袁葉，楊珍珍，于博，孫倩，張志清 （河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050000）

肥厚型心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一種以心肌肥厚為特征的常染色體顯性遺傳病[1]，根據(jù)左心室流出道（left ventricular outflow tract，LVOT）是否梗阻，分為梗阻性和非梗阻性。HCM的發(fā)病率為1/500，粗略估計(jì)我國(guó)成人HCM患者超過(guò)150萬(wàn)，其中約2/3的HCM患者為肥厚型梗阻性心肌?。╤ypertrophic obstructive cardiomyopathy，HOCM）[2]。HOCM會(huì)因心肌過(guò)度收縮、心室壁肥厚而引起LVOT梗阻，可進(jìn)一步加重病情，除引起患者胸痛、暈厥等臨床癥狀外，嚴(yán)重者可猝死[2]。因此，治療HCM，尤其是治療HOCM的相關(guān)研究一直備受關(guān)注。

自20世紀(jì)50年代首次發(fā)現(xiàn)HCM以來(lái)，人們對(duì)HCM病理生理學(xué)的研究不斷深入，這也推動(dòng)了其治療手段的不斷進(jìn)步，治療藥物由之前針對(duì)癥狀控制的藥物（包括β受體拮抗劑、非二氫吡啶鈣通道阻滯劑和丙吡胺），發(fā)展為現(xiàn)在可改善心臟功能和預(yù)后的分子靶向藥物——心肌肌球蛋白抑制劑[3]。目前最新研制的心肌肌球蛋白抑制劑Mavacamten和Aficamten于2022年2月被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心批準(zhǔn)納入擬突破性治療藥物名單。本文綜述了HCM的發(fā)病機(jī)制，以及Mavacamten和Aficamten的基本信息、藥動(dòng)學(xué)及臨床研究等的研究進(jìn)展，旨在為臨床治療HCM提供參考。

1 HCM的發(fā)病機(jī)制

研究表明，HCM主要是由編碼肌節(jié)蛋白的基因突變引起的[4]。編碼肌節(jié)蛋白的基因突變可導(dǎo)致肌球蛋白交叉橋形成增加，從而導(dǎo)致心肌高度收縮[5—6]。在HCM的致病突變基因中，MyBPC-3和MYH7的基因突變最為常見(jiàn)，約占所有突變類(lèi)型的一半[7]。心肌肌球蛋白結(jié)合蛋白C（myosin-binding protein C，MyBPC-3）位于橫紋肌橫橋區(qū)，是粗肌絲的重要組成部分，具有參與肌原纖維收縮剎車(chē)的作用，其基因相關(guān)位點(diǎn)的突變影響了腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）酶的活性和鈣離子的敏感性等，可能導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白之間收縮力增強(qiáng)[8]；而β-心肌肌球蛋白重鏈7（β-myosin heavy chain 7，MYH7）主要在心室中表達(dá)，具有沿著粗肌絲和細(xì)肌絲運(yùn)動(dòng)的功能，是肌球蛋白最重要的亞單位之一。MYH7也是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的HCM致病基因[9—10]，該基因突變可影響肌球蛋白ATP酶活性，還可增加肌球蛋白的總數(shù)[11]。可見(jiàn)，上述2種基因的突變都可增加肌球蛋白和肌動(dòng)蛋白間的相互作用，降低肌球蛋白處于超松弛狀態(tài)的概率，從而導(dǎo)致心肌高度收縮。

