周涌濤

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，北京 100053

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是老年人群中常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，65 歲以上人群中的發(fā)病率為1.67%［1］，PD患者中后期會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥導(dǎo)致生活能力下降，給患者本人和社會(huì)造成巨大的負(fù)擔(dān)［2］。凍結(jié)步態(tài)（freezing of gait，F(xiàn)OG）是PD 患者常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥之一，臨床表現(xiàn)為行走啟動(dòng)或轉(zhuǎn)身時(shí)雙腳如同凍結(jié)在地上，不能抬起或前行，或行走時(shí)突然表現(xiàn)猶豫不決、不敢行走，PD-FOG 是引起病人跌倒、導(dǎo)致骨折的主要原因之一［3］。FOG機(jī)制尚不清楚，目前多數(shù)研究認(rèn)為FOG 與黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元變性加重有關(guān)。我們利用18F-AV133 PET-CT和18F-FDG PET-CT 研究PD-FOG 患者，發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)和大腦皮質(zhì)各個(gè)區(qū)域葡萄糖代謝的變化與PD-FOG的發(fā)生有關(guān)［4］，其他研究還認(rèn)為視覺(jué)中樞、腳橋核和認(rèn)知相關(guān)的皮層參與FOG 的發(fā)生［5-6］。PD-FOG多采取左旋多巴替代治療和康復(fù)鍛煉，由于其危險(xiǎn)因素尚不清楚，因而缺乏早期預(yù)防的手段。

PD-FOG 的危險(xiǎn)因素主要包括較長(zhǎng)病程、姿勢(shì)不穩(wěn)/步態(tài)障礙（postural instability/gait disorder，PIGD）型和黑質(zhì)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的減少［7］，目前尚無(wú)阻斷和延緩PD 進(jìn)展的治療方法，因此這些危險(xiǎn)因素并不能進(jìn)行干預(yù)。便秘是PD 常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，美國(guó)運(yùn)動(dòng)障礙病協(xié)會(huì)在2015 年和2019 年均將其作為PD 前驅(qū)期研究性診斷標(biāo)準(zhǔn)之一和危險(xiǎn)因素［8-9］，Braak 等［10］認(rèn)為PD 發(fā)病可能源于腸道病變，之前研究也發(fā)現(xiàn)便秘與PD 患者黑質(zhì)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的減少顯著相關(guān)，且與PD 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥顯著相關(guān)［11］。近期研究發(fā)現(xiàn)便秘是PD-FOG 的危險(xiǎn)因素，本研究搜集宣武醫(yī)院住院PD 患者的臨床資料，分析便秘與FOG 之間的關(guān)系，通過(guò)分析便秘和FOG與炎癥蛋白、ADL、UPDRS-Ⅲ、MMSE、HAMA 及HAMD 之間的關(guān)系，確定便秘影響FOG 的可能機(jī)制。由于便秘可通過(guò)藥物和非藥物治療得以緩解，因此也為PD-FOG 的早期干預(yù)和治療提供新的思路。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象收集2015-05-26—2022-01-08 在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院且診斷為PD 的1 135 例患者，其中272 例FOG 患者，男151例，女121 例，發(fā)病年齡（62.97±0.64）歲；863 例非FOG 患者，男489 例，女374 例，發(fā)病年齡（60.09±0.40）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中國(guó)運(yùn)動(dòng)障礙病協(xié)會(huì)制定的原發(fā)性PD 診斷標(biāo)準(zhǔn)［12］；（2）急性多巴胺負(fù)荷試驗(yàn)有效率＞30%或長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴替代治療有效。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他原因所致的帕金森綜合征、多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹等患者；（2）存在認(rèn)知障礙或其他疾病不能完成UPDRS、ADL 量表者；（3）嚴(yán)重全身疾病和DBS 手術(shù)者。所有參與者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法所有患者由專(zhuān)科醫(yī)師進(jìn)行詳細(xì)的資料采集、神經(jīng)系統(tǒng)檢查及量表評(píng)估。對(duì)患者日常生活能力、運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知功能、抑郁和焦慮進(jìn)行如下評(píng)估：（1）基本臨床資料：性別、年齡、發(fā)病年齡、起病形式和既往史等；（2）采用ADL 量表對(duì)PD 患者日常生活能力進(jìn)行評(píng)估；（3）采用Hoehn-Yahr 分級(jí)評(píng)估PD 患者病情嚴(yán)重程度，UPDRS-Ⅲ評(píng)估PD 患者運(yùn)動(dòng)功能；（4）對(duì)PD患者認(rèn)知功能采用MMSE進(jìn)行評(píng)估；（5）對(duì)PD 患者抑郁、焦慮狀況采用HAMA 和HAMD量表進(jìn)行評(píng)估。

