岳世元 劉 欣 付 琳 景艷色 李 碩 王 寶 李 燁

1）河北省胸科醫(yī)院，河北 石家莊 050000 2）晉中市第一人民醫(yī)院，山西 晉中 030600

顱內(nèi)出血發(fā)病率占急性腦出血的20%～30%，發(fā)病后3個(gè)月內(nèi)病死率為3.2%～18.4%，且伴占位性損傷，可引起腦組織循環(huán)障礙、代謝紊亂，誘發(fā)腦組織缺血缺氧［1-2］。神經(jīng)內(nèi)鏡血腫清除術(shù)是治療顱內(nèi)出血主要手段之一，具有創(chuàng)傷小、出血少等優(yōu)點(diǎn)，但術(shù)后病死率高達(dá)31.9%［3］，因而篩選影響預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)擬定有效治療方案、改善患者預(yù)后具有重要意義。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）屬于神經(jīng)營養(yǎng)因子，可促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)，參與神經(jīng)系統(tǒng)生長過程［4］。諾莫圖預(yù)測(cè)模型具有簡(jiǎn)便、直觀等優(yōu)點(diǎn)，可結(jié)合不同臨床指標(biāo)揭示其與疾病間的潛在聯(lián)系，具有一定臨床適用性［5-6］。目前關(guān)于顱內(nèi)出血患者預(yù)后的預(yù)測(cè)模型較少，且存在納入因素不足、臨床實(shí)用性差、預(yù)測(cè)效能不佳等不足，因此，本研究基于顱內(nèi)壓、BDNF、臨床因素探究顱內(nèi)出血患者預(yù)后不良的影響因素，建立預(yù)后的諾莫圖預(yù)測(cè)模型，并驗(yàn)證該模型預(yù)測(cè)能力、臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020-01—2022-06河北省胸科醫(yī)院收治的212 例顱內(nèi)出血患者為對(duì)象，其中男124 例，女84例，年齡61～76（68.04±2.28）歲，體質(zhì)量51～75 （63.22 ± 3.82）kg，格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評(píng)分7～10（8.24±0.35）分，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分3～18（10.63±2.32）分［7-8］；出血部位：幕上119例，幕下89例；血腫形態(tài)：不規(guī)則89例，規(guī)則119例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且所有患者簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合顱內(nèi)出血診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］，且經(jīng)頭顱CT 證實(shí)；（2）出血量≥30 mL；（3）發(fā)病至就診時(shí)間≤24 h；（4）接受神經(jīng)內(nèi)鏡血腫清除術(shù)治療；（5）首次發(fā)病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）血管畸形等其他原因所致腦出血者；（2）合并小腦或蛛網(wǎng)膜下腔出血者；（3）伴腦疝、血液系統(tǒng)疾病者；（4）單純行腦室穿刺外引流術(shù)者；（5）合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、顱內(nèi)腫瘤者；（6）感染性疾病者；（7）既往頭顱手術(shù)史者；（8）近2個(gè)月內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素藥物治療者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：所有患者均采取神經(jīng)內(nèi)鏡血腫清除術(shù)治療，全麻后取仰臥位，依據(jù)CT 定位血腫并進(jìn)行皮膚切口，顯露顱骨皮質(zhì)后鉆孔（直徑1.5 cm），依據(jù)病情適當(dāng)擴(kuò)大直徑（2～3 cm），以“十”字形切開硬腦膜，沿著靶點(diǎn)方向?qū)氪┐提?、腦牽開器，然后拔除管芯，放入神經(jīng)內(nèi)鏡、吸引器，采用內(nèi)鏡成像系統(tǒng)，清除血腫，并進(jìn)行止血，依次縫合硬腦膜、頭皮。典型病例CT 圖像見圖1。根據(jù)術(shù)后6 個(gè)月格拉斯哥預(yù)后量表（Glasgow outcome scale，GOS）分為預(yù)后良好組、預(yù)后不良組，GOS＜4分定義為預(yù)后不良，GOS≥4分定義為預(yù)后良好。