2 Mavacamten的研究進(jìn)展

2.1 基本信息

Mavacamten，也被稱(chēng)為MYK-461，由美國(guó)MyoKardia公司研發(fā)，中文化學(xué)名稱(chēng)為3-異丙基-6-[（（1S）-1-苯乙基）氨基]-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮；分子式為C15H19N3O2；分子量為273.33；物質(zhì)數(shù)字識(shí)別號(hào)碼（CAS登記號(hào)）為1642288-47-8。Mavacamten是由異丙胺為起始原料，經(jīng)加成、環(huán)合、鹵代和親核取代反應(yīng)而得到的化合物[12]，結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1。2022年4月28日，Mavacamten獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，成為首個(gè)獲批的心肌肌球蛋白抑制劑。其可抑制MYH7突變，降低心肌肌球蛋白重鏈的ATP酶活性，可逆性抑制肌球蛋白和肌動(dòng)蛋白的偶聯(lián)反應(yīng)，減少橫橋過(guò)量形成，并降低心肌肌球蛋白的鈣離子敏感性，從而使心肌收縮力恢復(fù)正常[13—15]。同時(shí)，Mavacamten還能促使整個(gè)肌球蛋白群處于更節(jié)能的超松弛狀態(tài)，改善舒張功能和能量代謝[16]。Mavacamten可用于治療成人紐約心臟協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)的HOCM患者，可改善其心功能和臨床癥狀（證據(jù)推薦級(jí)別ⅠB）[17]。Mavacamten的商品名為Camzyos，劑型為膠囊，規(guī)格有2.5、5、10、15 mg 4種，推薦起始劑量為5 mg，每日口服1次[18]。

圖1 Mavacamten的結(jié)構(gòu)式

2.2 藥動(dòng)學(xué)

Mavacamten相關(guān)體內(nèi)外的藥動(dòng)學(xué)研究表明，其半衰期較長(zhǎng)，且具有酶誘導(dǎo)作用。Grillo等[19]研究結(jié)果顯示，Mavacamten不抑制細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP）酶活性，但在高于預(yù)期治療濃度的條件下，可體外提高CYP2B6和CYP3A4酶活性；Mavacamten體外代謝產(chǎn)物的主要代謝途徑包括芳香族羥基化（M1）、脂肪族羥基化（M2）、N-去烷基化（M6）和M1代謝產(chǎn)物的葡萄糖醛酸化（M4）；Mavacamten具有清除率低、分布量大、終末消除半衰期長(zhǎng)和跨物種口服生物利用度高等特點(diǎn)，根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果外推，預(yù)測(cè)人血漿清除率約為0.51 mL/（min·kg）、分布容積約為9.5 L/kg、半衰期約為9 d。

2.3 臨床研究

小鼠模型的臨床前研究表明，Mavacamten能夠恢復(fù)或預(yù)防左心室肥厚、心肌細(xì)胞紊亂和心肌纖維化[20]?；谏鲜鱿盗袆?dòng)物實(shí)驗(yàn)，有關(guān)Mavacamten的臨床研究結(jié)果相繼被報(bào)道。2019年4月，一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)PIONEER-HCM的研究結(jié)果首先發(fā)表[21]。該研究在HOCM患者中進(jìn)行，目的是表征Mavacamten對(duì)運(yùn)動(dòng)后HOCM患者LVOT壓力梯度的影響。該研究共納入21例患者并將其分為2組，A組11例給予Mavacamten 10～20 mg/d，B組10例給予2～5 mg/d。治療12周后，A組患者運(yùn)動(dòng)后LVOT壓力梯度從103 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）降低到19 mmHg（平均降低89.5 mmHg），峰值耗氧量（peak oxygen consumption，pVO2）增加3.5 mL/（kg·min）；B組患者運(yùn)動(dòng)后LVOT壓力梯度從86 mmHg降至64 mmHg（平均降低25.0 mmHg），pVO2增加1.7 mL/（kg·min）。結(jié)果表明，Mavacamten對(duì)運(yùn)動(dòng)后LVOT壓力梯度的改善能力與藥物劑量呈正相關(guān)，在血藥濃度大于350 ng/mL的患者中改善更明顯；但較高的血藥濃度（如695～1 500 ng/mL）會(huì)導(dǎo)致34%～49%的患者發(fā)生左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低和房顫等不良事件，不過(guò)，大多不良事件癥狀較輕微，且停藥后可恢復(fù)正常。