1.3 凍結(jié)步態(tài)和便秘的判定及外周血補(bǔ)體和免疫球蛋白測(cè)定凍結(jié)步態(tài)判定：（1）出院診斷中有“凍結(jié)步態(tài)”診斷；（2）臨床病史中有起步、轉(zhuǎn)身，經(jīng)過(guò)窄的門(mén)口、道路或行走過(guò)程中出現(xiàn)猶豫不能前行、腳步如同凍結(jié)在地面上一樣的表現(xiàn)；（3）臨床檢查中有凍結(jié)步態(tài)的描述；（4）UPDRS 評(píng)估第14 項(xiàng)“行走時(shí)凍結(jié)”的得分≥1分，同時(shí)參考第29項(xiàng)“步態(tài)”的得分≥1分［13］。便秘的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照ROME-Ⅳ的標(biāo)準(zhǔn)診斷功能性便秘，并排除占位性病變或其他器質(zhì)性病變引起的便秘。利用ELISA法測(cè)定外周血中免疫球蛋白和補(bǔ)體的水平［14］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 20.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用卡方分析，調(diào)整性別、年齡等因素，采用非條件Logistic回歸模型進(jìn)行分析。計(jì)量資料分析利用方差分析，年齡和性別調(diào)整采用協(xié)方差分析。補(bǔ)體C3與ADL、UPDRS-Ⅲ之間的相關(guān)性采用相關(guān)和協(xié)相關(guān)分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床資料分析共收集1 135例臨床診斷為PD的住院病人，其中272例FOG患者和863 例非FOG 患者，宣武醫(yī)院帕金森病房住院PD患者中FOG發(fā)生率為23.96%。發(fā)病年齡＞49歲發(fā)生FOG的風(fēng)險(xiǎn)較≤49歲的PD患者高2.20倍（OR=2.20，95% CI：1.39～3.50，P＜0.05），F(xiàn)OG 患者的病程較非FOG 患者顯著更長(zhǎng)［FOG 與非FOG：（5.90±0.32）a 比（3.63±0.13）a，P＜0.05］，PD-FOG 患者ADL 評(píng)分低于非PD-FOG 患者［PD-FOG 與非PD-FOG：（73.01±0.99）分比（82.00±0.47）分，P＜0.05］。PD-FOG 患者的UPDRS-Ⅲ評(píng)分顯著高于非PD-FOG患者［PD-FOG與非PD-FOG：（39.20±1.39）分比（30.48±0.68）分，P＜0.05］。根據(jù)Hoehn-Yahr分級(jí)，住院患者中FOG的發(fā)生率隨著病情加重而增加（Hoehn-Yahr 分級(jí)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ與Ⅴ分別為5.49%、16.36%、43.03%、68.97%、63.16%）。此外，MMSE、HAMA 和HAMA 在PD-FOG和非PD-FOG之間差異也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 受試者基本臨床資料 ［n（%）］Table 1 The basic clinical material of the subjects ［n（%）］

