王金鑫 ，黎麗群 ，黃曉燕 ，黃茂光 ，羅峰 ，陳月瑩 ，李玉玲 ，謝勝 ，劉園園 #（.廣西中醫(yī)藥大學研究生學院，南寧 5000；.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院脾胃病科二區(qū)，南寧 500；.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院中醫(yī)治未病中心，南寧 500）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種以黏膜炎癥為特征的疾病。目前西醫(yī)治療主要使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等來減輕腸道炎癥，這雖然可在一定程度上阻遏UC的進展，但副作用較大。UC發(fā)病機制復雜，涉及免疫炎癥、氧化應(yīng)激、細胞程序性死亡及上皮屏障功能缺陷等，其中上皮屏障功能缺陷（如腸上皮黏液層變薄）在UC的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[1]。黏蛋白2（mucin 2，MUC2）是腸道黏液屏障主要組成部分，主要由杯狀細胞產(chǎn)生，可維持腸黏液層的完整性[1]。因此，通過誘導杯狀細胞表達MUC2，從而修復腸道黏液屏障是治療UC的新思路。

《類癥治栽·痢證》言：“癥由胃腑濕蒸熱壅，致氣血凝結(jié)，夾糟粕積滯，進入大小腸腑，傾刮脂液，化膿血下注”。其指出濕熱或暑濕之邪內(nèi)侵腸道，濕熱熏蒸，氣血與之搏結(jié)于腸之脂膜，使脂膜益消，化為膿血，最終導致UC的發(fā)生[2]。針對腸道“脂膜”漸薄的不同病機，中醫(yī)采用堅陰厚腸、通導厚腸、健脾厚腸、固澀厚腸、燥濕厚腸、溫中厚腸、淡滲厚腸和補腎厚腸等相關(guān)藥物干預UC，往往療效顯著，但其具體分子機制尚未闡明。故本文基于“厚腸”理論，通過檢索中英文相關(guān)文獻，總結(jié)和歸納了中醫(yī)藥調(diào)控腸道黏液屏障干預UC的作用機制，旨在為UC的臨床治療及藥物開發(fā)提供科學依據(jù)。

1 “厚腸”理論溯源與發(fā)展

“厚腸”一詞最早出現(xiàn)于《名醫(yī)別錄》：“黃連，主治久下泄?jié)?、膿血……調(diào)胃，厚腸”。明代李時珍在《本草綱目》中也指出：“石斛，久服，厚腸胃”。直到清代，醫(yī)家提出：“夫腸胃中皆有脂膜一道包裹其內(nèi)，所以護導滓穢使下行者”“若有濕熱混于其間，則脂膜消融隨滓穢而下，古人謂之腸澼，后人目為刮腸痢，亦曰腸垢”，同時強調(diào)，“濕阻熱益生，熱阻脂膜益消，去其所阻”，則“消鑠之源絕而薄者厚矣”。筆者通過總結(jié)文獻，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)學將“厚腸”理論大體概括為堅陰厚腸、通導厚腸、健脾厚腸、固澀厚腸、燥濕厚腸、溫中厚腸、淡滲厚腸和補腎厚腸等[3]，其目的均為“實大便”。

2 以“厚腸”理論為指導的UC中醫(yī)治則

UC活動期主要包含大腸濕熱證及熱毒熾盛證，治療上以堅陰厚腸為主，常選用白頭翁湯、黃連解毒湯等進行治療；常用中藥為白頭翁、黃連、黃芩、秦皮、椿皮、蒼術(shù)、炒白術(shù)等，其中白頭翁、黃連、黃芩、秦皮、椿皮均為苦寒之藥，苦能燥濕、堅陰，起到堅陰厚腸之功。同時，配以黨參、茯苓、炒白術(shù)、蒼術(shù)等健脾化濕之藥，以燥濕、健脾厚腸。另外，氣滯血瘀者配以木香、枳殼、當歸、白芍等以通導厚腸；便血者配以三七、白及、血竭等祛瘀止血以厚腸。還應(yīng)注意的是，UC活動期雖腹瀉次數(shù)較多，但不可過早應(yīng)用固澀厚腸之藥，如訶子、五味子、烏梅等，以免“閉門留寇”，使病情遷延不愈[4]。

