和進料速率的最佳曲線,并研究了幾種優(yōu)化控制方法的魯棒性。 在間歇結(jié)晶優(yōu)化的研究當(dāng)中,針對單一目標(biāo)的計算優(yōu)化方法相對較為成熟,計算最優(yōu)過程軌跡通常采用最優(yōu)控制理論、序列二次規(guī)劃方法和隨機優(yōu)化方法等。

如何確定間歇結(jié)晶器的最適宜操作條件,是獲得理想晶體產(chǎn)品的重要途徑。 Jones[7]應(yīng)用最優(yōu)控制理論計算出最適宜操作策略,從而使得最終晶體產(chǎn)品尺寸最大化。 Morari[8]和Ajinkya 等[9]分別研究了該理論在有約束和無約束的優(yōu)化情況。 Tseng等[10]給出了3 個晶體系統(tǒng)的9 個不同目標(biāo)函數(shù)的結(jié)果,表明基于不同矩量的目標(biāo)函數(shù)會使優(yōu)化結(jié)果出現(xiàn)顯著差異。 Hu 等[11-13]通過應(yīng)用序列二次規(guī)劃優(yōu)化算法來研究目標(biāo)函數(shù),計算得到的溫度曲線對產(chǎn)品的最終平均尺寸有較大的改善。 El-Farra[14]提出基于加權(quán)殘差法的非線性模型,可以實現(xiàn)晶體以較小的變異系數(shù)生長。 這一類方法還包括考慮模型結(jié)構(gòu)中的不確定性以及提供更為適用的最優(yōu)策略。 針對在模擬和優(yōu)化的過程中容易出現(xiàn)局部最優(yōu)和收斂問題的情況,Choong 等[15]提出了一種基于隨機優(yōu)化算法的新型優(yōu)化框架,顯著降低了模擬計算過程中的難度和可變性。 可以通過基于模型的優(yōu)化得到適宜的操作條件,達到操縱產(chǎn)品的性能的目的。

無模型的設(shè)計方法包括過飽和控制,濃度反饋控制或者直接成核控制。 通過過飽和控制方法來得到理想的晶體產(chǎn)品,最適宜過飽和必須在尊重設(shè)計和操作約束的條件下達到預(yù)期的目標(biāo)[16]。

1.1.2 半間歇結(jié)晶與反溶劑結(jié)晶

與傳統(tǒng)間歇結(jié)晶操作相比,半間歇結(jié)晶操作進料速度容易控制,對產(chǎn)品質(zhì)量的優(yōu)化也具有顯著的效果。 在半間歇結(jié)晶中,混合機理是十分重要的。Torbacke 等[17]系統(tǒng)說明了半間歇結(jié)晶過程中攪拌速率和進料速率對平均晶粒尺寸影響的研究結(jié)果。通常來講,產(chǎn)品平均尺寸隨著回路中循環(huán)速率的增加、進料點混合強度的增加、進料速率的降低和進料管直徑的減小而增加。 如果進料點的飽和程度與反應(yīng)器主體濃度差異過大,則會導(dǎo)致不理想的成核和晶體生長。 反應(yīng)物的進料流量和位置對晶體產(chǎn)品的特性也有顯著的影響。 該過程的優(yōu)化以目標(biāo)變異系數(shù)或晶體尺寸作為目標(biāo),針對反溶劑進料曲線、進料位置、進料管直徑、進料速率以及時間等因素進行調(diào)整優(yōu)化。 Mukhopadhyay 等[18]發(fā)現(xiàn)了進料流量是蒸發(fā)結(jié)晶過程中改善產(chǎn)品特性的重要控制變量。 研究中對半間歇的蒸發(fā)式結(jié)晶器進行建模,研究晶體尺寸分布隨操作條件的變化并推導(dǎo)出變異系數(shù)最小化的標(biāo)準(zhǔn)。 與間歇結(jié)晶過程相似,不同的目標(biāo)函數(shù)也會使得操作軌跡出現(xiàn)較大不同,Choong 等[15,19]研究了不同的目標(biāo)函數(shù)導(dǎo)致最適宜進料曲線和最適宜初始反應(yīng)物量的變化。

