陳丹丹 鄧曉紅 黃建華

（復旦大學附屬華山醫(yī)院中西醫(yī)結合研究所 上海 200040）

隨著人們生活方式的改變，糖尿病的發(fā)病率逐漸上升，根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，中國糖尿病患者約1.409 億人，患病人數(shù)居世界首位［1］，其中絕大多數(shù)是2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）。肥胖是T2DM 發(fā)病的重要危險因素，是一種能量攝入超過消耗的能量失衡狀態(tài)，而糖尿病的發(fā)展往往伴隨著自發(fā)的體重下降，此時的能量失衡狀態(tài)更為復雜。專家共識認為［2］，通過飲食、運動等生活方式的干預控制體重、保持能量平衡是T2DM 重要預防和干預手段，而能量代謝率是評價能量消耗的重要指標，可以有效評價T2DM患者的能量消耗狀態(tài)和干預效果。

基礎能量代謝率（basal metabolic rate，BMR）體現(xiàn)了人體維持基本的生理活動所需要的能量，是日?？偰芰肯闹凶钪匾慕M成部分，測量T2DM 患者的BMR 可以了解到患者的能量消耗狀態(tài)，有助于給予合理的飲食運動指導。BMR 通常采用間接測熱法測定，即清晨未進早餐以前，靜臥休息半小時，保持清醒，室溫維持20 ℃上下，利用儀器進行測定。由于BMR 的測定比較困難，WHO 于1985 年提出可以用靜息能量代謝率（resting metabolic rate，RMR）代替BMR，是在進食3～4 h 后測量而不是空腹狀態(tài)，此時機體仍在進行著若干正常的消化活動，因此，RMR 的值略高于BMR，但兩者的差別很小［3］。

迄今為止，關于T2DM 患者RMR 變化的研究有很多，但結果不盡一致。在T2DM 患者中能量代謝率是如何變化的，導致其變化的因素又有哪些，我們在這篇文章中進行了總結回顧。

T2DM 患者能量代謝率的變化多數(shù)研究觀察到T2DM 患者的能量代謝率是升高的［4-8］，但也有發(fā)現(xiàn)T2DM 患者的能量代謝率與正常人相比沒有顯著變化［9-10］，另有少部分顯示RMR 存在降低現(xiàn)象［11］。

我們選取部分研究的數(shù)據(jù)進行匯總（表1），發(fā)現(xiàn)報道RMR 增高的文獻中，有的RMR 值是經過無脂肪組織（fat free mass，F(xiàn)FM）標準化的數(shù)據(jù)，即RMR/FFM［4］，有的則是經過年齡、性別、脂肪組織（fat mass，F(xiàn)M）、FFM 校正后的，其實際RMR 的值與對照組相比均無顯著差距［5］，這與報道RMR 無顯著變化的文獻是一致的。當同時測量RMR 及RMR/FFM 時［7-8］，可以得出相同結論。但也有文獻例外［6］，其實際的RMR 比對照組高，因為其他文獻中的對照組都選擇體重、FFM 相匹配的實驗者，而它則是按照糖耐量正常（normal glucose tolerance，NGT）、糖耐量受損（impaired glucose tolerance，IGT）、T2DM 進行分組的，我們可以發(fā)現(xiàn)，在發(fā)展成為糖尿病的過程中體重、FFM 是不斷增加的，RMR也隨之增加，這在另一項縱向實驗中也得到證實［6］。

表1 2 型糖尿病患者的RMR 的變化Tab 1 Changes in RMR of patients with type 2 diabetes mellitus（±s）

表1 2 型糖尿病患者的RMR 的變化Tab 1 Changes in RMR of patients with type 2 diabetes mellitus（±s）

［11］ P＜0.05：Age，F(xiàn)FM，RMR between N&U and O&U；*P＜0.05； a MJ/d； b KJ/min；c RMR ajusted by age， sex， fat mass and FFM.