2.2 便秘增加PD 患者發(fā)生FOG 的風(fēng)險(xiǎn)便秘在住院PD 患者中的發(fā)生率為51.36% 。 依據(jù)UPDRS-Ⅲ和ADL 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，相較于不伴便秘的PD 患者，伴便秘PD 患者運(yùn)動(dòng)功能的損害更為嚴(yán)重［FOG 與非FOG：（35.55±0.91）分比（29.49±0.85）分，P＜0.05］，生活能力下降更為顯著［FOG與非FOG：（77.29±0.65）分比（82.50±0.58）分，P＜0.05］。住院PD 伴便秘患者較不伴便秘患者FOG 發(fā)生率顯著升高（PD 伴便秘與PD 不伴便秘：63.60%比36.40%，P＜0.05），便秘能夠顯著增加FOG 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.93，95% CI：1.46～2.56，P＜0.05）。利用Logistic 回歸模型調(diào)整性別和年齡的影響后，便秘仍是FOG 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，可增加1.77 倍的風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.77，95% CI：1.33～2.36，P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 利用非條件Logistic回歸模型調(diào)整性別和年齡后便秘對(duì)FOG的影響Table 2 The influence of constipation on FOG of PD after adjusting age and sex by Logistic regression

2.3 便秘相關(guān)的免疫機(jī)制與PD-FOG 的發(fā)生檢測(cè)住院患者外周血細(xì)胞因子和免疫球蛋白，發(fā)現(xiàn)伴便秘和（或）FOG 的PD 患者外周血的C3 水平顯著升高（P＜0.05），而C4、IgA、IgG、IgM 和CRP濃度在2 組之間無(wú)顯著線性差異。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，伴便秘和FOG 的PD 患者與其他3 組患者相比，外周血C 濃度、UPDRS-Ⅲ評(píng)分、HAMA 及HAMD 評(píng)分均顯著升高，ADL 和MMSE 評(píng)分均下降（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 補(bǔ)體和免疫球蛋白在便秘組和FOG組中的水平比較 （±s）Table 3 Comparison of the levels of serum complements and immunoglobulins between two groups （±s）

表3 補(bǔ)體和免疫球蛋白在便秘組和FOG組中的水平比較 （±s）Table 3 Comparison of the levels of serum complements and immunoglobulins between two groups （±s）

項(xiàng)目C3/（g/L）IgG/（g/L）IgA/（g/L）IgM/（g/L）C4/（g/L）CRP/（mg/L）FOG組是11.25±0.17 2.31±0.09 0.91±0.03 0.82±0.01 0.20±0.00 2.84±0.18否否11.00±0.11 2.78±0.21 0.97±0.02 0.83±0.01 0.20±0.00 2.93±0.17 P值0.18 0.21 0.10 0.43 0.71 0.78便秘組是11.27±0.12*2.42±0.07 0.94±0.02 0.82±0.01 0.20±0.00 3.11±0.23 10.79±0.14 2.93±0.32 0.98±0.03 0.84±0.01 0.20±0.00 2.69±0.15 P值0.01 0.10 0.21 0.14 0.74 0.13

2.4 補(bǔ)體C3與ADL、UPDRS-Ⅲ、MMSE、HAMA及HAMD 評(píng)分的相關(guān)性利用相關(guān)和偏相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，住院PD 患者外周血補(bǔ)體C3 與ADL、MMSE 評(píng)分存在較弱的負(fù)相關(guān)（與ADL 和MMSE 評(píng)分相關(guān)系數(shù)r 分別為—0.07、—0.08，P＜0.05），與UPDRS-Ⅲ和HAMD 評(píng)分存在顯著正相關(guān)（與UPDRS-Ⅲ和HAMD 評(píng)分相關(guān)系數(shù)r 分別為0.15、0.22，P＜0.05），補(bǔ)體C3 與HAMA 評(píng)分無(wú)顯著相關(guān)性（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 便秘對(duì)PD-FOG患者C3、ADL、UPDRS-Ⅲ、MMSE、HAMA及HAMD評(píng)分的影響 （±s）Table 4 Influence of constipation on C3，ADL，UPDRS-Ⅲ，MMSE，HAMA and HAMD scores in PD-FOG （±s）

表4 便秘對(duì)PD-FOG患者C3、ADL、UPDRS-Ⅲ、MMSE、HAMA及HAMD評(píng)分的影響 （±s）Table 4 Influence of constipation on C3，ADL，UPDRS-Ⅲ，MMSE，HAMA and HAMD scores in PD-FOG （±s）