反溶劑結(jié)晶的缺點是對混合特性的依賴性較高,在混合條件差的部分,溶劑添加區(qū)域存在局部過飽和程度過高,導(dǎo)致初級成核過度,形成易團聚的微小的晶體顆粒,這是不理想的狀態(tài)之一。 除此之外,還存在溶劑回收問題和操作能力下降問題。

反溶劑結(jié)晶和冷卻結(jié)晶是工業(yè)上最常用的操作模式,在優(yōu)化的過程中也一直在尋求冷卻和反溶劑結(jié)晶的聯(lián)合最優(yōu)過程策略。 在基于模型的設(shè)計方法條件下,Nagy 等[20]聯(lián)合了冷卻和反溶劑添加的方法,計算了聯(lián)合方式下的最優(yōu)過程策略。

1.2 基于多目標(biāo)的優(yōu)化研究

1.2.1 傳統(tǒng)研究方法

傳統(tǒng)的多目標(biāo)優(yōu)化方法仍然屬于單目標(biāo)優(yōu)化的范疇:一種是用加權(quán)法將多個目標(biāo)合并成為一個目標(biāo),即將擁有不同權(quán)值的多個目標(biāo)組成一個便于計算的目標(biāo)函數(shù),將問題簡化[21]。 Choong 等[15,19]提出了一種基于隨機優(yōu)化算法的新型優(yōu)化框架,用于優(yōu)化間歇、半間歇和非等溫蒸發(fā)結(jié)晶。 另一種方法是選擇一個目標(biāo)作為主要的目標(biāo)函數(shù),將其他目標(biāo)作為該目標(biāo)函數(shù)的約束。 這2 種方法在一定程度上可以解決某些特定的多目標(biāo)優(yōu)化問題,但是隱藏了各種目標(biāo)的實際物理意義,僅僅將解決方式簡化成為不同的目標(biāo)函數(shù)分配不同的權(quán)重和約束力。在很多情況下,權(quán)重的分配很難明智地決定,另外,將兩個或多個性質(zhì)不同的目標(biāo)函數(shù)通過線性的方法結(jié)合在一起是相當(dāng)困難的。 只有在真正的多目標(biāo)框架下同時考慮所有需要限制的目標(biāo),才能有效地解決這些問題。

1.2.2 多目標(biāo)優(yōu)化框架的建立

由于多重目標(biāo)的存在,求解過程會產(chǎn)生一系列非支配解,稱為帕累托最優(yōu)解[22],帕累托最優(yōu)解決方案可以幫助設(shè)計人員直觀地了解不同目標(biāo)之間的權(quán)衡,并為過程選擇合適的操作條件。 Trifkovic等[23]對對乙酰氨基酚在異丙醇-水體系的間歇結(jié)晶過程模型進行了非線性約束多目標(biāo)優(yōu)化,獲得了最適宜反溶劑流速分布的解決方案,多目標(biāo)優(yōu)化的結(jié)果使得晶體平均尺寸和產(chǎn)量分別得到了提高。 對于不同的目標(biāo)函數(shù),研究中通常希望尋求實現(xiàn)最適宜性能的操作條件集合[15,20,22,23]。 一般認(rèn)為,進化算法非常適合多目標(biāo)優(yōu)化,因為它們能夠進化出一組沿帕累托前沿分布的非支配解,其中非支配排序遺傳算法(NSGA-II) 可以更有效解決各種問題[24,25]。 Hemalatha 等[26]研究了檸檬酸無晶種添加的間歇冷卻結(jié)晶過程的多目標(biāo)優(yōu)化問題。 以最大化晶體尺寸和最小化尺寸分布作為目標(biāo),對溫度進行離散化處理,獲得最適宜冷卻策略。 并以帕累托解集中的一個最優(yōu)解為例,通過實驗驗證了預(yù)測結(jié)果。 King 等[27]在多目標(biāo)優(yōu)化的基礎(chǔ)上,設(shè)計了簡單的兩步冷卻策略得到了相似的結(jié)果。 在兩個階段之間的溫度平臺上發(fā)生成核,使過飽和度迅速消耗,實現(xiàn)生成更大平均尺寸的晶體的目的。 O’Ciardha 等[28]選擇對乙酰氨基酚有晶種添加的反溶劑結(jié)晶作為模型系統(tǒng),以晶體尺寸分布和操作時間作為目標(biāo),運用非線性多目標(biāo)優(yōu)化方法獲得最適宜反溶劑添加速率曲線。 Dafnomilis 等[29]以氨芐西林作為模型物質(zhì),用非線性規(guī)劃的方法求解最適宜pH值軌跡,以最大化晶體平均尺寸和最小化尺寸分布寬度為目標(biāo),研究了不同目標(biāo)和約束下的帕累托前沿。 除了使用進化算法進行多目標(biāo)優(yōu)化外,也可以嘗試使用最小原理進行求解。 Tseng 等[30]應(yīng)用龐特里亞金的最小原理確定基于質(zhì)量平均尺寸和質(zhì)量平均變異系數(shù)的多目標(biāo)優(yōu)化的帕累托最優(yōu)前沿。該過程基于簡單的有晶種添加的間歇冷卻結(jié)晶,通過研究帕累托前沿的軌跡差異來尋找競爭目標(biāo)之間的合理折衷。

