邱天竹 許有濤 李曉林 張皓

膽道系統(tǒng)惡性腫瘤(biliary tract cancers,BTC)主要包括肝外膽管癌、肝內(nèi)膽管癌、肝門部膽管癌以及膽囊癌。膽道腫瘤病人通常預(yù)后不良,膽管癌的5年生存率為10%,膽囊癌的5年生存率低于5%[1-2]。盡管手術(shù)切除是治療早期膽道腫瘤的唯一機(jī)會,但大多數(shù)病人在第一次診斷時已為晚期,喪失手術(shù)機(jī)會,或在手術(shù)后迅速出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,因此治療手段多為系統(tǒng)性治療。臨床中,BTC常發(fā)生于高齡老年人,而老年人難以耐受高強(qiáng)度的系統(tǒng)性治療,因此,如何預(yù)測老年BTC病人的預(yù)后,并根據(jù)其預(yù)后指標(biāo)制定合理的治療策略,是目前臨床重點關(guān)注的問題之一。

目前,老年BTC根治術(shù)病人的遠(yuǎn)期生存狀態(tài)多根據(jù)術(shù)后病理取材評估,而針對未行手術(shù)治療的病人,僅依據(jù)常規(guī)血液學(xué)樣本數(shù)據(jù)評估其預(yù)后的研究較少。本研究旨在分析老年BTC病人的臨床生物學(xué)指標(biāo)與遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系,確定影響晚期BTC病人預(yù)后的高危因素,并構(gòu)建預(yù)測模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016～2021年在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診為BTC且未行手術(shù)治療的所有病人。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥65歲;(2)經(jīng)病理診斷確診為BTC;(3)不伴BTC以外的其他類型原發(fā)性腫瘤;(4)病人經(jīng)綜合評估無法進(jìn)行根治性手術(shù),入組時存在病灶;(5)臨床資料和隨訪資料完整,確診前有完整的血常規(guī)、腫瘤標(biāo)志物及生化檢查報告。

1.2 方法 從電子病歷系統(tǒng)、病理管理系統(tǒng)、檢驗系統(tǒng)中收集病人信息,包括性別、年齡、原發(fā)腫瘤部位、白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、癌胚抗原、甲胎蛋白、糖類抗原19-9(CA19-9)、乳酸脫氫酶(LDH)等指標(biāo),并計算中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)。通過隨訪獲得病人的總生存期(overall survival,OS)。OS均從獲得病理診斷開始計算至死亡、失訪或隨訪至2022年12月。本研究方案符合《赫爾辛基宣言》的規(guī)定,獲得所有病人書面的知情同意。

2 結(jié)果

2.1 病人的臨床特征 本研究共收集符合條件的病人80例,其中男31例(38.75%),女49例(61.25%);膽囊癌47例(58.75%),肝外膽管癌10例(12.50%),肝內(nèi)膽管癌12例(15.00%),肝門部膽管癌11例(13.75%)。所有病人中位OS為9.1個月。根據(jù)病人1年生存情況,將病人分成預(yù)后良好組(n=36)和預(yù)后不良組(n=44),2組NLR、CA19-9、LDH水平差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 2組臨床參數(shù)比較[M(Q1,Q3)]

2.2 多因素Logistic回歸分析影響老年晚期BTC病人預(yù)后的因素 以病人1年預(yù)后情況作為因變量,將表1中差異具有統(tǒng)計學(xué)意義的臨床參數(shù)納入多因素Logistic回歸分析,結(jié)果表明高水平的NLR、CA19-9、LDH是老年晚期BTC病人預(yù)后的獨立危險因素(P<0.05),見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析影響老年晚期BTC病人預(yù)后的因素

2.3 NLR、CA19-9、LDH對老年晚期BTC病人預(yù)后的評估價值 繪制NLR、CA19-9、LDH單獨預(yù)測及三者聯(lián)合預(yù)測病人預(yù)后的ROC曲線,NLR、CA19-9、LDH單獨預(yù)測的AUC分別為0.636、0.692、0.665,最佳截斷值分別為5.0、445.4 kU/L和246 U/L,聯(lián)合預(yù)測的AUC為0.823,提示NLR、CA19-9、LDH三者聯(lián)合預(yù)測具有一定的臨床價值。見圖1。

圖1 各指標(biāo)對老年晚期BTC預(yù)后預(yù)測的ROC曲線

3 討論

BTC是一種罕見但致命的惡性腫瘤。據(jù)報道,先天性異常、慢性膽道炎癥或膽汁淤積是BTC發(fā)生的危險因素,然而,大多數(shù)病人沒有這些典型的危險因素[3]。對于那些無法行手術(shù)治療的BTC病人,應(yīng)當(dāng)進(jìn)行系統(tǒng)性治療。然而全身治療不良反應(yīng)較大,老年病人常常難以耐受,且費用高,因此篩選預(yù)后較差者進(jìn)行針對性積極干預(yù),具有重要的臨床意義。

NLR是目前較為公認(rèn)的外周血炎性指標(biāo)之一。與中性粒細(xì)胞或淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)相比,NLR不容易受生理、病理或其他物理因素影響,具有相對穩(wěn)定的優(yōu)點。越來越多的證據(jù)表明,炎癥誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生,高NLR與多種腫瘤較差的臨床治療結(jié)果和預(yù)后相關(guān)[4-6],但NLR在老年晚期BTC病人中的研究仍是空白。LDH是一種由4條多肽鏈組成的糖酵解酶,在糖酵解過程中發(fā)揮重要作用。LDH通過缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF1-α)的異常激活參與腫瘤驅(qū)動的血管生成。腫瘤病人的血清LDH水平明顯升高,且在乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等多種腫瘤中,高LDH水平亦與病人不良預(yù)后相關(guān)[7-9]。CA19-9是目前臨床公認(rèn)的消化道腫瘤標(biāo)志物,其在膽道系統(tǒng)腫瘤中常常水平升高[10]。本研究結(jié)果表明,NLR、CA19-9、LDH是老年晚期BTC病人預(yù)后的獨立影響因素,且三者聯(lián)合檢測的AUC為0.823,均大于單一指標(biāo)檢測結(jié)果,說明聯(lián)合檢測NLR、CA19-9、LDH對老年膽道系統(tǒng)腫瘤病人預(yù)后具有預(yù)測價值。

本研究也存在一定的局限性。首先,本研究為單中心、回顧性研究,樣本量相對較少;考慮到膽道系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率偏低,且本研究中所有病人均為晚期,已喪失手術(shù)機(jī)會,多數(shù)病人由活檢病理組織學(xué)證實,這部分解釋了病人數(shù)量有限的原因。其次,由于腫瘤類型罕見,病人數(shù)量有限,化療、靶向或免疫治療等因素在本研究中未進(jìn)行分析。在今后的研究中,大樣本的前瞻性研究可能有助于證實本研究的結(jié)果。