RMR/FFM （kcal·kg-1·d-1）Ref［6］RMR （kcal/d）1 755±277*1 789±319*1 821±302*---［4］--［5］［7］Weight （kg）94.6±24.6*104.9±27.4*99.0±22.3*94.5±3.7 95.6±3.7 99±24 107±33 75.2±2.2 73.3±1.3［8］--31.4±0.5 32.9±0.52*not given 99±185c*90.7±2.8 102.8±1.9*25.8±1.9 27.6±1.9*［9］［10］［11］NGT IGT T2DM Control T2DM Control T2DM Control T2DM Control T2DM Control T2DM Control T2DM N&C N&U O&C O&U Age （y）24±5*28±5*28±6*26±1 32±2*28±7 35±11*58±2 59±1 45±7 49±7 43.4±5.6 59.1±8.8*43.5 55.6*45.71±8.20 51.96±9.49 50.80±6.55 31.12±6.21 101.6±17.4 101.8±13.8 106.9 104.4 87.94±15.40 91.06±9.35 79.29±14.36 83.51±21.41 FFM （kg）63.1±13.3*65.1±14.0*61.1±12.6*59.2±2.3 59.4±2.3 66±13 64±16 50.9±2.0b 48.2±1.2b 68.5±11.9 66.5±13.5 62.4±9.6 59.7±11.1 59.3a 61.2a 53.94±11.10 58.40±8.44 52.61±10.85 51.78±7.32 1 891±430 1 832±306 4.6±0.2b 4.8±0.1b 1 760±311 1 832±393 2 042±42 2 060±59 7.73a 8.12a 1 643.76±309.80 1 760.53±228.39 1 581.76±293.46 1 561.04±206.08--------

Abulmeaty 等［11］按照新診斷（≤1 年）控制不佳（new and uncontrolled，N&U）、新診斷控制良好（new and controlled，N&C）、長期（＞5 年）控制不佳（old and uncontrolled，O&U）、長期控制良好的（old and controlled，O&N）T2DM 進行分組研究，發(fā)現(xiàn)T2DM 發(fā)展過程中，先是體重的增加伴RMR 增加，如果控制不佳，隨著病情進展，體重下降，RMR 也隨之降低。然而關于RMR 降低的文獻數(shù)量較少，這可能與藥物治療影響RMR 相關［7，12］，也與缺少縱向、長期的觀察相關。

影響RMR 變化的因素（器官組織水平）人體的體重可以分為FFM 和FM 兩部分。FFM 即體重減去脂肪組織重量，是影響T2DM 患者RMR 最主要因素［5，9，13］。我們發(fā)現(xiàn)從NGT 到IGT，再發(fā)展為T2DM 的過程中，F(xiàn)FM 是增加的，與RMR 正相關［6］，而血糖控制不佳，病情進展，體重不斷下降，F(xiàn)FM 也不斷減少，RMR 也隨之降低［11］。

FFM 組成成分可以分為由腦組成的神經系統(tǒng)、骨骼肌肉系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)（包括肝、心、腎、腸等）［14］，其中影響RMR 最主要的是腦、骨骼肌和肝臟［15］。因腦組織重量及代謝在成人中變化非常?。?4］，且尚無研究說明T2DM 患者中腦組織與RMR 的變化關系，我們主要從骨骼肌和肝臟進行探討，這也是和T2DM 密切相關的兩個器官。

在肥胖患者中，F(xiàn)M 增加最多，雖然骨骼肌的增加質量比FM 要少，而骨骼肌的質量特異性代謝率Ki（13 kcal·kg-1·d-1）是脂肪組織（4.5 kcal·kg-1·d-1）的近3 倍，故兩者對RMR 增加的貢獻近似［14］。而T2DM 中存在胰島素抵抗會導致自噬、肌肉蛋白降解（即通過泛素-蛋白酶體蛋白水解途徑）和線粒體功能障礙，這些都會造成肌肉質量和/或功能的降低，且這又會導致葡萄糖轉運的表面積減少和胰島素抵抗的潛在惡化，此外，再加上線粒體功能障礙對胰島素抵抗進一步惡化，如果病情得不到良好的控制，肌肉的質量會不斷下降［16］。

肥胖患者中除了FM 和骨骼肌，質量增加最多的是肝臟，而肝臟是人體代謝最旺盛、產熱最多的器官，故肝臟的Ki（200 kcal·kg-1·d-1）要遠高于前兩者，對RMR 的增加也起到主要作用［14］。而肥胖的T2DM 患者常伴有肝臟脂肪浸潤，且浸潤程度與空腹胰島素水平強相關，在T2DM 的進展中，肝臟中的線粒體數(shù)目雖然是增加的，但是線粒體最大呼吸率先增加后減少，ATP 的生成率和轉換率也在不斷下降，肝臟的代謝從代償慢慢變成失代償［17］。

FM 的Ki 值較小，在正常人中，F(xiàn)M 對RMR 的貢獻較小，但是在肥胖人群中，F(xiàn)M 大幅度增加，故對RMR 的影響較大［14］。肥胖的T2DM 患者中，由于代謝紊亂，脂肪的增加不僅體現(xiàn)在皮下脂肪，還表現(xiàn)在異位脂肪堆積，包括在骨骼肌、肝臟、腎臟等，這些都對代謝造成了影響，其中對肝臟影響最大［17］。然而隨著T2DM 的進展，如果病情得不到良好的控制，葡萄糖利用的能力越來越差，脂肪不斷被燃燒，F(xiàn)M 也會逐漸減少［11］。