1.3 對不同目標(biāo)的組合優(yōu)化

間歇結(jié)晶中,傳統(tǒng)的多目標(biāo)優(yōu)化一般將晶體尺寸與變異系數(shù)作為目標(biāo)函數(shù)。 在實際的優(yōu)化過程中,不同的目標(biāo)函數(shù)組合會產(chǎn)生不同的生產(chǎn)要求。Hsu 等[4]研究了目標(biāo)函數(shù)的選擇對多目標(biāo)優(yōu)化的影響。 比較不同目標(biāo)函數(shù)取得最小值時的過飽和度軌跡,得出成核質(zhì)量與生長速率之間的關(guān)聯(lián)。 通過調(diào)整過飽和軌跡,有效的控制晶體產(chǎn)品的尺寸分布。 除了調(diào)節(jié)晶體的尺寸分布外,晶型與形狀控制、晶種配比、純度與收率也是多目標(biāo)優(yōu)化中重要的優(yōu)化目標(biāo)。

1.3.1 晶型與晶體形狀控制

在不同的降溫速率或重結(jié)晶條件下,分子在晶格內(nèi)的排列可能會發(fā)生變化,這種情況導(dǎo)致了晶體產(chǎn)品的多晶型現(xiàn)象[31]。 藥物晶型的控制方法研究是多晶型研究的熱點。 其中最簡便有效的方法是溶劑蒸發(fā)法。 溶劑種類與濃度等條件不同,在晶體生長過程中可以得到不同的晶型[32]。 反溶劑法也是晶型控制常用方法,利用目標(biāo)產(chǎn)物在2 種溶劑中溶解度差異較大的特性,可以制備出不同的晶型。An 等[33]用正己烷作為反溶劑,制備出阿德福韋酯的新晶型。 除了常用的2 種方法外,轉(zhuǎn)晶法、干燥法和升華法也常用于晶型控制,加入助劑或者外加能量場也可以誘導(dǎo)晶型轉(zhuǎn)變[34-36]。

由于催化活性、電化學(xué)傾向、潤濕性、化學(xué)穩(wěn)定性等與晶面關(guān)系密不可分,晶體的形狀控制對晶體藥物的長期穩(wěn)定性和保存期限都有顯著的影響。顆粒的特性對活性藥物成分的下游加工有很大影響,特別是在 API 含量高的藥品中。 Pudasaini等[37]以乙酰水楊酸為例,研究了6 種代表性晶習(xí)(針狀、板狀、矩形條狀、菱面體、細長六邊形和球狀體)的可加工性,在6 種晶習(xí)中,考慮到流動性和壓片性,只有少數(shù)表現(xiàn)出良好的折衷,如板狀晶習(xí)。在晶體形狀控制的研究中,通常將縱橫比作為晶體的形狀參數(shù)。 Yang 等[38]介紹了間歇冷卻結(jié)晶中磷酸二氫鉀形狀控制的研究。 Acevedo 等[39]以最終晶體平均尺寸和縱橫比作為目標(biāo),在多目標(biāo)框架中研究了對乙酰氨基酚和磷酸二氫鉀無晶種間歇冷卻結(jié)晶系統(tǒng)的優(yōu)化。 Pan 等[40]以晶體的縱橫比、晶核數(shù)目和晶體成核體積作為目標(biāo),研究了考慮晶體形狀和成核因素的間歇結(jié)晶問題。 研究發(fā)現(xiàn)了晶體增長率與不同目標(biāo)函數(shù)之間的關(guān)聯(lián),并且得出了目標(biāo)產(chǎn)品縱橫比條件下,成核數(shù)量和體積函數(shù)的帕累托前沿。