UC恢復期多以脾虛為本，治療上以健脾厚腸為主，兼以淡滲厚腸、補腎厚腸、溫中厚腸、固澀厚腸等。常用方藥有參苓白術(shù)散、痛瀉要方、四神丸、烏梅丸等，常用中藥包括柴胡、炒白術(shù)、白芍、香附、枳殼、黨參、黃芪、茯苓、乳香等。濕盛者加淡滲厚腸之砂仁、白豆蔻；腎陽虛者加補腎厚腸之補骨脂、仙茅、菟絲子；脾陽虛者加溫中厚腸之干姜、桂枝。UC恢復期用藥以輕靈平淡為要，不可一味壅補，以達補虛而不助邪之效[5]。

3 腸道黏液屏障在UC中的作用

腸道黏液屏障是分布在腸上皮細胞表面的抗菌物質(zhì)，主要由杯狀細胞分泌的黏蛋白（主要是MUC2）、三葉因子3（trefoil factor family 3，TFF3）、水和無機鹽等構(gòu)成[6]。黏液屏障具有雙層結(jié)構(gòu)，緊緊地吸附在腸上皮細胞表面，可有效阻擋腸腔內(nèi)大分子有害物質(zhì)，避免炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，活動期UC患者結(jié)腸中黏蛋白表達顯著降低，黏液層厚度明顯變薄，提示腸道黏液屏障功能嚴重受損[7]。這在動物實驗中也得到了證實[8]。由此可知，黏液屏障的完整性是維持腸道功能的關(guān)鍵，腸道黏液屏障功能受損是UC發(fā)病的始動和持續(xù)因素。

4 中醫(yī)藥調(diào)控腸道黏液屏障阻遏UC的進展

根據(jù)UC癥狀表現(xiàn)，可將其歸為“腸澼”等范疇[9]?；颊咂⑽杆靥?，加之平素飲食不節(jié)/潔，中焦氣機失于斡旋，水飲運化失司，濕邪濁毒蘊積于腸之脂膜，黏液層變薄，不能有效隔絕外界病菌，最終釀腐壅潰成瘍[10]。由此可見，脂絡(luò)受傷或脂膏漸消是UC發(fā)病的主要病機，這與腸道黏液屏障受損導致UC發(fā)病具有相似之處?！昂衲c”理論的要點在于使“漸薄”的腸道變“厚”，恢復其抗御外邪的能力?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，“脂膜”或“脂膏”的漸消，與腸道黏液層的厚度變薄具有相似之處，推測腸道黏液層是“脂膜”或“脂膏”的表現(xiàn)形式之一?？梢姡厮莛ひ浩琳瞎δ芘c“厚腸”理論的現(xiàn)代內(nèi)涵相吻合。因此，“厚腸”即“重塑腸道黏液屏障”，可作為UC的治療方法。基于此，筆者查詢相關(guān)文獻，對中藥復方或中藥活性成分調(diào)控腸道黏液屏障干預UC的機制和作用進行歸納總結(jié)，具體如下。

