曹秀紅 徐振東 陶偉民 馬蕊婧 瞿翠翠 鄧羽霄

（1上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 上海 200127；2同濟大學(xué)附屬上海市第一婦嬰保健院重癥監(jiān)護室， 3產(chǎn)科 上海 201204）

妊娠相關(guān)的靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）主要包括深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞（pulmonary thromboembolism，PTE），是一種嚴重威脅孕產(chǎn)婦安全的圍產(chǎn)期并發(fā)癥［1-2］。妊娠期及產(chǎn)褥期婦女發(fā)生VTE 的風險較非妊娠婦女顯著增加，尤其在產(chǎn)后第1 周內(nèi)VTE 的發(fā)生風險最高［3-7］。近年，妊娠相關(guān)的VTE 受到了廣泛的關(guān)注。美國疾病控制與預(yù)防中心在2019 年發(fā)布的孕產(chǎn)婦死亡監(jiān)測系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示，由PTE 等血栓栓塞性疾病導(dǎo)致的孕產(chǎn)婦死亡占總死亡數(shù)的9.4%［8］。VTE 已成為全球孕產(chǎn)婦死亡的主要原因，也是威脅我國孕產(chǎn)婦安全的重要并發(fā)癥之一。相比羊水栓塞、產(chǎn)后出血等突發(fā)災(zāi)難性產(chǎn)科事件，嚴重的VTE 往往是可以預(yù)測和預(yù)防的，且VTE 的預(yù)防比治療更為重要［9-10］。正確識別產(chǎn)科VTE 高危人群并予以早期預(yù)防，對降低與血栓形成相關(guān)的死亡率至關(guān)重要。

不同的國際專業(yè)組織制定了各種VTE 的防治指南，提供了相應(yīng)的風險評分模型（risk assessment model，RAM）來篩查高危人群。Caprini 評分是使用最為廣泛的VTE 風險評分模型之一，在全球一百多項臨床試驗、超過25 萬名患者中得到了驗證，已成為外科領(lǐng)域VTE 預(yù)防的決策性工具［11-13］。英國皇家婦產(chǎn)科學(xué)會（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG）在2015 年發(fā)表《降低妊娠和產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞的風險指南》，根據(jù)不同的危險因素制定了孕產(chǎn)婦VTE 風險評分模型［14］。昆士蘭衛(wèi)生組織（Queensland Health）在2014 年發(fā)布《妊娠期和產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞的預(yù)防指南》，并于2020 年對該指南進行了更新和完善［15-16］。目前，RCOG 指南和昆士蘭指南的VTE 風險評分模型在國內(nèi)外產(chǎn)科中應(yīng)用較為廣泛。由于VTE 在我國孕產(chǎn)婦死亡原因中的比重逐漸升高，上海市在2020 年參考國際指南結(jié)合國人的實際情況發(fā)布了《上海市產(chǎn)科靜脈血栓栓塞癥防治的專家共識》［17］，也制定了相應(yīng)的VTE 評分模型。國際流行的VTE 評分模型是否適合國內(nèi)孕產(chǎn)婦人群，上海市制定的模型是否更具優(yōu)勢，目前尚無直接比較的相關(guān)研究。本研究擬對同濟大學(xué)附屬上海市第一婦嬰保健院近年發(fā)生的產(chǎn)褥期VTE 病例進行分析，比較4 種不同的VTE 風險評分模型的預(yù)測價值，為臨床合理應(yīng)用提供參考依據(jù)。

資 料 和 方 法

研究對象本研究為單中心回顧性研究，經(jīng)同濟大學(xué)附屬上海市第一婦嬰保健院倫理委員會批準（批準號：KS23145）。通過住院電子病史系統(tǒng)對2017 年8 月至2022 年12 月的所有產(chǎn)科病例進行檢索，將檢索到的產(chǎn)褥期VTE 產(chǎn)婦作為病例組，按照1∶3 的比例隨機選取同期分娩且排除VTE 的產(chǎn)婦作為對照組。VTE 的診斷標準：經(jīng)肺動脈CT 血管造影證實發(fā)生PTE 和/或通過下肢血管加壓超聲診斷為DVT。病例組納入標準：（1）分娩孕周＞28周；（2）診斷為VTE；（3）VTE 在產(chǎn)后6 周內(nèi)發(fā)生。排除標準：（1）孕期發(fā)生的VTE；（2）臨床資料不完整，無法隨訪補充。對照組納入標準：（1）分娩孕周＞28 周；（2）經(jīng)肺動脈CT 血管造影和下肢血管加壓超聲排除VTE。排除標準：（1）妊娠期曾發(fā)生過VTE；（2）臨床資料不完整。最終255 例血栓產(chǎn)婦納入病例組，765 例非血栓產(chǎn)婦納入對照組，病例入組流程見圖1。