同期開(kāi)展的MAVERICK-HCM也是一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[22]，不同的是，該項(xiàng)試驗(yàn)在有癥狀的非梗阻性肥厚型心肌病（non-obstructive hypertrophic cardiomyopathy，nHCM）患者中進(jìn)行，旨在確定Mavacamten在該類(lèi)患者中的有效性。該研究最終納入了59例患者并將其分為3組，其中，組1（n＝19）、組2（n＝21）通過(guò)血藥濃度來(lái)調(diào)整給藥劑量，目標(biāo)血藥濃度分別為200、500 ng/mL，安慰劑組為19例。在治療4周時(shí)，組1患者的N末端B型利鈉肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NTproBNP）水平降低了53%，組2患者降低了58%（較基線(xiàn)平均減少435 pg/mL）；治療16周時(shí)，經(jīng)Mavacamten治療患者的心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）水平降低了34%（較基線(xiàn)平均減少0.008 ng/mL）；上述2項(xiàng)指標(biāo)均于停藥后在第24周恢復(fù)到基線(xiàn)水平。該項(xiàng)研究為nHCM患者群體的劑量研究奠定了基礎(chǔ)，結(jié)果表明Mavacamten可降低nHCM患者的心臟標(biāo)志物水平，從而有利于改善心室壁張力，但其對(duì)患者的NYHA心功能分級(jí)和最大攝氧量等指標(biāo)無(wú)明顯改善。

EXPLORER-HCM為一項(xiàng)大規(guī)模的Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照研究[23]，該研究在13個(gè)國(guó)家68個(gè)心血管中心開(kāi)展，共納入251例HOCM患者，目的是研究治療30周時(shí)患者pVO2和NYHA心功能分級(jí)的改善情況。該研究將所納入的患者隨機(jī)分為2組，Mavacamten組123例給予Mavacamten 5 mg，每日1次，安慰劑組128例。治療持續(xù)30周，最終Mavacamten組達(dá)到主要終點(diǎn)的人數(shù)是安慰劑組的2倍多（37% vs.17%），次要終點(diǎn)與安慰劑組相比也均有顯著改善。該研究證實(shí)了Mavacamten治療有癥狀的HOCM患者具有良好的療效與安全性。

MAVA-LTE研究是EXPLORER-HCM研究的延伸，是其5年的延長(zhǎng)試驗(yàn)，目前正在進(jìn)行中，旨在評(píng)估Mavacamten長(zhǎng)期治療的療效和安全性[24]。該研究共納入231例患者，其中95%的患者參與過(guò)EXPLORERHCM項(xiàng)目。Mavacamten組患者初始劑量為5 mg，每日給藥1次，在第4、8、12周時(shí)根據(jù)超聲心動(dòng)圖測(cè)量的LVEF和LVOT壓力梯度調(diào)整給藥劑量。該研究的中期分析截止時(shí)間為2021年8月31日，中位研究時(shí)間為62.3周。中期分析結(jié)果表明：Mavacamten組在第48周靜息時(shí)的LVOT壓力梯度較基線(xiàn)降低了35.6 mmHg，67.5%的患者NYHA心功能分級(jí)改善≥1級(jí)；NT-proBNP也在第4周時(shí)出現(xiàn)下降并持續(xù)至第48周。上述研究結(jié)果與母研究EXPLORER-HCM的結(jié)果一致。

此外，2022年4月，VALOR-HCM研究的階段性結(jié)果也被公布[25]。該研究共招募了112例接受了最大耐受劑量的基礎(chǔ)藥物治療后仍符合室間隔減融術(shù)（septal reduction therapy，SRT）指征的患者，用以研究Mavacamten在嚴(yán)重HOCM成人患者中的作用，主要終點(diǎn)為第16周時(shí)患者決定進(jìn)行SRT治療或仍符合SRT指征的患者比例的復(fù)合終點(diǎn)。Mavacamten的初始劑量為5 mg，之后根據(jù)超聲心動(dòng)圖測(cè)量的LVEF和LVOT壓力梯度進(jìn)行劑量調(diào)整，最終劑量范圍為2.5～15 mg。結(jié)果表明，治療后，Mavacamten組患者的手術(shù)治療需求明顯減少，僅17.9%的患者符合SRT指征，且63%的患者NYHA心功能分級(jí)改善了1級(jí)、27%的患者改善了2級(jí)；而安慰劑組則有76.8%的患者還符合SRT指征。該研究進(jìn)一步擴(kuò)大了Mavacamten的治療范圍，但研究?jī)H觀(guān)察了16周，其長(zhǎng)期療效尚未明確。