4.1 中藥復方

4.1.1 清熱解毒燥濕類復方

黃連解毒湯是清熱的經(jīng)典名方。研究顯示，其可促進結(jié)腸杯狀細胞分泌黏蛋白，并上調(diào)緊密連接蛋白1（zonula occludens-1，ZO-1）和閉合蛋白（Occludin）表達，發(fā)揮腸道黏膜保護功能[11]。芍藥湯是臨床治療UC的有效方劑。多項研究指出，芍藥湯可調(diào)控Notch信號通路活性，顯著增加MUC1、MUC2、MUC4、TFF3以及ZO-1、Occludin蛋白含量，修復黏液層結(jié)構(gòu)，防止細菌入侵，改善腸道炎癥反應(yīng)[12—15]。復方苦參湯可明顯改善UC患者便膿血的癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，復方苦參湯可降低Notch信號通路活性，上調(diào)ZO-1、Occludin和MUC2表達，增強結(jié)腸黏液屏障功能，有效減輕腸道炎癥，進而治療UC[16]。泄?jié)峤舛痉绞腔赨C病機的經(jīng)驗效方，臨床應(yīng)用廣泛。研究發(fā)現(xiàn)，泄?jié)峤舛痉娇赏ㄟ^抑制UC模型小鼠Notch信號通路，上調(diào)結(jié)腸組織中MUC2蛋白表達，促進黏液層修復，從而治療UC[17]。翁連解毒湯在臨床可顯著改善UC患者預后。該方可以通過增加MUC2蛋白表達，降低炎癥因子水平，修復腸黏膜，進而治療UC[18]。青柏潰結(jié)湯是基于UC主要病機所創(chuàng)，臨床廣泛用于UC的治療。研究證實，青柏潰結(jié)湯可抑制Notch信號通路傳導，促進杯狀細胞分化，上調(diào)ZO-1、封閉蛋白1（Claudin-1）、Occludin和MUC2蛋白表達，抑制炎癥因子釋放，有效增強黏液層屏障，進而發(fā)揮治療UC的作用[19]。葛根芩連湯是中醫(yī)治療“下利”的經(jīng)典方劑。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，葛根芩連湯可抑制急性UC模型小鼠Notch信號通路的異常激活，誘導腸上皮杯狀細胞分化，促進MUC2蛋白表達，修復黏液屏障；另外，該方對慢性UC模型小鼠的作用則恰恰相反，其可激活Notch信號通路，促進腸上皮細胞增殖，恢復受損黏膜[20]。由此可知，葛根芩連湯可通過雙向調(diào)節(jié)Notch信號通路活性進而介導黏液層功能。該發(fā)現(xiàn)為該方臨床治療UC提供了科學依據(jù)。

以上結(jié)果表明，黃連解毒湯、芍藥湯、復方苦參湯、泄?jié)峤舛痉?、翁連解毒湯、青柏潰結(jié)湯及葛根芩連湯等清熱解毒燥濕類復方可通過調(diào)控Notch信號通路，促進杯狀細胞分化，增加黏液屏障主要成分（黏蛋白、TFF3）分泌，恢復腸黏膜功能，進而遏制UC進展。

4.1.2 益氣補血健脾類復方

當歸補血湯常用于治療氣血兩虛之證。研究證實，當歸補血湯可誘導未成熟的杯狀細胞向成熟態(tài)分化，并下調(diào)大鼠氧化應(yīng)激水平。這提示該方可通過改善腸道黏液屏障功能，緩解結(jié)腸炎模型大鼠癥狀[21]。芪連結(jié)腸寧可明顯降低UC患者復發(fā)率。研究發(fā)現(xiàn)，芪連結(jié)腸寧能降低結(jié)腸組織炎癥因子水平，上調(diào)MUC2、TFF3表達，進而修復腸上皮黏液屏障，發(fā)揮治療UC的作用[22]。參苓白術(shù)散在臨床上廣泛用于腹瀉、腹痛等癥。有學者指出，參苓白術(shù)散可促進腸黏膜中MUC2、TFF3合成，抑制炎癥相關(guān)通路活化[23]。這提示參苓白術(shù)散干預UC的機制可能為維持結(jié)腸黏液層完整性及緩解免疫炎癥。固腸愈瘍湯由參苓白術(shù)散加減而來。研究人員采用該方聯(lián)合美沙拉嗪干預UC患者，發(fā)現(xiàn)觀察組患者的MUC2、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）及TFF3的表達顯著上調(diào)[24]。這表明固腸愈瘍湯可以修復腸道黏液屏障，進而促進腸上皮潰瘍愈合。安腸愈瘍湯治療UC安全有效。有學者研究發(fā)現(xiàn)，該方可通過增加UC模型大鼠腸黏膜中TFF3、MUC2含量，下調(diào)Toll樣受體4（toll-like receptor-4，TLR4）活性，維持腸黏液層功能，促進潰瘍愈合，進而治療UC[25]。