組別便秘+凍結(jié)非便秘+凍結(jié)凍結(jié)+非便秘非便秘+非凍結(jié)C3/（g/L）11.39±0.23 10.97±0.31 11.19±0.19 10.78±0.15 P值0.03 0.59 0.06 ADL評(píng)分/分72.75±1.03 76.06±1.35 80.88±0.67 82.39±0.65 P值＜0.01＜0.01 0.11 UPDRS-Ⅲ評(píng)分/分41.17±1.52 35.21±1.96 32.71±1.01 28.35±1.05 P值＜0.01＜0.01＜0.01 MMSE評(píng)分/分25.37±0.37 25.46±0.52 26.08±0.25 26.58±0.24 P值＜0.01 0.04 0.14 HAMD評(píng)分/分16.91±1.22 12.30±1.25 12.64±0.69 10.70±0.81 P值＜0.01 0.32 0.07 HAMA評(píng)分/分13.65±1.24 11.11±1.16 11.31±0.67 9.14±0.79 P值＜0.01 0.19 0.04

3 討論

凍結(jié)步態(tài)是PD 常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活能力，可引起跌倒并導(dǎo)致殘疾。研究認(rèn)為，導(dǎo)致PD-FOG 的危險(xiǎn)因素主要有PIGD型、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的減少和較長(zhǎng)的病程，但這些危險(xiǎn)因素是不可干預(yù)的，有研究認(rèn)為便秘與黑質(zhì)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的減少顯著相關(guān)，是PD-FOG 的危險(xiǎn)因素，但存在較大的爭(zhēng)議。由于便秘是可干預(yù)因素，因而明確與PD-FOG 的關(guān)系并進(jìn)行臨床管理，對(duì)于PD-FOG 的早期預(yù)防并進(jìn)行干預(yù)具有重要的臨床意義。

本研究發(fā)現(xiàn)住院PD 患者中凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生率為23.96%，高于之前報(bào)道，可能與研究樣本量較小有關(guān)（1 135 例與167 例）［13］。國(guó)內(nèi)外報(bào)道的PD-FOG 的發(fā)生率為7%～63%，存在較大差異的原因與研究選擇群體及樣本量、地域和種族差異有關(guān)［15-18］。本研究發(fā)現(xiàn)，PD-FOG 組較非PD-FOG 組病程更長(zhǎng)、UPDRS-Ⅲ評(píng)分升高及ADL 評(píng)分下降，表明PD-FOG 患者具有更為嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)功能障礙和日常生活水平降低，這與國(guó)內(nèi)外其他研究發(fā)現(xiàn)較長(zhǎng)病程是PD-FOG 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和導(dǎo)致生活能力下降的結(jié)論一致。本研究還發(fā)現(xiàn)PD-FOG 患者較非PD-FOG 患者的HAMA 評(píng)分顯著升高，提示PD-FOG 患者焦慮更加嚴(yán)重；PD-FOG 患者較非PD-FOG 患者的MMSE 評(píng)分顯著降低，提示其認(rèn)知損害更為嚴(yán)重。研究發(fā)現(xiàn)PD-FOG 患者較非PD-FOG 患者視覺(jué)中樞和邊緣皮層區(qū)域的損害更為嚴(yán)重，與PD-FOG 認(rèn)知功能下降有關(guān)［19］。