圖1 病例入組流程Fig 1 Flow chat of patient enrollment

資料獲取與觀察指標檢索住院患者信息系統(tǒng)電子病例，收集產(chǎn)婦的相關(guān)資料，包括：（1）一般臨床特征（年齡、BMI、血型、孕次、產(chǎn)次、孕周等）、產(chǎn)科并發(fā)癥、內(nèi)外科并發(fā)癥、分娩方式、出血量等；（2）相關(guān)影像學(xué)檢查，包括下肢血管加壓超聲檢查、CT肺動脈血管造影。

不同風險評估工具分別借助Caprini 評分、RCOG 血栓防治指南、昆士蘭臨床指南、上海市產(chǎn)科血栓預(yù)防和診治專家共識對所有納入研究的產(chǎn)婦進行風險梳理，對每項危險因素分別按照指南給予賦值后整體評估，根據(jù)評分結(jié)果將VTE 風險進行等級分層，4 種不同風險評估模型具體風險因素及賦值見附錄表格。Caprini 評分：低風險0～2 分，中風險3～4 分，高風險≥5 分；RCOG 指南：低風險0～1 分，中風險2 分，高風險≥3 分；昆士蘭指南：低風險0～1 分，中風險2 分，高風險≥3 分；上海市專家共識：低風險0～1 分，中風險2～3 分，高風險≥4 分。

統(tǒng)計學(xué)分析符合正態(tài)分布的計量資料用x±s表示，用獨立樣本t檢驗進行組間比較；計數(shù)資料用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或精確概率法。偏態(tài)分布采用M（P25～P75）進行統(tǒng)計描述，采用非參數(shù)檢驗（Mann-Whitney 檢驗）進行組間比較。計算AUC、敏感性和特異性，并根據(jù)約登指數(shù)（Youden index）探索最佳的界值（cut-off）；AUC 為0.5～0.7 表示診斷準確率較低，0.7～0.9 表示診斷準確率中等，＞0.9 表示診斷準確率較高。4 種評估標準之間的AUC 比較采用Delong 檢驗，等級差異性比較采用Friedman W 檢驗，進一步采用Bonferroni 法進行兩兩比較。采用R 4.1.0、MedCalc 15.2.2 及SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，采用Graphpad Prism 8.1.0 軟件和在線Venn 圖（http：//www.ehbio.com/test/venn/#/）作圖。P＜0.05（雙側(cè)）為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一般資料比較共納入病例組產(chǎn)婦255 名，對照組765 名（按1∶3 比例選?。?，兩組一般情況和臨床特征見表1。病例組產(chǎn)婦的年齡和BMI 都顯著高于對照組（P＜0.001），在雙胎、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)和子癇前期的發(fā)生比例方面，病例組也均顯著高于對照組（P＜0.001），在孕次、輔助生殖、妊娠期糖尿病等方面兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組孕產(chǎn)婦臨床資料比較Tab 1 Comparison of clinical characteristics between the two groups ［±s，n（%） or M（P25-P75）］

表1 兩組孕產(chǎn)婦臨床資料比較Tab 1 Comparison of clinical characteristics between the two groups ［±s，n（%） or M（P25-P75）］

a Postpartum hemorrhage ＞ 1 L and （or） transfusion.

Factors Age （y）BMI （kg/m2）Gestational weeks （d）Parity≥3 Multiple pregnancy Assisted reproductive technology Eclampsia/preeclampsia Gestational diabetes mellitus Varicose veins Cesarean section Premature birth Forceps delivery Postpartum hemorrhage a Stillbirth Smoking Central venous access VTE （n=255）32.27±4.11 26.64 （24.84-28.93）268±17.62 2 （0.78）22 （8.63）28 （10.98）21 （8.24）43 （16.86）1 （0.39）205 （80.4）48 （18.82）3 （1.18）16 （6.27）1 （0.39）0 （0）4 （1.57）Non-VTE （n=765）28.44±2.32 26.03 （23.89-27.88）270±15.43 11 （1.44）20 （2.61）68 （8.89）25 （3.27）100 （13.07）1 （0.13）380 （49.7）33 （4.31）4 （0.52）28 （3.66）3 （0.39）0 （0）3 （0.39）t or χ2 19.35 P＜0.001＜0.001 0.084 0.420＜0.001 0.322＜0.001 0.131 0.414＜0.001＜0.001 0.204 0.075 1.000-0.125 1.76 0.65 17.26 0.98 10.96 2.28 0.67 73.79 55.08 1.62 3.17 0.01-2.35