由此可知，當歸補血湯、芪連結(jié)腸寧、參苓白術(shù)散、固腸愈瘍湯及安腸愈瘍湯等益氣補血健脾類復方可修復腸道黏液屏障，改善腸道炎癥反應(yīng)，進而治療UC。

4.1.3 活血化瘀排膿類復方

虎地腸溶膠囊可顯著改善患者腹瀉、腹痛及黏液血便等癥狀。丁龐華等[26]通過構(gòu)建UC模型小鼠，發(fā)現(xiàn)該方能夠誘導杯狀細胞分化，維持腸黏液屏障完整性，并可下調(diào)炎癥因子的合成，減輕腸道免疫應(yīng)激，發(fā)揮治療UC的效果。巴特日七味丸是蒙醫(yī)特色方劑。臨床研究發(fā)現(xiàn)，該方能有效增加腸道組織中MUC2、EGFR含量，促進腸道黏膜修復和Th17/Treg細胞免疫平衡，減輕UC患者炎癥因子的釋放[27]。青赤散臨床治療UC效果顯著。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，該方可防止UC模型小鼠Notch通路過度活化，下調(diào)結(jié)腸組織中Notch、發(fā)狀分裂相關(guān)增強子1（hairy and enhancer of split 1，Hes1）蛋白表達，促進杯狀細胞增殖與分化，上調(diào)MUC2蛋白表達，降低促炎因子分泌，改善小鼠腸黏膜功能，從而發(fā)揮治療UC的作用[28]。

由此可知，虎地腸溶膠囊、巴特日七味丸及青赤散等活血化瘀排膿類復方可通過誘導杯狀細胞分化，增加MUC2等蛋白表達，維持黏液層功能發(fā)揮治UC的作用。這可為UC治療提供新思路。

4.1.4 溫中清腸止痢類復方

清腸溫中方臨床治療UC效果顯著。實驗證實，其治療機制與增加UC模型小鼠腸道杯狀細胞數(shù)量，上調(diào)MUC蛋白表達，恢復腸道黏液屏障功能有關(guān)[29—30]。蒼防湯主治脾失健運而致飧泄、完谷不化之癥。實驗發(fā)現(xiàn)，該方可降低結(jié)腸組織中促炎因子的釋放，促進MUC2蛋白表達，提示其可通過抑制腸道炎癥、修復黏液屏障從而治療UC[31—32]。潰結(jié)方是臨床常用的經(jīng)驗效方。有學者發(fā)現(xiàn)，該方可增加腸黏膜組織中EGFR、MUC2的表達，維持黏液屏障的完整性，從而達到改善UC癥狀的目的[33]。麥纖散是基于“固腸排毒”所創(chuàng)的方藥。有研究指出，麥纖散可通過上調(diào)大鼠結(jié)腸組織中MUC2和尾型同源盒基因轉(zhuǎn)錄因子2表達，修復腸黏液屏障，進而改善UC模型大鼠癥狀[34]。烏梅丸主治“久瀉久痢”之癥。相關(guān)研究證實，烏梅丸可抑制Notch信號通路傳導，下調(diào)結(jié)腸組織中Notch1、Hes1表達，上調(diào)結(jié)腸組織中MUC2、TFF3表達[35—37]。這提示該方可通過調(diào)控Notch通路，維持腸道黏液屏障完整性，從而治療UC。

由此可知，清腸溫中方、蒼防湯、潰結(jié)方、麥纖散及烏梅丸等溫中清腸止痢類復方主要是通過調(diào)控MUC2等黏液屏障主要成分的表達，修復腸道受損上皮組織，恢復腸黏膜上皮功能，進而治療UC。