影響RMR 變化的因素（細胞水平）RMR 是通過間接測量法檢測耗氧來計算的，而絕大部分氧氣（約90%）都在線粒體中被消耗，大部分用于氧化磷酸化產生ATP，這一過程是完全耦合的，另一部分則通過質子泄露，產生熱量；生成的ATP 大約三分之一用于三大生物合成，另外三分之一的ATP 在涉及膜ATP 酶的反應中消耗，而這些過程都受到激素的調節(jié)，其中一些激素直接影響產熱［15］。

三種生物合成途徑包括蛋白質合成、糖異生和尿素合成［15］，其中蛋白質合成和尿素合成涉及蛋白質代謝，糖異生涉及糖脂代謝。

蛋白質代謝胰島素具有促進蛋白質合成、抑制蛋白質分解的作用，在T2DM 患者中存在著胰島素抵抗，所以胰島素抑制蛋白質分解的作用減弱，因此可以觀察到T2DM 患者全身的蛋白質分解率是增加的，尤其是在骨骼肌中［18］，胰島素抵抗使肌肉攝入葡萄糖減少，能量不足，AMP/ATP 比值升高， AMPK 活性增強，mTOR 通路被抑制，自噬增強，肌肉蛋白降解增強；還會導致胰島素或IGF-1 信號傳導受到抑制，使磷脂酰肌醇3 激酶/Akt 通路下調，蛋白質合成減少以及FOXO1 磷酸化，而磷酸化的FOXO1 通過增加泛素-蛋白酶體蛋白水解途徑的激活，刺激E3 酶atrogin-1 的表達又有助于肌肉蛋白降解［16］。然而，在全身范圍內還可以觀察到蛋白質合成的增加，但是不及蛋白質分解的多［18］，這種蛋白質合成分解的周轉增加導致了對ATP 需求的增加，從而增加了對能量代謝的需求。

糖異生Piaggi 等［19］在一項縱向實驗中發(fā)現(xiàn)，在從NGT 轉化為IGT 再到T2DM 的過程中，RMR與空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）正相關，且FBG 是獨立影響RMR 的因素，其與糖異生增加而內源性葡萄糖產生增加有關。當機體產生胰島素抵抗，不能很好地攝入利用外源性的葡萄糖時，糖異生產生的內源性葡萄糖就成了主要供能來源。糖異生的底物為脂肪動員產物甘油、蛋白質分解產物氨基酸還有乳酸、丙酮酸等；以丙酮酸為例，丙酮酸糖異生過程是糖酵解的逆反應，但是糖酵解中有三步反應是不可逆反應，在糖異生時必須繞過這三步反應，代價是消耗更多的ATP，所以說糖異生是一個耗能的過程［20］。臨床觀察到T2DM 患者中的肝糖生成率及脂質氧化率高于正常人，并且與BMR的增加正相關［4，7］，這證實了糖尿病患者中，糖異生也是影響RMR 的重要因素之一［20-21］。

ATP 酶影響RMR 最主要的ATP 酶包括Na+/K+-ATP 酶、Ca2+-ATP 酶和肌球蛋白ATP酶［15］。Na+/K+-ATP 酶是ATP 依賴的膜結合酶，主要調節(jié)陽離子跨膜梯度，用于維持細胞基本功能，它的活性在鏈脲佐菌素誘導的糖尿病動物的許多組織中降低，例如紅細胞、腦、心、骨骼肌等，并且與C 肽分泌呈正相關，可能與C 肽促進Ca2+內流，增加鈣依賴的PKC-α、MAPK 活性等有關［22］。Ca2+-ATP酶包括肌質網膜鈣ATP 酶（sarco/endoplasmic reticulum ATPase，SERCA）及質膜鈣ATP 酶（plasma membrane calcium ATPase，PMCA），T2DM 患者體內高糖環(huán)境通過多元醇途徑的激活使活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）生成增加，ROS 可以通過氧化半胱氨酸硫醇，干擾ATP 結合位點，抑制ATP 水解從而抑制SERCA 活性；此外，糖基化也可導致Ca2+-ATP 酶功能障礙［23］。肌球蛋白是肌肉收縮的物質基礎，具有ATP 酶活性，在糖尿病小鼠的心臟［24］中發(fā)現(xiàn)了其活性的降低，可能與其糖基化修飾和重鏈的碳基化有關。