3 Aficamten的研究進(jìn)展

Mavacamten由于半衰期較長(zhǎng)，需要大約6周的時(shí)間才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，若采用個(gè)體化劑量滴定方案，每例患者都需大量時(shí)間才能滴定到目標(biāo)劑量。因此，為最大限度地提高患者的安全性、有效性和依從性，找到一個(gè)可以每天服用1次，有合適半衰期，可在2周內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)，同時(shí)不涉及與酶相關(guān)的藥物相互作用的化合物，成為下一代心肌肌球蛋白抑制劑研發(fā)的主要目標(biāo)[26]。研發(fā)者利用牛的心臟模型研發(fā)出幾種化合物，并對(duì)其不斷優(yōu)化，最終得到了第2種心肌肌球蛋白抑制劑——Aficamten，目前也在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

3.1 基本信息

Aficamten，又名CK-274/CK-3773274，是Cytokinetics公司正在研發(fā)的第2種心肌肌球蛋白抑制劑，其結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖2。其作用機(jī)制與Mavacamten一樣，可通過(guò)與不同位點(diǎn)結(jié)合來(lái)抑制肌球蛋白橫橋產(chǎn)生，從而緩解HOCM的過(guò)度收縮并改善舒張功能[27]。與Mavacamten不同的是，Aficamten的半衰期較短，2周內(nèi)就能達(dá)到穩(wěn)態(tài)[27]。2021年9月，Martin博士在美國(guó)心力衰竭學(xué)會(huì)科學(xué)年會(huì)上公布了Aficamten的Ⅱ期臨床試驗(yàn)REDWOOD-HCM的研究結(jié)果?；谠撗芯拷Y(jié)果，Aficamten于2021年12月9日獲得美國(guó)FDA突破性療法認(rèn)定，用于治療HOCM。

圖2 Aficamten的結(jié)構(gòu)式

3.2 藥動(dòng)學(xué)

Aficamten藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果顯示，其平均半衰期為75～85 h，10～12 d可達(dá)穩(wěn)態(tài)，支持每日給藥1次的用藥方案；食物和CYP2D6表型對(duì)其藥動(dòng)學(xué)無(wú)影響[27]。同時(shí)，Aficamten對(duì)CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4酶均無(wú)抑制作用。因此，相比于Mavacamten，Aficamten的半衰期更短，更利于目標(biāo)劑量滴定，藥物相互作用更少，服用更安全。