1.3.2 晶種配比優(yōu)化

在間歇過程中,當(dāng)有晶種添加時,需要最大限度的提高晶體的生長速率,同時減少晶體成核所消耗的溶質(zhì)。 操縱晶種的特性被看作優(yōu)化晶體產(chǎn)品的有效方法,即調(diào)整晶種的平均尺寸、晶種質(zhì)量等特性。 一般有3 類需要考慮的目標(biāo):晶種平均尺寸、變異系數(shù)和成核晶體質(zhì)量與晶種質(zhì)量的比率[16,25,41]。

Kubota 等[42]討論了間歇冷卻結(jié)晶中晶種對鉀明礬-水系統(tǒng)結(jié)晶的影響。 無論冷卻模式如何,只要足夠的晶種負載高于臨界濃度,都會獲得產(chǎn)物晶體的單峰分布。 Huang 等[43]為了進一步揭示晶種負載對結(jié)晶動力學(xué)的影響,采用硝酸鉀水溶液作為模型系統(tǒng),并在間歇冷卻結(jié)晶器中進行相關(guān)動力學(xué)實驗。 實驗發(fā)現(xiàn)隨著晶種量的增加,成核能力降低,生長能力增加,晶體產(chǎn)物的尺寸分布趨于均勻。

目前,對于晶種的研究重點在于尋求適當(dāng)?shù)木ХN配比(晶種負載率和晶種平均大小)[26,41,44]。 晶種配比是影響產(chǎn)品收率和產(chǎn)品粒度分布的重要操作條件。 很多研究證明了優(yōu)化該設(shè)計比優(yōu)化溶液過飽和度對結(jié)晶過程的效果更好[41,42,45,46]。 針對晶種的優(yōu)化主要采用數(shù)學(xué)方法,將晶種配比轉(zhuǎn)化為適當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)表達。 Costa 等[47]將最小化最終晶體尺寸分布的標(biāo)準(zhǔn)偏差作為目標(biāo),評估了序列二次規(guī)劃方法和遺傳算法在解決晶種問題中的魯棒性。 序列二次規(guī)劃方法對參數(shù)化公式和初始估計都很敏感,而遺傳算法能夠提供導(dǎo)致最終CSD 的最小標(biāo)準(zhǔn)偏差的控制變量。 一些研究中也將操作時間作為控制變量[46]。 Hojjati 等[48]通過增加晶種的數(shù)量,降低了過飽和峰并獲得了單峰最終CSD,此過程不受冷卻策略影響。 然而,在低臨界晶種量時,需要控制冷卻策略以確保具有大平均尺寸的單峰和較窄的最終CSD。 在晶種負載和無模型的優(yōu)化研究中也得到了相似的結(jié)論[49]。 在最新的研究中,Pan 等[50]提出了一種無量綱框架,用于設(shè)計間歇結(jié)晶過程的晶種配比。 研究中應(yīng)用最優(yōu)控制理論和無量綱間歇結(jié)晶模型,以晶核數(shù)量和成核質(zhì)量作為目標(biāo)函數(shù),為多個化學(xué)系統(tǒng)提供了晶種配比的設(shè)計方法。與過飽和控制相比,這種多目標(biāo)框架不依賴動力學(xué)模型數(shù)據(jù)。 除了傳統(tǒng)的目標(biāo)函數(shù)的組合,晶體收率、操作時間、成本和總利潤作為目標(biāo)函數(shù)的研究也逐漸增多[51]。