圖1 典型病例CT圖像Figure 1 CT images of typical cases

1.2.2 收集臨床資料：以查閱電子病歷方式收集臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量、出血量、手術(shù)時(shí)間、GCS 評(píng)分、顱內(nèi)壓、破入腦室、手術(shù)時(shí)機(jī)、中線偏移、術(shù)后規(guī)范康復(fù)鍛煉、術(shù)后再次出血、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、吸煙史、飲酒史，其中術(shù)后再次出血為術(shù)后24 h、72 h分別進(jìn)行頭顱CT復(fù)查，血腫體積增大≥33%。術(shù)后規(guī)范康復(fù)鍛煉包括定期更換體位、被動(dòng)或主動(dòng)運(yùn)動(dòng)、日常生活動(dòng)作訓(xùn)練、心理康復(fù)、語言訓(xùn)練、肢體氣壓治療。

1.2.3 檢測(cè)血清BDNF、組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平：入組時(shí)采集患者空腹外周靜脈血5 mL，使用KDC-30/50 離心機(jī)（安徽中科中佳科學(xué)儀器有限公司）離心10 min（3 000 r/min，離心半徑10 cm）后取上清液，采用ELISA 法檢測(cè)血清BDNF、TIMP-1、MMP-9 水平，武漢艾迪抗生物公司提供BDNF檢測(cè)試劑盒，美國雅培公司提供TIMP-1、MMP-9檢測(cè)試劑盒。

1.3 觀察指標(biāo)（1）比較2 組顱內(nèi)壓、BDNF、TIMP-1、MMP-9 水平及臨床因素；（2）共線性診斷、COX 回歸方程分析預(yù)后的影響因素，并構(gòu)建諾莫圖預(yù)測(cè)模型；（3）評(píng)價(jià)諾莫圖預(yù)測(cè)模型對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)效能，并驗(yàn)證該模型校準(zhǔn)度、臨床有效性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0、MDR 2.0.0 處理，計(jì)量資料具備方差齊性且近似服從正態(tài)布，以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用Ridit 檢驗(yàn)；單因素分析中分類變量計(jì)算構(gòu)成比，采取χ2檢驗(yàn)，自變量進(jìn)行共線性診斷，采用多重對(duì)應(yīng)分析變量間關(guān)聯(lián)度；采用COX回歸方程分析預(yù)后影響因素；應(yīng)用R 4.1.3 建立諾莫圖預(yù)測(cè)模型［10］，依據(jù)不同影響因素對(duì)預(yù)后不良的影響權(quán)重賦分；受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線及曲線下面積（area under curve，AUC）分析諾莫圖預(yù)測(cè)模型對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值；繪制校準(zhǔn)曲線判斷模型擬合優(yōu)度，決策曲線計(jì)算不同閾值概率下凈收益用于評(píng)估模型臨床應(yīng)用價(jià)值，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)后情況術(shù)后6 個(gè)月展開門診或電話隨訪，2 例因隨訪意識(shí)不強(qiáng)失訪，2 例因電話號(hào)碼更換失訪，37 例恢復(fù)良好，123 例輕度殘疾，44 例重度殘疾，2 例植物生存，2 例死亡，預(yù)后優(yōu)良率為76.92%（160/208）。

2.2 2 組顱內(nèi)壓、BDNF、臨床因素比較根據(jù)顱內(nèi)出血患者預(yù)后優(yōu)良率分為預(yù)后不良組和預(yù)后良好組。2 組年齡、血腫清除率、GCS 評(píng)分、顱內(nèi)壓、BDNF、TIMP-1、MMP-9、手術(shù)時(shí)機(jī)、出血量、破入腦室、術(shù)后規(guī)范康復(fù)鍛煉、術(shù)后再次出血比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組顱內(nèi)壓、BDNF、臨床因素比較Table 1 Intracranial pressure，BDNF，and clinical factors in two groups

