段 佳 潘飛豹 譚關(guān)平

遂寧市中心醫(yī)院，四川 遂寧 629000

后循環(huán)動脈瘤與不良的自然病程有關(guān)，已發(fā)表的報告顯示，這種動脈瘤比前循環(huán)動脈瘤有更大的破裂傾向［1］。后循環(huán)動脈瘤一旦破裂，在48 h 內(nèi)病死率高，預(yù)后差［2］。在整個后循環(huán)動脈瘤中，位于椎基底動脈干動脈的動脈瘤很少見，流行病學(xué)資料有限［3］，尤其是椎基底動脈干大動脈瘤（vertebral basilar trunk large aneurysm，VBTLAs）。VBTLAs 定義為起源于椎動脈動脈段直至小腦上動脈起源的大動脈瘤（直徑≥10 mm）［4］。如果不及時治療，缺血性卒中和出血可能導(dǎo)致喪失性命。其常常采取手術(shù)治療，包括開放手術(shù)或血管內(nèi)栓塞手術(shù)［5］。血管內(nèi)栓塞包括線圈、支架輔助線圈和血流分流與開放手術(shù)相比具有一定優(yōu)勢，但由于其位置、手術(shù)可及性、病理特征，與位于前循環(huán)的動脈瘤相比，VBTLAs 仍與并發(fā)癥風(fēng)險增加有關(guān)。除此之外，感染、炎癥、夾層、動脈瘤和腫瘤會影響大的顱內(nèi)動脈。因此，早期治療及準(zhǔn)確識別這些病變有助于患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)募皶r管理。然而，關(guān)于VBTLAs 的血管內(nèi)治療報道有限，長期臨床預(yù)后仍需進(jìn)一步證實(shí)，因此本研究探究顱內(nèi)VBTLAs 栓塞的時機(jī)及影響術(shù)后腦血管痙攣的因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象選擇2017-01—2021-03 收治的顱內(nèi)VBTLAs 患者186 例，治療時機(jī)≤3 d 為早期組（n=109）和＞3 d 為延期組（n=77）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次診斷為VBTLAs［5］的患者。（2）年齡≥18 歲；（3）臨床資料及隨訪資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有結(jié)締組織病或連發(fā)性病的患者；（2）存在手術(shù)禁忌證及過敏者；（3）合并惡性腫瘤及其他神經(jīng)系統(tǒng)病變者；（4）復(fù)發(fā)性動脈瘤患者。

1.2 手術(shù)方法管道栓塞裝置通過微導(dǎo)管（深圳北芯生命科技有限公司）輸送和部署。使用輔助線圈，重疊管道栓塞裝置，球囊血管成形術(shù)，根據(jù)操作人員的偏好和經(jīng)驗(yàn)。因?yàn)楸疚难芯渴腔仡櫺苑治觯苑桨钢袥]有規(guī)定使用線圈的方法，使用線圈的管道栓塞裝置由治療醫(yī)師自行決定?；颊呓邮芸寡“逯委煼桨?，包括阿司匹林（100～300 mg/d）和氯吡格雷（75 mg/d）的聯(lián)合治療；然而，被確定為氯吡格雷無反應(yīng)的患者給予阿司匹林（100 mg/d）和替格瑞洛（90 mg，2次/d）。術(shù)前血小板功能檢測后調(diào)整阿司匹林/氯吡格雷劑量。所有試驗(yàn)點(diǎn)均以相同方式進(jìn)行血小板功能檢測。