1.3.3 純度與收率

傳統(tǒng)上提高產(chǎn)品純度的方法是重結(jié)晶法,利用目標(biāo)結(jié)晶產(chǎn)物與雜質(zhì)在溶劑中的溶解度差異,使雜質(zhì)絕大多數(shù)留在溶劑中,而使目標(biāo)產(chǎn)物從溶劑中析出。 在涉及到手性對映體的領(lǐng)域當(dāng)中,結(jié)晶拆分法則是實現(xiàn)單一對映體分離的重要技術(shù),其中,對優(yōu)先結(jié)晶的研究比較廣泛。 以純對映體晶體作為晶種,利用手性分子間的自識別與自組裝的特性,使得對映體優(yōu)先在外消旋溶液中結(jié)晶析出[51]。

收率是結(jié)晶過程的重要的目標(biāo)之一。 提高目標(biāo)產(chǎn)品的收率,保證晶體產(chǎn)品的質(zhì)量,是結(jié)晶過程優(yōu)化的最終目的。 目前,對收率的優(yōu)化研究集中于試驗階段,探究適當(dāng)?shù)慕Y(jié)晶方法和溶劑比例,使得產(chǎn)品收率提高[52-54]。 將純度和收率用一定的數(shù)學(xué)方法進行描述,利用優(yōu)化算法來指導(dǎo)其提高,與其他目標(biāo)相結(jié)合,將是重要的研究方向。

1.4 在線方法的發(fā)展

在優(yōu)化模型和方法的實際應(yīng)用當(dāng)中,離線的方法由于存在模型不完全匹配,在某批次到另一批次的過程中初始條件不穩(wěn)定,以及為測量到的干擾等多種不確定性問題,會降低模型的優(yōu)化效果。 在之后的研究中,逐漸發(fā)展了許多在線研究方法。 其中用于估計變量和參數(shù)的方法有擴展卡爾曼濾波和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等機器學(xué)習(xí)算法。 對于許多過程來說,在線精確地測量所有狀態(tài)是不可能實現(xiàn)的,而且模型參數(shù)也可能在批次之間發(fā)生變化,這一挑戰(zhàn)使得人們需要一個狀態(tài)估計器來重建未知狀態(tài)和參數(shù)。

動態(tài)優(yōu)化問題由一般由結(jié)晶器溫度、亞穩(wěn)態(tài)濃度或最終時刻的約束等幾個子問題組成,為了解決間歇結(jié)晶器的非線性動態(tài)優(yōu)化問題,Corriou 等[55]提出了非線性模型預(yù)測控制方法,并在具有各種約束的不同目標(biāo)函數(shù)上進行了測試。 Qamar 等[56]引入了一種有效的數(shù)值方法來求解具有尺寸相關(guān)生長速率的一維間歇結(jié)晶模型,實現(xiàn)了對模型本身的優(yōu)化。 采用基于正交多項式的高斯求積方法與離散模型,用于構(gòu)建最終的CSD。 所提出的方法高效、準(zhǔn)確且易于在計算機中實現(xiàn)。 隨著計算能力和優(yōu)化算法的進步,逐漸發(fā)展形成了非線性模型預(yù)測控制(NMPC)和非線性移動水平估計(MHE)方法。Cao 等[57]介紹了NMPC-MHE 方法,與普通開環(huán)控制相比,在設(shè)定點變化、系統(tǒng)噪聲和模型/設(shè)備失配方面有優(yōu)越的性能。 Ge 等[58]開發(fā)了一種迭代動態(tài)優(yōu)化方法,用于存在模型不匹配和可測量誤差的情況下對間歇處理進行在線優(yōu)化,但過程中仍然使用加權(quán)的方式處理目標(biāo)函數(shù),這是研究的不足之處。Zhang 等[44]開發(fā)了一種在線優(yōu)化控制方法,用于間歇冷卻結(jié)晶器過程的優(yōu)化質(zhì)量控制,成功地實現(xiàn)了預(yù)測狀態(tài)變量的目的。 多目標(biāo)優(yōu)化框架的在線研究中,進化算法離散逼近帕累托前沿的方法存在計算量大、運行時間長、最優(yōu)點缺失等問題。 Wu 等[59]為了克服這些問題,提出了一種使用幾何支持向量回歸連續(xù)逼近帕累托前沿的方法。 在幾何支持向量回歸建模過程中,考慮到帕累托最優(yōu)點的分布特性,設(shè)計了交互式?jīng)Q策(DM)過程,2 種策略交互執(zhí)行,以提高帕累托最優(yōu)點的準(zhǔn)確性。 Sridhar 等[60]開發(fā)了一種多目標(biāo)非線性預(yù)測控制模型,來解決制藥結(jié)晶器的間歇結(jié)晶問題,研究中使用具有GAMS 接口的優(yōu)化語言Pyomo,以晶體平均尺寸和變異系數(shù)作為目標(biāo),優(yōu)化得出的策略使得藥物生產(chǎn)以保證質(zhì)量的最適宜方式運行。