2.3 變量的共線性診斷共線性診斷顯示，12個(gè)變量中以年齡、血腫清除率、手術(shù)時(shí)機(jī)的容忍度較小，方差膨脹因子以年齡、血腫清除率、手術(shù)時(shí)機(jī)較高，均接近于上限值，為避免共線性對(duì)模型正確性造成影響，故去掉年齡、血腫清除率、手術(shù)時(shí)機(jī)因素后展開顱內(nèi)出血患者預(yù)后影響因素分析。見表2。

表2 自變量共線性診斷數(shù)值Table 2 Table of independent variable collinearity diagnostic values

2.4 顱內(nèi)出血患者預(yù)后影響因素以顱內(nèi)出血患者是否預(yù)后不良為自變量（是=1，否=0），以結(jié)果篩選變量為因變量納入COX回歸方程，結(jié)果顯示GCS評(píng)分、術(shù)后再次出血、MMP-9、BDNF、TIMP-1、出血量、顱內(nèi)壓、術(shù)后規(guī)范康復(fù)鍛煉、破入腦室是顱內(nèi)出血患者預(yù)后不良的影響因素（P＜0.05）。見表3。

表3 顱內(nèi)出血患者預(yù)后的影響因素Table 3 Prognostic influencing factors of patients with intracranial hemorrhage

2.5 諾莫圖預(yù)測(cè)模型構(gòu)建基于結(jié)果2.4 篩選得出的顱內(nèi)出血患者預(yù)后影響因素構(gòu)建諾莫圖預(yù)測(cè)模型，各影響因素對(duì)應(yīng)諾莫圖上方的Points數(shù)值為該因素得分，各影響因素得分之和對(duì)應(yīng)概率值為預(yù)后不良發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。見圖2。

圖2 諾莫圖預(yù)測(cè)模型Figure 2 Nomogram prediction model

2.6 諾莫圖預(yù)測(cè)模型驗(yàn)證按3∶1比例將數(shù)據(jù)集劃分為訓(xùn)練集（n=156）和驗(yàn)證集（n=52），諾莫圖預(yù)測(cè)模型在訓(xùn)練集中AUC為0.953，敏感度87.50%，特異度91.20%；諾莫圖預(yù)測(cè)模型在驗(yàn)證集中AUC為0.980，敏感度93.50%，特異度95.30%（圖3）。諾莫圖預(yù)測(cè)模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中理想曲線和校準(zhǔn)曲線重合度高，提示預(yù)測(cè)概率接近于預(yù)測(cè)概率（圖4）。諾莫圖預(yù)測(cè)模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中可獲得較高收益率（圖5）。

圖3 ROC曲線（左為訓(xùn)練集，右為驗(yàn)證集）Figure 3 ROC curve（left is training set，right is validation set）

圖4 校準(zhǔn)曲線（左為訓(xùn)練集，右為驗(yàn)證集）Figure 4 Calibration curve（left is training set，right is validation set）

圖5 決策曲線（左為訓(xùn)練集，右為驗(yàn)證集）Figure 5 Decision curve（left is training set，right is validation set）

3 討論

顱內(nèi)出血可能與神經(jīng)組織損傷、腦血管平滑肌細(xì)胞痙攣、動(dòng)脈壁變性、血管灌注功能異常、炎性反應(yīng)、粥樣斑塊形成等有關(guān)［11-12］。手術(shù)可降低顱內(nèi)壓，但不同患者耐受能力、預(yù)后狀況不同，因而建立可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)顱內(nèi)出血患者預(yù)后的預(yù)測(cè)模型成為研究重點(diǎn)。本次研究中顱內(nèi)出血患者的預(yù)后不良率為23.08%，與既往研究結(jié)果相似［13］，提示臨床應(yīng)重視顱內(nèi)出血患者預(yù)后問題。