3.3 臨床研究

2018年11月至2020年1月進(jìn)行的AficamtenⅠ期臨床試驗(yàn)共納入103例健康受試者，目的是確定Aficamten的活性劑量范圍，以降低LVEF到基線(xiàn)的5%～15%時(shí)的劑量視為不耐受量。結(jié)果表明，Aficamten一次性給予50 mg的給藥方案或每次10 mg，每日1次，連續(xù)給藥14或17 d的給藥方案均有藥理活性，并以濃度依賴(lài)的方式降低LVEF。安全性方面，Aficamten最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭痛，沒(méi)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件發(fā)生[28]。該試驗(yàn)確定了Aficamten治療HCM患者的藥理活性起始劑量并為其Ⅱ期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)提供了依據(jù)。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)REDWOOD-HCM的主要目的是研究不同劑量Aficamten在有癥狀的HOCM患者中的安全性和耐受性。該研究于2020年1月至2021年5月在北美和歐洲30個(gè)學(xué)術(shù)中心進(jìn)行，共納入41例患者，并將其按2∶1分為2個(gè)劑量組和安慰劑組，使用超聲心動(dòng)圖測(cè)量的LVEF值指導(dǎo)劑量滴定。組1患者的Aficamten初始劑量為5 mg，并在第2周和第4周分別滴定至10 mg和15 mg；組2患者Aficamten的初始劑量為10 mg，并在第2周和第4周時(shí)分別滴定至20 mg和30 mg；2組平均最終劑量分別為10 mg和14 mg。調(diào)整劑量后再繼續(xù)治療6周，給藥周期共為10周。結(jié)果顯示，治療10周后，組1患者的靜息LVOT壓力梯度從（54±25） mmHg下降至（13±4） mmHg（與安慰劑組比較，P＝0.000 3），組2患者從（58±36） mmHg下降至（15±22） mmHg（與安慰劑組比較，P＝0.000 4）；這些梯度在經(jīng)過(guò)2周的洗脫期后可恢復(fù)到基線(xiàn)水平。同時(shí)，LVEF的下降呈劑量依賴(lài)性，組1患者的LVEF從（73±6）%下降至（67±9）%（P＜0.05），組2患者則從（75±6）%下降至（64±8）%（P＜0.05）。組1和組2中，NYHA心功能分級(jí)改善≥1級(jí)的患者比例分別為43%和64%，而安慰劑組為31%[29]。該研究表明，Aficamten在治療后2周內(nèi)可顯著降低LVOT壓力梯度，但在NYHA心功能分級(jí)的改善上并不顯著，這可能與樣本量小、隨訪(fǎng)時(shí)間較短有關(guān)。

REDWOOD-HCM-OLE是在REDWOOD-HCM研究基礎(chǔ)上開(kāi)展的擴(kuò)展研究，進(jìn)行REDWOOD-HCM研究的患者均納入該試驗(yàn)，通過(guò)超聲心動(dòng)圖將Aficamten的劑量調(diào)整為5～20 mg，隨訪(fǎng)5年。2022年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭協(xié)會(huì)公布了其中期研究結(jié)果：Aficamten治療開(kāi)始的2周內(nèi)，患者的LVOT壓力梯度顯著下降，并可持續(xù)到24周；第4周時(shí)平均LVOT壓力梯度從基線(xiàn)時(shí)的46.7 mmHg降至30 mmHg以下，在第24周時(shí)進(jìn)一步降至20 mmHg以下；在第24周時(shí)有61%的患者NYHA心功能分級(jí)改善了1級(jí)，17%的患者NYHA心功能分級(jí)改善了2級(jí)，NT-proBNP在基線(xiàn)平均水平（642.6 pg/mL）上下降了70%，cTnI在基線(xiàn)水平（15.2 ng/L）上持續(xù)下降約30%[30]。其后續(xù)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果仍待繼續(xù)關(guān)注。

目前，正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)SEQUOIA-HCM是一項(xiàng)針對(duì)有癥狀的HOCM患者的國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)[31]，是迄今為止規(guī)模最大的HOCM試驗(yàn)，擬納入270例患者，治療24周，隨訪(fǎng)28周。該研究同樣采用超聲心動(dòng)圖指導(dǎo)劑量滴定，以劑量遞增的方式給予患者5、19、15、20 mg的Aficamten或安慰劑，目的是分析藥物對(duì)有癥狀的HOCM患者的心肺運(yùn)動(dòng)能力和健康狀況的改善情況，期待其結(jié)果早日公布。

4 總結(jié)和展望

近年來(lái)，隨著研究者對(duì)HCM病理生理學(xué)的不斷探索，心肌肌球蛋白抑制劑作為治療HCM的首類(lèi)新藥被逐步認(rèn)可，越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)也證明了其安全性、耐受性和有效性。Mavacamten及Aficamten均可顯著降低LVOT壓力梯度以及心臟標(biāo)志物NT-proBNP和cTnI水平，并在一定程度上改善NYHA心功能分級(jí)，且安全性良好、不良反應(yīng)輕、患者均可耐受。心肌肌球蛋白抑制劑的出現(xiàn)，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)藥物只控制癥狀而不能改善心功能的缺陷，為HCM患者預(yù)后帶來(lái)了新的希望。