1.3 觀察指標(biāo)（1）臨床基線：記錄患者性別、BMI、吸煙史、腫瘤直徑、糖尿病、動脈瘤數(shù)量、出血次數(shù)、年齡、Hunt-Hess分級、高血壓、Fisher分級、動脈瘤部位等一般資料。（2）實(shí)驗(yàn)資料：所有納入本研究者禁食8～10 h后，于清晨空腹抽取靜脈血5 mL，進(jìn)行離心（3 000 r/min，15 min）后收集血清樣本。在空腹的情況下用Modular DP全自動生化分析儀（瑞士Roche公司）檢測血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、血尿酸（uric acid，UA）、尿素氮、血紅蛋白、總膽紅素、白細(xì)胞（white blood cell count，WBC），血肌酐水平；采用離子色譜法檢測糖化血紅蛋白A1c（hemoglobin A1c，HbA1c）水平；降鈣素原（procalcitonin，PTC）采用免疫層測定；應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法檢測胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）水平；采用免疫透射比濁法測定C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）；白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、血清缺氧誘導(dǎo)因子-2α（hypoxia-inducible factor-2α，HIF-2α）、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-2、MMP-9、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、高遷移率族蛋白B1（high mobility group protein B1，HMGB1）采用酶聯(lián)免疫吸附法測定。（3）栓塞結(jié)局采用Raymond 動脈瘤栓塞程度分級［7］呈現(xiàn)：Ⅰ級（動脈瘤完全閉塞，無囊內(nèi)造影劑混濁），Ⅱ級（動脈瘤頸殘余，囊內(nèi)造影劑混濁），Ⅲ級（動脈瘤部分閉塞，囊內(nèi)造影劑混濁）。（4）神經(jīng)功能缺損程度采用美國國立衛(wèi)生院腦卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）［8］評估，得分越高，神經(jīng)功能損害程度越大。（5）日?；顒幽芰Σ捎酶牧糂arthel 指數(shù)（modified Barthel index，MBI）［9］評估，得分越高，日?；顒幽芰υ綇?qiáng)。（6）肺部感染、腦積水、癲癇、下肢靜脈血栓、腦血管痙攣等術(shù)后并發(fā)癥。隨訪：所有患者隨訪時間為24個月，由介入神經(jīng)放射科醫(yī)生和神經(jīng)外科醫(yī)生進(jìn)行，具體取決于治療技術(shù)。使用臨床信函和電話問卷來確定術(shù)前和術(shù)后功能狀態(tài)、手術(shù)狀態(tài)和并發(fā)癥發(fā)生率。栓塞治療后根據(jù)是否出現(xiàn)腦血管痙攣情況分為2組，腦血管痙攣組（n=47）和無腦血管痙攣組（n=139）。以患者的經(jīng)顱多普勒超聲檢查顯示，大腦中動脈血流速峰值＞200 cm/s或平均血流速＞120 cm/s為腦血管痙攣［6］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法通過SPSS 26.0 軟件統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)百分比（%）描述，通過χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。多因素回歸分析TN 患者手術(shù)治療后腦血管痙攣的影響變量。構(gòu)建列線圖模型，采用Bootstrap 法對列線圖采取內(nèi)外部驗(yàn)證，通過受試者工作者特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價模型的區(qū)分度，模型的準(zhǔn)確性通過校準(zhǔn)曲線評價，通過X-tile（Version 3.6.2）軟件獲得列線圖預(yù)測模型的截斷值，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 早期組和延期組的臨床資料、栓塞效果及并發(fā)癥情況比較延期組的Raymond動脈瘤栓塞程度分級（Ⅰ、Ⅱ級）、治療后NIHSS評分、MBI評分及術(shù)后并發(fā)癥優(yōu)于早期組（P＜0.05），見表1。

表1 早期組和延期組的臨床資料、栓塞效果及并發(fā)癥情況比較Table 1 Comparison of clinical data，embolization effect and complications between the early and delayed groups

2.2 腦血管痙攣組和無腦血管痙攣組臨床資料比較隨訪24 個月結(jié)果可知186 例VBTLAs 患者治療后發(fā)生腦血管痙攣47 例（25.27%）。腦血管痙攣組在年齡≥55 歲、出血次數(shù)≥2 次、Hunt-Hess 分級（Ⅲ、Ⅳ級）、手術(shù)時機(jī)（晚期）、Fisher 分級（3、4 級）、HIF-2α、MMP-2、MMP-9、HMGB1、CRP、IL-6、PCT、TNF-α方面高于無腦血管痙攣組，比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2 組患者的其他資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 腦血管痙攣組和無腦血管痙攣組臨床資料比較Table 2 Comparison of clinical data between the group with cerebral vasospasm and the group without cerebral vasospasm

2.3 多因素分析影響術(shù)后腦血管痙攣的因素以VBTLAs 患者術(shù)后是否發(fā)生腦血管痙攣?zhàn)鳛橐蜃兞浚ㄎ窗l(fā)生=0，發(fā)生=1），以2.2中P＜0.05的因素作為自變量（賦值見表3），結(jié)果顯示，年齡≥55歲、出血次數(shù)≥2 次、Hunt-Hess 分級（Ⅲ、Ⅳ級）、Fisher 分級（3、4級）、手術(shù)時機(jī)（晚期）、HIF-2α≥97.66 ng/L、MMP-2≥118.03 μg/L、MMP-9≥223.79 μg/L、HMGB1≥91.99 μg/L、CRP≥4.29 mg/L是影響VBTLAs患者術(shù)后腦血管痙攣的獨(dú)立危險因素（P＜0.05），見表4。

表3 分類變量賦值表Table 3 Assignment of categorical variables

表4 多因素Logistic回歸分析影響VBTLAs患者術(shù)后腦血管痙攣的因素Table 4 Logistic regression analysis of factors affecting postoperative cerebral vasospasm in patients with VBTLAs