4.2 中藥活性成分

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，蒼術(shù)揮發(fā)油和醇提物可促進杯狀細胞分化，調(diào)控腸道免疫應(yīng)激反應(yīng)，緩解腸道炎癥[38]。平臥菊三七醇提物可通過促進杯狀細胞分化，維持腸黏液屏障完整性，進而改善UC[39]。李玉龍等[40]以芍藥苷干預UC模型大鼠，發(fā)現(xiàn)大鼠結(jié)腸組織中細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal regulated kinase，ERK）活性增加，MUC2表達上調(diào)，促炎因子釋放減少，提示芍藥苷可能通過恢復結(jié)腸黏液層功能，從而保護UC模型大鼠腸道屏障功能。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，木瓜三萜聯(lián)合美沙拉嗪可顯著抑制UC模型小鼠炎癥因子分泌，升高結(jié)腸黏膜中ZO-1、鈣黏附蛋白E（E-cadherin）、Occludin、MUC2、TFF3含量，調(diào)控過氧化物酶體增殖物激活受體γ/沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1/核因子κB p65信號通路[41—42]，提示該成分可通過抑制促炎因子產(chǎn)生及修復腸道黏液屏障干預UC。國外學者發(fā)現(xiàn)，蘆薈素A可通過抑制Notch信號通路激活，促進MUC2分泌，上調(diào)ZO-1、Occludin蛋白表達，進而增強腸道屏障功能來改善UC[43]。多項研究證實，6-姜烯酚和小檗堿均能抑制Notch通路的異常激活，下調(diào)結(jié)腸組織中Notch1、Hes1蛋白表達，上調(diào)Math1、MUC2蛋白表達，進而促進受損結(jié)腸黏膜黏液層組織的修復及再生，發(fā)揮治療UC的作用[44—47]。相關(guān)研究證實，龍須菜多糖可上調(diào)腸道組織中Claudin-1、ZO-1、MUC2蛋白表達，增強腸道屏障，進而改善UC模型小鼠腹瀉等癥狀[48]。有學者發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖可顯著增加杯狀細胞數(shù)量，促進MUC2蛋白表達，調(diào)節(jié)腸道屏障功能，進而改善UC癥狀[49]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，黃山花菇多糖可上調(diào)UC模型小鼠腸道組織中Occludin、ZO-1和MUC2蛋白表達，抑制促炎因子分泌，恢復腸道Th17/Treg細胞免疫平衡，進而發(fā)揮治療UC的作用[50]。有學者使用青錢柳多糖和山藥多糖干預UC模型小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者均可通過上調(diào)MUC2、ZO-1和Occludin蛋白表達，維持腸道的完整性，進而發(fā)揮治療UC的作用[51]。

由此可知，蒼術(shù)揮發(fā)油和醇提物、平臥菊三七醇提物、芍藥苷、木瓜三萜、蘆薈素A、6-姜烯酚、小檗堿、龍須菜多糖、靈芝多糖、黃山花菇多糖、青錢柳多糖及山藥多糖等中藥活性成分可增加MUC生成，促進黏液屏障修復，保護腸黏膜功能，進而治療UC。

5 結(jié)語

從清代以來，醫(yī)家們對“厚腸”理論研究逐漸深入，多數(shù)學者認為腸道固有的“脂膜”或“脂膏”等變薄是“腸澼”等的主要病機，因此“厚腸”的主要對象是“脂膜”或“脂膏”，這與現(xiàn)代醫(yī)學的“重塑腸道黏液屏障”觀點相吻合。本文通過總結(jié)發(fā)現(xiàn)，堅陰厚腸之翁連解毒湯等，健脾淡滲厚腸之參苓白術(shù)散等，通導厚腸之虎地腸溶膠囊等及溫中厚腸之烏梅丸等均可調(diào)控杯狀細胞功能，促進MUC2等主要黏蛋白表達，保證腸道黏液屏障完整性，從而遏制UC進展。雖然中醫(yī)藥通過調(diào)控黏液屏障治療UC療效顯著，但存在以下幾點問題：一是相關(guān)研究者僅僅關(guān)注到MUC2、TFF3等蛋白水平變化，尚未深入挖掘其調(diào)控的信號通路和因子；二是目前研究仍主要以基礎(chǔ)研究為主，臨床療效觀察較為欠缺，將來還需要繼續(xù)開展相關(guān)臨床研究。