2 連續(xù)結(jié)晶過程的優(yōu)化

連續(xù)結(jié)晶在化學(xué)和食品領(lǐng)域已經(jīng)被廣泛應(yīng)用,近年來,連續(xù)制造作為一種生產(chǎn)原料藥的方法受到了廣泛的關(guān)注,可以降低資本和運營成本,提高產(chǎn)品質(zhì)量和過程穩(wěn)定性。 連續(xù)生產(chǎn)具有明顯的經(jīng)濟優(yōu)勢,穩(wěn)態(tài)操作中較低的物料滯留率,對最終藥品的狀態(tài)的優(yōu)越控制使得其具有較大應(yīng)用價值。 Lakerveld 等[61]指出,需要對結(jié)晶器設(shè)計本身進行更多的研究并詳細的建模來優(yōu)化其設(shè)計。 將過程強化的一般原理應(yīng)用于結(jié)晶過程來實現(xiàn)連續(xù)操作過程的優(yōu)化。 其中,通過操縱過飽和度來優(yōu)化出口的晶體性能是主要的手段。

2.1 基于單一目標(biāo)的優(yōu)化研究

在間歇操作中,通常將過飽和度與操作時間關(guān)聯(lián)起來,而在連續(xù)操作當(dāng)中,它通常與管狀結(jié)晶器的長度相關(guān)聯(lián)。 通過改變不同部位的反溶劑流速,可以實現(xiàn)沿結(jié)晶器的長度控制體系的過飽和度的目的。 在藥品制造中,將傳統(tǒng)的間歇結(jié)晶轉(zhuǎn)換為連續(xù)模式有可能通過設(shè)計實現(xiàn)強化、緊湊的生產(chǎn)。 連續(xù)操作有更高的生產(chǎn)能力,平均停留時間更短,產(chǎn)品產(chǎn)率與間歇操作相當(dāng)[62]。 在工藝開發(fā)過程中,了解制造具有受控特性的晶體所需的工藝條件至關(guān)重要。 Alvarez 等[63]研究了酮康唑、氟芬那酸和L-谷氨酸在非常規(guī)活塞流結(jié)晶器中的連續(xù)結(jié)晶,采取了沿結(jié)晶器多點添加反溶劑的策略以控制晶體的尺寸的方法。 但傳統(tǒng)連續(xù)操作中晶體停留時間不足和傳輸線堵塞的挑戰(zhàn)仍未得到很好的解決。 周期性流動結(jié)晶[64]是一種新穎的方法,通過對結(jié)晶器的入口和出口流施加受控的周期性中斷,以增加其停留時間。 除了將傳統(tǒng)間歇反應(yīng)器進行多級組合實現(xiàn)連續(xù)操作外,對不同種結(jié)晶器的建模研究也是研究熱點之一。 Jiang 等[65]設(shè)計了一種具有改進晶體特性控制、改進工藝再現(xiàn)性和降低放大風(fēng)險的自循環(huán)管狀結(jié)晶器,通過指定液體和氣體流速,使每個穩(wěn)定自循環(huán)段內(nèi)的混合最大化,該設(shè)計使成核和生長過程分離,以增強對每種現(xiàn)象的單獨控制[66]。Wiedmeyer 等[67]研究了連續(xù)運行的螺旋盤管(HCT)結(jié)晶器的晶體生長,研究發(fā)現(xiàn)停留時間與粒度相關(guān),因此,小晶體有更多的時間在HCT 中生長。還有一些研究表明,振蕩流反應(yīng)器(OFR)也可以提供一個合適的結(jié)晶環(huán)境[68]。