2.4 共線性檢驗(yàn)將表4中獨(dú)立危險因素帶入共線性診斷分析，結(jié)果顯示方差膨脹因子（variance inflation factor，VIF）均＜10，則說明變量之間相互獨(dú)立，無共線性，見表5。

2.5 建立患者術(shù)后腦血管痙攣風(fēng)險預(yù)測模型基于9 個危險因素建立的預(yù)測模型，見圖1。術(shù)后腦血管痙攣的發(fā)生風(fēng)險的計(jì)算公式：Logit（P）=-0.148+年齡×1.497+出血次數(shù)×1.331+Hunt-Hess 分級×0.703+Fisher 分級×0.983+手術(shù)時機(jī)×1.331+HIF-2α×0.687+MMP-2×0.930+MMP-9×0.582+HMGB1×0.804+CRP×0.687。采用Bootstrap 重抽樣103次，得到驗(yàn)證前的C-index 值為0.834（95%CI：0.333～1.345），Hosmer Lemeshow 偏差度檢測χ2=8.763（P＞0.05）；驗(yàn)證后的C-index 值為0.812（95% CI：0.245～1.367），Hosmer Lemeshow偏差度檢測χ2=8.945（P＞0.05），提示擬合度結(jié)果可靠，預(yù)測模型穩(wěn)健，見圖2。驗(yàn)證前后的ROC 曲線下面積（AUC）分別為0.843（95% CI：0.778～0.898，P＜0.001）和0.814（95% CI：0.773～0.864，P＜0.001），見圖3。有效性評價結(jié)果顯示，決策曲線顯示閾值概率在0.01～0.91 時，凈獲益率＞0，具有較高的凈獲益值，安全可靠，實(shí)用性強(qiáng)，見圖4。

圖1 預(yù)測VBTLAs患者術(shù)后腦血管痙攣發(fā)生風(fēng)險列線圖Figure 1Predictive risk of postoperative cerebral vasospasm in patients with VBTLAs

圖2 VBTLAs患者術(shù)后腦血管痙攣發(fā)生風(fēng)險列線圖預(yù)測模型的分類校準(zhǔn)曲線Figure 2 Categorical calibration curve of the column graph prediction model for the risk of postoperative cerebral vasospasm in VBTLAs patients

圖3 VBTLAs患者術(shù)后腦血管痙攣發(fā)生風(fēng)險列線圖預(yù)測模型的ROC曲線Figure 3 The ROC curve of the graph predicting the risk of postoperative cerebral vasospasm in VBTLAs patients

圖4 VBTLAs患者術(shù)后腦血管痙攣發(fā)生風(fēng)險的列線圖預(yù)測模型的臨床決策曲線Figure 4 Clinical decision curve of the prediction model for the risk of postoperative cerebral vasospasm in VBTLAs patients

2.6 風(fēng)險分層系統(tǒng)的構(gòu)建應(yīng)用X-tile 軟件將該模型根據(jù)Logistic風(fēng)險得分分為低（＞14.5分）、中（5.7～14.5 分）、高（＜5.7 分）風(fēng)險3 個水平，VBTLAs 患者術(shù)后腦血管痙攣發(fā)生率分別為10.87%、23.04%和61.74%，高風(fēng)險組腦血管痙攣發(fā)生率明顯高于中風(fēng)險組和低風(fēng)險組（χ2=6.456，P=0.005）。見圖5。

圖5 列線圖預(yù)測模型風(fēng)險分層Figure 5 Risk stratification of the forecast model

3 討論

目前，關(guān)于IVBTLAs 的流行病學(xué)報道有限。既往研究表明，椎基底動脈或大腦后動脈瘤（不包括基底動脈尖部動脈瘤）在所有動脈瘤部位中的比例為6.6%［10］，動脈瘤破裂后預(yù)后總體較差［11］。通常開顱夾閉手術(shù)可直接切除動脈瘤并降低顱內(nèi)血腫情況，患者復(fù)發(fā)概率極低，但因手術(shù)留下的創(chuàng)傷較大，導(dǎo)致術(shù)后恢復(fù)過慢且易造成不良預(yù)后［12］。因此，本研究探討的血管內(nèi)介入栓塞治療，無需開顱、侵襲性較小、手術(shù)風(fēng)險較低［13］。若準(zhǔn)確選擇手術(shù)時機(jī)，會降低并發(fā)癥概率及提高患者滿意度。此外，本研究還探討術(shù)后并發(fā)癥腦血管痙攣的影響因素，旨在為臨床提供有效的數(shù)據(jù)理論。