便秘是PD 常見(jiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀，是前驅(qū)期PD 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，與病情的進(jìn)展密切相關(guān)［20-22］。本研究發(fā)現(xiàn)便秘可增加1.93 倍PD-FOG 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，調(diào)整性別和年齡的影響后，便秘仍可顯著增加FOG 的風(fēng)險(xiǎn)至1.77 倍，表明便秘是PD-FOG 獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。伴便秘的PD-FOG 患者UPDRS-Ⅲ、HAMA 和HAMD 評(píng)分顯著升高，ADL 和MMSE評(píng)分顯著降低，表明便秘加重了PD-FOG 患者的運(yùn)動(dòng)功能和認(rèn)知功能損害，出現(xiàn)更為嚴(yán)重的抑郁、焦慮，導(dǎo)致其日常生活能力的下降。前期利用示蹤劑18F-AV133 和18F-FDG PET-CT 研究伴便秘PD 患者的黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)多巴胺變化和各個(gè)皮層區(qū)域葡萄糖代謝變化，與不伴便秘PD 患者相比，伴便秘PD 患者的黑質(zhì)紋狀體多巴胺水平顯著降低［12］，包括顳葉內(nèi)側(cè)面在內(nèi)的多個(gè)皮層區(qū)域代謝降低，提示與伴便秘PD-FOG 患者的運(yùn)動(dòng)功能下降、認(rèn)知功能損害以及焦慮程度加重有關(guān)。

進(jìn)一步分析便秘對(duì)外周免疫的影響，發(fā)現(xiàn)伴便秘PD 患者外周血中補(bǔ)體C3 水平顯著升高，而其他免疫蛋白，如C4、CRP、IgG、IgA 和IgM 在2組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Parker 等［23］研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)移植年輕大鼠糞便中的有益菌群到老年大鼠腸道中，補(bǔ)體C3 介導(dǎo)的慢性炎癥可使老年大鼠腸道、眼睛及大腦中老化相關(guān)的標(biāo)記物發(fā)生逆轉(zhuǎn)，結(jié)合之前研究表明，在PD 患者中便秘可引起外周血補(bǔ)體C3 介導(dǎo)的慢性炎癥。本研究發(fā)現(xiàn)，在PD 患者中，補(bǔ)體C3 濃度與UPDRS-Ⅲ、HAMD 評(píng)分存在顯著正相關(guān)，表明便秘引起的C3 水平異常參與了運(yùn)動(dòng)功能和認(rèn)知功能的損害，其機(jī)制可能為便秘導(dǎo)致腸道菌群異常，有益菌群減少和有害菌群增加，導(dǎo)致致病毒素如LPS 增加和代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸減少，引起外周和中樞的慢性炎癥，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞激活引起黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的減少。還有一種可能是，腸道神經(jīng)叢內(nèi)的α-synuclein 的病理性聚集，沿著迷走神經(jīng)逆行至延髓的迷走神經(jīng)背核，從而啟動(dòng)了PD 的病理進(jìn)展［24-26］。

盡管本研究的群體為住院病人，存在樣本選擇的局限性，但樣本量大且病人群體分布于全國(guó)各地，能夠一定程度上減少樣本選擇的偏倚。本研究發(fā)現(xiàn)PD-FOG 與運(yùn)動(dòng)功能和認(rèn)知功能的損害顯著相關(guān)，且降低患者的日常生活能力，因而如何發(fā)現(xiàn)PD-FOG 的可控性危險(xiǎn)因素并進(jìn)行治療，對(duì)PD 患者的預(yù)后具有重大影響。 便秘是PD-FOG 的危險(xiǎn)因素，可增加1.77 倍發(fā)生PD-FOG的風(fēng)險(xiǎn)。便秘可加重PD-FOG 的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能損害，降低生活質(zhì)量，與更為嚴(yán)重的焦慮顯著相關(guān)。便秘可引起PD 患者C3 水平顯著增高，表明C3 參與PD-FOG 的發(fā)生。我們推測(cè)伴便秘的PD患者可能更容易發(fā)生腸道菌群紊亂、致病因子增加和有益代謝產(chǎn)物減少，導(dǎo)致腸道通透性增加，致病因子進(jìn)入血液循環(huán)引起外周和中樞的免疫反應(yīng)，加重PD 病情進(jìn)展，導(dǎo)致PD-FOG 的發(fā)生。PD 患者合理飲食、認(rèn)知訓(xùn)練［27-28］、避免便秘等非運(yùn)動(dòng)癥狀的發(fā)生，可能會(huì)阻斷或延緩PD 進(jìn)展，減少PD-FOG 的發(fā)生。