2.2 基于多目標(biāo)的優(yōu)化研究

多目標(biāo)優(yōu)化框架為設(shè)計者提供帕累托最優(yōu)解,以可視化不同工藝目標(biāo)之間的權(quán)衡,選擇出合理的操作條件。 Meng 等[21]將熵增和壓降作為評估連續(xù)結(jié)晶系統(tǒng)的性能指標(biāo),對蔗糖連續(xù)結(jié)晶系統(tǒng)進行了多目標(biāo)優(yōu)化。 基于計算流體力學(xué)(CFD)和實際操作數(shù)據(jù)開發(fā)了數(shù)據(jù)驅(qū)動模型,并采用非支配排序遺傳算法(NSGA-II)來獲得帕累托前沿的最優(yōu)解,實現(xiàn)了熵和壓降同時減少。 Porru 等[69]通過延遲補償控制方案和前饋-反饋組合方式,改善了傳統(tǒng)反饋控制器的時間延遲問題。 同時優(yōu)化了過程經(jīng)濟性和產(chǎn)品質(zhì)量,解決了工業(yè)混合懸浮分離結(jié)晶器的設(shè)計和優(yōu)化控制問題,根據(jù)最佳優(yōu)化方案設(shè)計控制方式,保證了產(chǎn)品在干擾環(huán)境下的平均晶體尺寸的一致性。 Milella 等[70]開發(fā)了一種模型,該模型能夠描述連續(xù)結(jié)晶過程中結(jié)晶和溶解的熱傳遞現(xiàn)象,以生產(chǎn)率和比能量損失作為目標(biāo),研究操作條件對過程性能的影響,確定最適宜操作條件并獲得理想的粒度分布。 Power 等[71]以多級連續(xù)冷卻結(jié)晶器作為模型系統(tǒng),在異丙醇水混合溶液中獲得對乙酰氨基酚結(jié)晶。 將能量平衡作為約束條件,得到平均晶體尺寸與停留時間的關(guān)系。 Ridder 等[72,73]研究了一種反溶劑平推流結(jié)晶器,對這個結(jié)晶系統(tǒng)進行了模擬和優(yōu)化。 為更好地控制過飽和度,沿結(jié)晶器長度方向有多股反溶劑流。 應(yīng)用多目標(biāo)優(yōu)化框架來確定每個部分反溶劑的流速,同時使得晶體產(chǎn)品達到平均尺寸最大和變異系數(shù)最小。

3 結(jié)語

由于結(jié)晶過程的高度非線性的特性,想要其進行精確的設(shè)計和指導(dǎo)是十分困難的。 在現(xiàn)代高標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)要求下,結(jié)晶過程多重目標(biāo)的選擇、權(quán)衡和落地的研究具有十分重要的意義。 本論文基于結(jié)晶過程的粒度控制方法,介紹了國內(nèi)外相關(guān)案例中的優(yōu)化目標(biāo)以及目標(biāo)的實現(xiàn)方式。 從對晶體平均粒徑的控制到兼顧變異系數(shù)的優(yōu)化,從一維的尺寸描述到多維的形貌控制,從聚焦晶體特性到兼顧過程特性,結(jié)晶過程的建模、仿真和優(yōu)化有了飛躍的發(fā)展。

但是,目前的研究仍有許多不足之處,如需要解決多維模型的精度問題,對晶體聚集破碎以及產(chǎn)生雜質(zhì)的現(xiàn)象的考慮,以及在實際生產(chǎn)中的傳熱傳質(zhì)現(xiàn)象的模擬難題仍亟待解決。 未來結(jié)晶過程的優(yōu)化研究也將面向智能制造領(lǐng)域[74],合理的建模和優(yōu)化將對晶體產(chǎn)品的晶型預(yù)測、過程強化、結(jié)晶設(shè)備的設(shè)計和改進提供強有力的依據(jù)。