不同評分模型對產(chǎn)褥期VTE 的預(yù)測價值4 種風險評分模型使用的評分項目存在差異，且賦值有所不同。我們比較了不同模型對VTE 的預(yù)測價值（圖2、表2），Caprini 評分的AUC 為0.676（95%CI：0.646～0.705）；RCOG 指南、昆士蘭指南和上海市專家共識的AUC 分別為0.763（95%CI：0.735～0.789）、0.782（95%CI：0.755～0.807）和 0.767（95%CI：0.740～0.793）。結(jié)果顯示，4 種評估工具均對產(chǎn)褥期VTE 具有一定的預(yù)測價值。其中，昆士蘭指南的AUC 最大，Caprini 評分的AUC 最小。進一步對4 種模型進行兩兩比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)上海市專家共識和RCOG 指南預(yù)測血栓的能力無差異，其他模型之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。

表2 4 種風險評分模型對產(chǎn)褥期VTE 的預(yù)測價值Tab 2 Predictive values of the 4 risk assessment models for puerperal VTE

表3 4 種風險評分模型預(yù)測價值的兩兩比較Tab 3 Pairwise comparison of predictive value of the 4 risk assessment models

圖2 4 種風險評分模型預(yù)測產(chǎn)褥期VTE 的ROC 曲線Fig 2 ROC curves of puerperal VTE predicted by the 4 riskassessment models

VTE 發(fā)生情況及VTE 產(chǎn)婦在不同評分模型中的危險分級在產(chǎn)褥期發(fā)生VTE 的255 例產(chǎn)婦中，僅發(fā)生DVT 的有44 例（17.3%），僅發(fā)生PTE 的有179 例（70.2%），DVT 合并 PTE 的有 32 例（12.5%）。255 例VTE 患者的風險等級和累積風險評分分布情況（表4）：昆士蘭指南中大部分VTE 產(chǎn)婦（45.5%）分布于高風險組，16.9%分布于中風險組；RCOG 指南中30.6%的產(chǎn)婦分布于高風險組，中、高風險組的納入比例共61.2%，略低于昆士蘭指南；上海市專家共識和Caprini 評分的高風險組比例分別為21.6%和9.4%。在4 種評分模型中，昆士蘭指南的平均秩最高，可以將更多的VTE 產(chǎn)婦分至中、高風險組（P＜0.05，F(xiàn)riedman test）。采用Venn圖對VTE 產(chǎn)婦的中、高風險一致性進行分析（圖3），結(jié)果顯示，4 種評分模型的一致性為21.2%，如排除Caprini 評分，則另3 種評分模型的中、高風險一致性為34.9%。

表4 4 種風險評分模型中血栓產(chǎn)婦的風險等級和累計風險評分的分布情況及其比較Tab 4 Classification and comparison of VTE patients by risk level and cumulative risk score in the 4 risk assessment models［n（%） or M（P25-P75）］

圖3 4 種風險評分模型對VTE 患者中、高風險分組一致性的Venn 分析圖Fig 3 Venn diagram of concordance analysis in VTE patients classified as moderate and higher risk level in the 4 risk assessment models

討 論

本研究的結(jié)果顯示，4 種評分中昆士蘭指南對于產(chǎn)褥期VTE 的預(yù)測價值最高（AUC=0.782），且會將更多的VTE 產(chǎn)婦納入高風險組，而Caprini 評分對產(chǎn)褥期VTE 的預(yù)測價值最低（AUC=0.676）。上海市專家共識與RCOG 指南具有相近的預(yù)測價值。

妊娠會增加VTE 發(fā)生的危險因素，如體內(nèi)的高凝狀態(tài)、增大的子宮對下腔靜脈及盆腔靜脈的壓迫、分娩對血管壁的損傷等。VTE 的發(fā)生風險在孕期會增加5 倍，在產(chǎn)后則會增加近60 倍［18］。我們團隊的前期研究［19］也顯示，妊娠期VTE 的發(fā)生率遠低于產(chǎn)褥期?；谙轮訅撼暫头窝茉煊霸\斷VTE，妊娠相關(guān)的VTE 發(fā)生率約為0.6～1.3 例/1 000 例分娩［20］。VTE 對孕產(chǎn)婦危害極大，已超過產(chǎn)后出血、感染和妊娠期高血壓疾病，成為發(fā)達國家孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一。不同于許多產(chǎn)科災(zāi)難性事件，VTE 被認為是一種“可預(yù)防”的嚴重并發(fā)癥。早期識別高危產(chǎn)婦有助于采取適當?shù)念A(yù)防措施降低VTE 的發(fā)生及其危害。