不同變量間共線性關(guān)系可能影響對(duì)結(jié)果有顯著影響的變量，不易解釋協(xié)變量間關(guān)系［14-15］。本次研究采用單因素分析后進(jìn)行共線性診斷，這是本研究創(chuàng)新之處，共線性診斷發(fā)現(xiàn)年齡、血腫清除率、手術(shù)時(shí)機(jī)的容忍度較小，而方差膨脹程度較高，為避免共線性對(duì)模型正確性造成影響，因而去除年齡、血腫清除率、手術(shù)時(shí)機(jī)因素，提示GCS 評(píng)分、術(shù)后再次出血、MMP-9、BDNF、TIMP-1、出血量、顱內(nèi)壓、術(shù)后規(guī)范康復(fù)鍛煉、破入腦室與顱內(nèi)出血患者預(yù)后不良有關(guān)。本研究經(jīng)COX回歸方程分析發(fā)現(xiàn)，GCS評(píng)分、術(shù)后再次出血、MMP-9、BDNF、TIMP-1、出血量、顱內(nèi)壓、術(shù)后規(guī)范康復(fù)鍛煉、破入腦室為預(yù)后不良影響因素。GCS評(píng)分可反映患者意識(shí)狀態(tài)，用于評(píng)估腦外傷病情，有助于臨床判斷是否需實(shí)施手術(shù)，研究顯示GCS評(píng)分＜7分患者病死率明顯增加，但出血部位可影響GCS 評(píng)分對(duì)顱內(nèi)出血患者預(yù)后的預(yù)測(cè)能力［16］。本研究顯示，預(yù)后不良組GCS評(píng)分低于預(yù)后良好組，與既往研究結(jié)果相似［17］，提示GCS評(píng)分降低與顱內(nèi)出血患者預(yù)后不良相關(guān)。分析原因可能為GCS 評(píng)分較高者病情較輕，自身對(duì)疾病耐受能力較強(qiáng)，因而手術(shù)治療后機(jī)體恢復(fù)效果較好。術(shù)后再次出血可加重腦組織缺血、缺氧，待血流恢復(fù)后可能引起再灌注損傷［18］。本研究顯示，預(yù)后不良組術(shù)后再次出血占比高于預(yù)后良好組，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)術(shù)后再次出血為預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。臨床應(yīng)重視GCS評(píng)分較低者、術(shù)后再次出血者，術(shù)前應(yīng)全面評(píng)估病情嚴(yán)重程度，予以相應(yīng)干預(yù)措施，盡可能降低術(shù)后再次出血風(fēng)險(xiǎn)，以改善患者預(yù)后。