本研究中延期組的Raymond動脈瘤栓塞程度分級（Ⅰ、Ⅱ級）、治療后NIHSS評分、MBI評分及術(shù)后并發(fā)癥優(yōu)于早期組，提示早期治療對IVBTLAs 患者的治療效果比較好，與黃梓雄等［14］研究一致。推測原因是IVBTLAs 患者發(fā)病期間，早期血流動力學(xué)狀態(tài)相對比較健康，局部炎癥反應(yīng)不是很劇烈，此時治療的難度較小。但術(shù)后并發(fā)癥中腦血管痙攣較為多見，嚴(yán)重導(dǎo)致患者致殘及死亡，所以對此類手術(shù)患者應(yīng)加大術(shù)后腦血管痙攣的防控與診治。本研究就顱內(nèi)IVBTLAs患者術(shù)后腦血管痙攣發(fā)生情況及影響因素進(jìn)行調(diào)查研究及分析，結(jié)果顯示，186 例顱內(nèi)IVBTLAs 患者術(shù)后腦血管痙攣者47 例，發(fā)生率為25.27%，說明其術(shù)后腦血管痙攣發(fā)生率相對較高。在本研究中，年齡≥55 歲、出血次數(shù)≥2 次、Hunt-Hess 分級（Ⅲ、Ⅳ級）、Fisher 分級（3、4級）、手術(shù)時機(jī)（晚期）、HIF-2α≥97.66 ng/L、MMP-2≥118.03 μg/L、MMP-9≥223.79 μg/L、HMGB1≥91.99 μg/L、CRP≥4.29 mg/L 影響VBTLAs 患者術(shù)后腦血管痙攣的獨(dú)立危險因素。（1）年齡≥55歲顱內(nèi)IVBTLAs患者的血管功能狀態(tài)較差，尤其是彈性狀態(tài)，普遍彈性較差，代償能力弱，尤其是在重大手術(shù)后易于出現(xiàn)血管痙攣［15］。（2）出血次數(shù)≥2 次，IVBTLAs 患者術(shù)后出血次數(shù)越多，就會導(dǎo)致血管功能狀態(tài)越差，且加大血管損傷程度，導(dǎo)致血管痙攣加?。?6］。（3）Hunt-Hess分級（Ⅲ、Ⅳ級）。（4）Fisher 分級（3、4 級）。（5）手術(shù)時機(jī)（晚期）的IVBTLAs患者神經(jīng)功能嚴(yán)重受損，與此同時凝血功能較差，術(shù)后嚴(yán)重影響腦血管痙攣［17-18］。（6）HIF-2α≥97.66 ng/L，顱內(nèi)IVBTLAs患者發(fā)病時，腦血管的機(jī)械性牽拉，造成腦局部組織血流灌注減少，造成缺氧、缺血，從而促進(jìn)HIF-2α的大量釋放，同時加劇腦損傷程度，嚴(yán)重導(dǎo)致術(shù)后腦血管痙攣的風(fēng)險［19］。（7）MMP-2≥118.03 μg/L 及MMP-9≥223.79 μg/L，基質(zhì)金屬蛋白酶是含鋅的蛋白水解酶，主要參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解，造成細(xì)胞侵襲、遷移和腦血管痙攣等不良事件。其中，MMP-2和MMP-9主要在各種腫瘤中表達(dá)，并在腫瘤血管生成和侵襲中起至關(guān)重要的作用。當(dāng)腦血屏障嚴(yán)重破壞時，導(dǎo)致MMP-2、MMP-9的大量分泌［20］，嚴(yán)重導(dǎo)致術(shù)后腦血管痙攣的風(fēng)險。（8）HMGB1≥91.99 μg/L及CRP≥4.29 mg/L，炎癥因子的大量釋放是導(dǎo)致術(shù)后腦血管痙攣發(fā)生的一個原因，HMGB1和CRP 具有強(qiáng)烈的促炎作用，導(dǎo)致大量的炎癥因子釋放，對顱內(nèi)動脈細(xì)胞結(jié)構(gòu)產(chǎn)生破壞［21］。本文局限性：納入樣本數(shù)量較少，VBTLAs 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，術(shù)后腦血管痙攣影響的因素較多，未完全納入。對此，我們將在未來研究中進(jìn)一步證實(shí)本研究的分析結(jié)果。顱內(nèi)VBTLAs 患者越早期栓塞治療，并發(fā)癥越少。年齡≥55 歲、出血次數(shù)≥2 次、Hunt-Hess 分級（Ⅲ、Ⅳ級）、Fisher 分級（3、4 級）、手術(shù)時機(jī)（晚期）、HIF-2 α ≥97.66 ng/L、MMP-2≥118.03 μg/L、MMP-9≥223.79 μg/L、HMGB1≥91.99 μg/L、CRP≥4.29 mg/L 是影響VBTLAs 患者術(shù)后腦血管痙攣的獨(dú)立危險因素，且與術(shù)后腦血管痙攣嚴(yán)重程度有關(guān)，應(yīng)引起臨床重視，且為臨床上提供參考價值。