在全球范圍內(nèi)針對不同人群已經(jīng)開發(fā)并驗證了多種VTE 風險預(yù)測模型，如Caprini、Padua、Wells和Khorana 等［11，21-22］。而針對孕產(chǎn)婦這類特殊人群，英國皇家婦產(chǎn)科學(xué)會（RCOG）、美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會、美國胸科醫(yī)師學(xué)會及加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會等專業(yè)組織先后制訂了VTE 防治指南，指導(dǎo)篩查產(chǎn)科VTE 高危人群，并對其進行早期預(yù)防和干預(yù)，以降低VTE 的發(fā)病率和死亡率。當前國內(nèi)外產(chǎn)科使用最為廣泛的是RCOG 指南和昆士蘭指南的VTE 評分模型，為了方便客觀評估產(chǎn)科VTE 風險，按照不同的臨床危險因素給予相應(yīng)的賦值，根據(jù)總分分為高、中、低3 個風險等級。2020 年，上海市母嬰安全專家委員會和上海市醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)?？品謺M織專家制定了產(chǎn)科VTE 的防治指南，并參照中國國情制定了上海市產(chǎn)科VTE 風險評分模型。Caprini評分雖不是主要針對產(chǎn)科人群，但其在外科系統(tǒng)應(yīng)用廣泛，且得到過大量研究的驗證，因此常被用來作為VTE 評分模型比較研究中的對照。目前在產(chǎn)科人群中尚無被廣泛接受的VTE 風險評分模型，也未開展過前瞻性的驗證研究，大多數(shù)評分模型都是基于普通人群VTE 的相對風險外推而來。在產(chǎn)科臨床實踐中，面對多種工具該如何選擇，還缺乏足夠的研究驗證。

Pandor 等［23］對產(chǎn)科血栓評估工具進行了系統(tǒng)回顧，發(fā)現(xiàn)無論是產(chǎn)前還是產(chǎn)后的VTE 評估模型都存在敏感性和特異性估計值變化大的問題，敏感性估計值范圍為0～100%，特異性估計值在產(chǎn)前及產(chǎn)后分別為28%～98%和5%～100%。一項納入302例妊娠相關(guān)VTE 產(chǎn)婦的研究比較了Caprini、Wells及RCOG 3 種評分模型的預(yù)測效能，發(fā)現(xiàn)Caprini 評分對產(chǎn)褥期VTE 是一個有效的預(yù)測工具，而RCOG 指南的預(yù)測效能有限［24］。Luo 等［25］納入11 種VTE 評分模型對妊娠相關(guān)VTE 的預(yù)測價值進行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Caprini 評分雖然敏感性最優(yōu)，但特異性不足，由此認為不同風險評估方法對產(chǎn)褥期VTE 的預(yù)測價值差異較大。最新一項來自上海市的研究認為，Caprini 評分和RCOG 指南均可預(yù)測圍產(chǎn)期血栓的發(fā)生，但RCOG 指南更具有針對性，更適應(yīng)此類人群［26］?？傮w而言，選擇哪種評分模型預(yù)測評估產(chǎn)褥期VTE 尚無定論。