質子泄漏質子泄漏可以發(fā)生在腦、骨骼肌、肝臟、腎臟等，最主要是在肝臟和骨骼?。辉谡Ｈ巳褐?，質子泄漏約消耗20%～30%線粒體氧耗，即占人體基礎代謝的20%～30%［15］。而在質子泄漏起最主要作用的是解偶聯(lián)蛋白（uncoupling proteins，UCPs），UCPs 通過降低線粒體膜間與基質間的質子濃度梯度差，減少ATP 的合成，將能量以熱能的形式散發(fā)出去，從而增加能量代謝率，其中UCP3基因可能是基礎代謝方面最重要的基因［25］。游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）是糖異生重要產物，在T2DM 患者中可以觀察到FFA 顯著提高［26］?；貧w分析中，F(xiàn)FA 與RMR 正相關［6］，而FFA 可以刺激線粒體UCP3 表達，例如在骨骼?。?7］和心臟［28］中。肥胖和胰島素抵抗都會導致體內ROS 的增加［29］，UCP3可以防止ROS 的形成［30］，這種自身保護機制可能也會刺激線粒體UCP3的表達。此外，甲狀腺激素也對質子泄漏有重要調節(jié)作用［31］。

激素、神經——胰高血糖素高胰高血糖素血癥是T2DM 發(fā)展過程中重要的病理狀態(tài)。糖尿病患者中，肝臟發(fā)生胰島素抵抗，導致對肝臟中糖異生抑制的作用減弱［32］，而胰島的胰島素抵抗，會導致對胰島α 細胞刺激分泌胰高血糖素的抑制作用減弱；再加上長期高血糖狀態(tài)，大腦感知葡萄糖水平能力受損，從而對胰高血糖素的抑制作用也減弱［33］，胰高血糖素在T2DM 患者中可顯著增加。而胰高血糖素是促進糖異生重要的激素，可通過糖異生來影響RMR，因此可觀察到RMR 和空腹胰高血糖素水平之間存在顯著關系［34］。

激素、神經——胰島素胰島素抵抗是T2DM最重要的病理機制，T2DM 早期，胰島素抵抗時期，胰島素代償性增加，可以觀察到血漿中胰島素水平的升高，而實驗表明，RMR 與空腹胰島素濃度呈正相關［6］。正常人中，高胰島素血癥可以促進胰島素敏感組織骨骼肌中交感神經活性增加80%，RMR增加10%［35］，這可能解釋了胰島素增加RMR 的作用機制。而在使用胰島素治療時體重增加，但可觀察到RMR 的降低［4，12，36］，可能是因為減少了高耗能過程例如糖異生［4］。隨著T2DM 的發(fā)展，代償性內源性胰島素分泌達極限，胰島β 細胞有不可逆的損傷，胰島素分泌障礙，空腹胰島素水平下降，其是否會對RMR 造成影響，尚未見具體研究報道。

激素、神經——甲狀腺激素甲狀腺激素是全身代謝和能量消耗的關鍵調節(jié)劑。糖代謝異常最終會導致甲狀腺功能紊亂。研究顯示［37-39］，T2DM患 者 的 游 離 三 碘 甲 狀 腺 原 氨 酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）水平降低，且與糖尿病病程和血糖控制程度相關。臨床上發(fā)現(xiàn)T2DM 患者的甲狀腺抗體包括甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibodies，TGAb）有升高的現(xiàn)象［39-40］，而過高的抗體對自身組織的攻擊，導致甲狀腺濾泡損傷，進而引起激素正常分泌節(jié)律，且糖尿病病程越長，甲狀腺抗體水平越高［39］。而T3 對BMR 有著顯著的影響，其作用于細胞核，影響參與調節(jié)細胞代謝和線粒體功能的基因在線粒體的表達，還能夠上調骨骼肌中的UCP3 的mRNA 水平［31］，使質子泄漏增加，增加產熱從而增加能量消耗。

激素、神經——交感神經T2DM 常伴隨脂質代謝紊亂，脂肪組織會釋放大量能夠刺激交感神經系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）的脂肪因子、細胞因子和生物活性介質［41］，進而增加SNS 活性從而影響RMR。Welle 等［42］觀察到，在正常人注射葡萄糖時，空腹血糖升高的同時伴去甲腎上激素和RMR 的增加。此外，胰島素［35］、胰高血糖素［34］都對SNS 有刺激作用。T2DM 后期會發(fā)生自主神經病變，包括交感神經病變［43］，也可能會出現(xiàn)腎上腺素受體下調和/或敏感性降低［44］，兩者都能導致交感神經反應性降低，此時對SNS 的刺激是否還會造成RMR 的增加，仍有待進一步研究。