MMP-9 可促進(jìn)細(xì)胞間質(zhì)成分浸潤、炎性因子擴(kuò)散，加重腦水腫程度、神經(jīng)功能缺損，誘發(fā)神經(jīng)鞘膜組織損傷，促進(jìn)神經(jīng)纖維細(xì)胞凋亡。BDNF 可促進(jìn)神經(jīng)元生長發(fā)育，積極修復(fù)神經(jīng)損傷，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡。TIMP-1 可參與MMP-9 反饋性調(diào)節(jié)過程，促進(jìn)腦血管疾病發(fā)生、發(fā)展［19-21］。本研究顯示，預(yù)后不良組血清MMP-9、TIMP-1 水平高于預(yù)后良好組，BDNF水平低于預(yù)后良好組，提示血清MMP-9、BDNF、TIMP-1 水平變化可能作為評(píng)估患者預(yù)后的輔助指標(biāo)。分析原因可能為MMP-9 可破壞神經(jīng)沖動(dòng)傳遞過程，破壞腦組織功能，進(jìn)一步影響顱內(nèi)出血患者預(yù)后；術(shù)后BDNF 消耗量增加，而內(nèi)源性補(bǔ)充機(jī)制尚未激活，致BDNF 水平降低，直接影響神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)過程，增加預(yù)后不良發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；TIMP-1 水平升高可降低神經(jīng)纖維生理穩(wěn)定性，影響患者預(yù)后。臨床應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血清MMP-9、BDNF、TIMP-1 水平，并制定針對(duì)性治療措施，為改善預(yù)后提供有利條件。本研究顯示，預(yù)后不良組出血量高于預(yù)后良好組，與既往研究相似［22］。隨著出血量增大，腦組織擠壓程度隨之增加，輕者出現(xiàn)腦水腫，重者則出現(xiàn)中線偏移，并可增加機(jī)械性損傷可能性，進(jìn)一步加重腦組織損傷，導(dǎo)致患者預(yù)后不良。顱內(nèi)壓升高時(shí)腦組織缺氧缺血加重，破壞腦解剖結(jié)構(gòu)、血腦屏障，促炎性因子水平升高，加重腦細(xì)胞受損嚴(yán)重程度，誘發(fā)預(yù)后不良，而麻醉方式可能與顱內(nèi)壓升高有關(guān)［23-24］。本研究顯示，預(yù)后不良組顱內(nèi)壓高于預(yù)后良好組，且與預(yù)后不良密切相關(guān)。臨床應(yīng)重視麻醉方式，密切監(jiān)測(cè)炎性癥狀，以保護(hù)腦組織，在條件允許情況下，術(shù)后應(yīng)予以腰大池持續(xù)引流，以降低顱內(nèi)壓，減輕血腫壓迫。術(shù)后規(guī)范康復(fù)鍛煉可刺激患側(cè)肢體感覺傳入，促進(jìn)神經(jīng)功能或腦屏障修復(fù)，改善腦組織缺氧狀態(tài)。本研究顯示，預(yù)后不良組術(shù)后規(guī)范康復(fù)鍛煉占比低于預(yù)后良好組，因而術(shù)后應(yīng)盡早開展規(guī)范康復(fù)鍛煉，以防現(xiàn)有功能退化，還可提高日常生活能力，改善患者預(yù)后。破入腦室可影響腦脊液循環(huán)，促顱內(nèi)壓升高［25］。本研究顯示，預(yù)后不良組破入腦室占比高于預(yù)后良好組，與既往研究結(jié)果相似［26］。臨床應(yīng)重視破入腦室者，盡早清除血腫，以改善局部腦脊液循環(huán)。諾莫圖預(yù)測(cè)模型可利用帶有刻度的線段推算預(yù)測(cè)指標(biāo)或變量取值，直觀反映臨床事件發(fā)生概率，提供個(gè)體化預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)［27-28］。依據(jù)不同危險(xiǎn)因素進(jìn)行預(yù)防對(duì)改善預(yù)后效果更佳，本研究嘗試性采用單因素、COX 回歸方程分析預(yù)后不良的影響因素，應(yīng)用諾莫圖預(yù)測(cè)模型整合不同預(yù)測(cè)指標(biāo)，結(jié)果顯示該模型在訓(xùn)練集、驗(yàn)證集中預(yù)測(cè)預(yù)后不良的AUC 分別為0.953、0.980，且理想曲線、校準(zhǔn)曲線重合度高。決策曲線可用于判斷決策是否具有臨床效用性，本研究發(fā)現(xiàn)諾莫圖預(yù)測(cè)模型可獲得較高收益率，提示諾莫圖預(yù)測(cè)模型在預(yù)測(cè)預(yù)后不良方面具有臨床應(yīng)用潛能。

GCS評(píng)分、術(shù)后再次出血、MMP-9、BDNF、TIMP-1、出血量、顱內(nèi)壓、術(shù)后規(guī)范康復(fù)鍛煉、破入腦室為顱內(nèi)出血患者預(yù)后不良的影響因素，基于上述影響因素建立諾莫圖預(yù)測(cè)模型，在預(yù)測(cè)預(yù)后不良方面具有良好效果，且具有臨床應(yīng)用價(jià)值，有助于臨床早期篩選高危人群，并采取干預(yù)措施，以降低預(yù)后不良發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。