本研究納入了255 例產(chǎn)褥期VTE 產(chǎn)婦，并按照1∶3 比例隨機選取了765 例無VTE 的產(chǎn)婦作為對照，分別采用Caprini、RCOG、昆士蘭和上海市專家共識的評分模型進行VTE 風險評估。結(jié)果顯示，Caprini 評分的AUC 為0.676，對產(chǎn)褥期VTE 預(yù)測的準確性較低，其他3 種評分模型的AUC 均在0.7～0.8，說明在預(yù)測產(chǎn)褥期VTE 方面有一定的準確性。理論上，RCOG 指南、昆士蘭指南及上海市專家共識都是專門針對孕產(chǎn)婦特征建立的風險評估工具，更適合用來評估妊娠相關(guān)的VTE。這3 種模型通過對VTE 不同危險因素進行賦值，動態(tài)評估，具有操作性強的特點。進一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，昆士蘭指南的預(yù)測價值似乎優(yōu)于其他兩者，而通過危險程度分類比較也發(fā)現(xiàn)，昆士蘭指南會將更多的血栓患者納入高風險組。Caprini 評分廣泛應(yīng)用于外科系統(tǒng)的血栓評估，對于女性而言雖然有部分風險評分加分項，如產(chǎn)后、無法解釋的或復(fù)發(fā)的自發(fā)性流產(chǎn)、口服避孕藥或激素替代治療，但缺少針對孕產(chǎn)婦相關(guān)的細節(jié)，如早產(chǎn)、子癇前期、輔助生殖、多胎妊娠、產(chǎn)后出血、死胎、妊娠劇吐、卵巢過度刺激綜合征等，因此可能會造成預(yù)測準確性有一定的偏差。RCOG指南、昆士蘭指南及上海市專家共識都是專門針對孕產(chǎn)婦特征建立的風險評估工具，總體上大同小異，但個別危險因素有差異，如不同指南中有關(guān)高低危易栓癥的分類、糖尿病的類型等；不同風險因素的賦值也存在差異，如產(chǎn)時剖宮產(chǎn)、子宮切除等，這些微小的差異都可能對預(yù)測結(jié)果帶來影響。

本研究首次將上海市專家共識的VTE 評分模型納入，并將其與其他常用工具進行比較，發(fā)現(xiàn)其對于產(chǎn)褥期VTE 具有與國際上廣泛應(yīng)用的RCOG指南類似的預(yù)測價值，但是準確性可能略遜于昆士蘭指南，提示還需要結(jié)合國人實際情況不斷更新和完善，開發(fā)適合我國應(yīng)用的妊娠相關(guān)VTE 的評估工具。

本研究具有一定的局限性：首先，僅納入了分娩后的產(chǎn)婦，對孕期VTE 的預(yù)測價值有待于進一步研究。其次，可能有一部分罹患血栓的產(chǎn)婦因無癥狀未行影像學(xué)檢查而漏診，未能納入研究。再次，我院從2019 年開始采用VTE 綜合防治措施，依據(jù)RCOG、昆士蘭等相關(guān)國際指南建立了我院孕產(chǎn)期靜脈血栓評估表，在建卡、28 周產(chǎn)檢、住院時以及產(chǎn)后進行VTE 相關(guān)風險評估，加大妊娠相關(guān)靜脈血栓的宣傳與綜合防治。產(chǎn)前評分≥4 分，則自妊娠早期開始使用低分子肝素；評分為3 分，則自妊娠晚期起預(yù)防性使用低分子肝素；產(chǎn)后評分≥3 分，則使用低分子肝素預(yù)防性抗凝7～10 天；產(chǎn)后評分為2 分，則預(yù)防性抗凝4天。規(guī)范的血栓預(yù)防對降低VTE發(fā)生有積極意義，但可能對模型預(yù)測的準確性有一定的影響。雖然肺動脈CT 血管造影是肺栓塞的重要檢查手段［27-28］，輻射劑量也遠低于公認的有害閾值（100 mGy）［29］，但仍不是常規(guī)產(chǎn)后檢查。在我院往往對出現(xiàn)下肢腫脹、疼痛、胸悶、呼吸困難、胸痛、氧合下降、產(chǎn)后D-二聚體下降緩慢或下降后再次升高的產(chǎn)婦才行肺部CT 血管造影篩查，這部分產(chǎn)婦本身可能存在一定的VTE 高危因素。以上這些可能會對不同模型的預(yù)測結(jié)果產(chǎn)生影響，導(dǎo)致評分結(jié)果偏倚。

總之，本研究通過4 種VTE 風險評分模型比較，發(fā)現(xiàn)RCOG 指南、昆士蘭指南、上海市專家共識等評分模型均適用于產(chǎn)褥期VTE 的預(yù)測，但昆士蘭指南的預(yù)測價值似乎更高。目前的產(chǎn)褥期血栓研究多為回顧性研究，尚待開展多中心、大樣本的前瞻性對照研究來進一步驗證適合產(chǎn)科VTE 的風險評分模型。

作者貢獻聲明曹秀紅，徐振東 數(shù)據(jù)采集和分析，論文撰寫和修訂。陶偉民，馬蕊婧，瞿翠翠數(shù)據(jù)采集和審核。鄧羽霄 研究設(shè)計，論文修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。