線粒體損傷因大部分氧耗都發(fā)生在線粒體，故線粒體本身對RMR 有重要影響。T2DM 的發(fā)展是伴隨著線粒體不斷受損的過程，糖異生、脂質氧化率的增加，高糖、高胰島素、高脂的環(huán)境下，都會增加氧化應激，不斷產生ROS［29］；高血糖癥和高脂血癥也會刺激細胞培養(yǎng)中的線粒體分裂過程，導致線粒體網絡破碎，從而阻礙融合-裂變動力學［45］，這些均導致線粒體代謝障礙。初期會有細胞自身保護機制解偶聯(lián)來控制線粒體ROS 產生［46］，以及線粒體其他的自身調節(jié)機制來對抗損傷。到了后期失代償，線粒體代謝障礙，線粒體氧化損傷不斷增加，融合和裂變的循環(huán)也不斷受到干擾，質量控制越來越不嚴格，線粒體產生ATP 的能力也越來越弱［47］，RMR 也相應下降。故在T2DM 早期，肝臟［48］和骨骼肌［49］中的線粒體會發(fā)生代償性改變，包括數(shù)目增加、體型增大，以來適應增加的氧耗，但是在后期均出現(xiàn)代償能力的減弱，線粒體都受到了不同程度的破壞，包括線粒體容量的減少、形態(tài)學擾動到基因和蛋白質表達的變化等［50］。此外，在心臟［50］、腎臟［51］、視網膜［52］等全身各個部分都可以觀察到線粒體功能障礙，這些也都和T2DM 相關重要并發(fā)癥如心衰、糖尿病腎病、視網膜病變等密切相關。

其他因素不同種族間RMR 有差異，白種人要比黑種人高［53］，但是不同種族的糖尿病患者的RMR 普遍比正常人高，例如在皮馬印第安人［5］、黑種人［53］、白種人［9］、日本人［54］中。性別和年齡方面，一般是男性［53］、年齡小者具有更高的RMR。然而也有試驗發(fā)現(xiàn)糖尿病患者中，年齡并不是RMR 的獨立決定因素［9］，性別與RMR 無關［54］，這說明性別和年齡不是影響T2DM 患者RMR 變化的主要原因。

結語綜上所述，影響RMR 的主要因素在器官組織水平包括FFM、FM，在細胞水平則包括其蛋白質代謝、糖異生、質子泄露、激素神經、線粒體等，其中起最主要作用的是FFM。這些因素中有的對RMR 起增加效果，有的則是降低效果，同時我們發(fā)現(xiàn)在T2DM 的發(fā)展過程中，這些影響因素并不是一成不變的，譬如FFM、FM、胰島素等，都有先增加后減少的趨勢，還有線粒體也呈一種功能先代償性增加后失代償?shù)谋憩F(xiàn)。因此我們可以觀察到，雖然總體上T2DM 患者RMR 是增加的，但是如果病情控制不佳，后期RMR 增加的程度是不斷減少的。

臨床上治療T2DM 的典型藥物是胰島素和二甲雙胍，一個通過增加胰島素，一個抑制肝糖輸出和改善胰島素抵抗，都可以在不同程度上降低增高的RMR［12］，但是后期部分患者的血糖控制仍不理想及出現(xiàn)各種并發(fā)癥，而這是否與T2DM 患者后期RMR 增加趨勢減少有關，值得更多深入研究。

通過以上對RMR 影響因素的總結，我們發(fā)現(xiàn)其對RMR 的影響也是最終通過線粒體來實現(xiàn)的。而近年來，關于糖尿病中線粒體的研究也越來越多，線粒體功能損傷的概念在內分泌疾病中越來越受重視［55］，針對線粒體功能的治療也成了糖尿病潛在的治療方法［17］?，F(xiàn)如今，臨床研發(fā)出了新型治療糖尿病的藥物imeglimin［56］，它的潛在機制涉及靶向線粒體生物能量和改善線粒體功能，通過靶向胰腺、肌肉和肝臟中的線粒體改善胰島β 細胞功能等，臨床試驗也證明了其有效性［57］，而RMR 也許會對線粒體靶向藥物的使用時機和療效評價提供幫助。

作者貢獻聲明陳丹丹，鄧曉紅 資料收集，綜述構思與撰寫。黃建華 綜述構思與修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。