張 燕,劉 麗,王國平

卵巢儲備功能下降(DOR)是由于卵母細(xì)胞數(shù)量減少和(或)質(zhì)量下降,導(dǎo)致卵巢功能不足,引起生育力下降[1]。隨著年齡的增加,女性生育能力下降,與卵母細(xì)胞數(shù)量及質(zhì)量下降有關(guān)[2]。還有約10%的非高齡女性可能會因各種原因而導(dǎo)致卵巢儲備功能過早下降[3]。對于DOR的治療,國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的共識,臨床中會積極給予試孕或采用輔助生殖技術(shù)助孕。醫(yī)生根據(jù)臨床經(jīng)驗采取個體化的促排卵方案,但這些方案的治療效果尚無定論[4]。在胚胎冷凍技術(shù)日益成熟的情況下,KUANG等在2013年提出了在促排卵過程中應(yīng)用高孕激素抑制LH峰,隨后進(jìn)行全胚胎冷凍的技術(shù)治療方法,稱為高孕激素狀態(tài)下促排卵(PPOS)[5]。由于PPOS方案較傳統(tǒng)方案簡單易行,對LH峰控制較好,在DOR患者中也廣泛應(yīng)用[6]。但PPOS方案對DOR患者的療效還存在爭議[7-8]。因此,本研究選擇我中心行體外受精/卵泡漿內(nèi)單精子注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)的DOR患者,分別采用PPOS方案和拮抗劑方案治療,根據(jù)年齡分組,旨在比較不同年齡DOR人群不同促排卵方案的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選擇2020年1月至2022年5月于銀川市婦幼保健院生殖中心接受IVF/ICSI-ET治療的DOR不孕癥患者。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn):抗米勒管激素(AMH)<1.2 ng/mL,竇卵泡數(shù)<5～7枚;采用PPOS方案或者拮抗劑方案,行凍融胚胎移植(FET)或新鮮胚胎移植(ET)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn):宮腔粘連、子宮內(nèi)膜異位癥、未處理的輸卵管積水等。

1.2 分組:分別采用PPOS方案和拮抗劑方案,根據(jù)年齡分為4組:A組(107例),年齡<35歲,采用PPOS方案;B組(142例),年齡≥35歲,采用PPOS方案;C組(45例),年齡<35歲,采用拮抗劑方案;D組(46例),年齡≥35歲,采用拮抗劑方案。

1.3 治療方案

1.3.1 高孕激素狀態(tài)下促排卵方案:月經(jīng)第2～3 d,給予甲羥孕酮(MPA)每日6～8 mg,同時注射Gn至注射人絨毛膜促性腺激素(HCG)日,Gn啟動劑量150～225 IU。該方案可移植胚胎需全部凍存。

1.3.2 拮抗劑方案:月經(jīng)周期第2～3 d 行性激素及超聲檢查,注射Gn直至注射HCG日,Gn起始用量150～225 IU/d。使用Gn后,卵泡增長≥14 mm時注射思則凱0.25 mg/d,在Gn刺激第6 d,開始皮下注射思則凱0.25 mg/d。

1.3.3 FET方案:采用自然周期、激素替代方案進(jìn)行內(nèi)膜準(zhǔn)備。自然周期為月經(jīng)第8～10 d 開始陰道 B 超監(jiān)測卵泡發(fā)育和子宮內(nèi)膜情況,當(dāng)主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)18 mm時,肌內(nèi)注射重組絨促性素注射液250 IU,排卵后給予地屈孕酮10 mg,口服,每日兩次并給予孕酮陰道緩釋凝膠進(jìn)行黃體支持,排卵后第3 d移植卵裂期胚胎。激素替代方案為月經(jīng)第2～3 d開始口服雌二醇地屈孕酮紅片(芬嗎通,荷蘭蘇威制藥)2 mg,每日三次,當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度≥8 mm 后,給予口服雌二醇地屈孕酮黃片2 mg,每日三次并給予孕酮陰道緩釋凝膠進(jìn)行黃體支持。第3 d行凍融卵裂期胚胎移植。

1.4 妊娠結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn):FET或ET后14 d測尿妊娠試驗陽性或血HCG>10 mlU/mL者提示妊娠,FET或ET后28～30 d經(jīng)陰道B超可見孕囊者為臨床妊娠。

1.5 各種臨床指標(biāo)的計算:累計妊娠率(每取卵周期)=患者成功妊娠,或者移植完一個取卵周期的所有胚胎后,其中成功妊娠的人數(shù)占所有患者取卵周期總數(shù)的百分比(不包括尚未妊娠且有冷凍胚胎者);早期流產(chǎn)率=12周前流產(chǎn)周期數(shù)/宮內(nèi)臨床妊娠周期數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 不同促排卵方案患者基本情況比較:4組患者的AMH、bFSH比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義,D組AMH最高(0.73±0.29)ng/mL,B組最低(0.57±0.31)ng/mL;B組、D組bFSH高于A、C組(P<0.05)。不孕年限、體重指數(shù)(BMI)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 不同促排卵方案患者基本情況比較

2.2 不同促排卵患者超促排卵治療情況比較:A組、B組Gn天數(shù)均大于D組(P<0.05);扳機(jī)日C組、D組的E2高于A組、B組(P<0.05);扳機(jī)日B組的LH高于A、C、D組(P<0.05)。B組獲卵數(shù)小于A組和C組(P<0.05);C組成熟卵數(shù)顯著高于B組(P<0.05)。比較C組正常受精數(shù)顯著高于B組(P<0.05);A、C組可利用胚胎數(shù)顯著高于B組(P<0.05),見表2。

表2 不同促排卵患者超促排卵治療情況比較

2.3 不同促排卵治療方案治療結(jié)局比較:4組患者累計妊娠率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),4組早期流產(chǎn)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 不同治療方案治療結(jié)局比較[n(%)]

3 討論

DOR病因復(fù)雜,目前可能的危險因素有年齡、遺傳、代謝因素、免疫因素和醫(yī)源性因素等,但仍有部分患者病因不明[9]。DOR患者一經(jīng)診斷,需要積極給予干預(yù)治療,一般經(jīng)過3～6個月試孕,若未孕則需要通過 ART 獲得生育[2]。DOR患者在促排卵過程中往往會存在卵巢低反應(yīng)、獲卵數(shù)減少、可利用胚胎數(shù)少,甚至無利用胚胎等不良現(xiàn)象,部分患者可能需要多個治療周期的治療,這給患者的家庭、經(jīng)濟(jì)造成困擾。因此,DOR患者如何選擇合適的促排卵方案,獲得可利用的胚胎提高妊娠率,且經(jīng)濟(jì)方便、安全有效是臨床關(guān)注的重點[10-11]。本研究選擇行IVF/ICSI的DOR患者,分別采用PPOS方案和拮抗劑方案治療,根據(jù)年齡分組,比較不同年齡DOR人群不同促排卵方案的療效。

本研究結(jié)果顯示,采用PPOS方案的2組患者Gn天數(shù)高于拮抗劑方案,但是Gn總量無顯著性差異,與文獻(xiàn)報道結(jié)果一致[12]。提示在PPOS方案中給予MPA 6～8 mg對垂體的抑制作用可能略強(qiáng)于拮抗劑,但是并不增加Gn的用量。研究結(jié)果還顯示,高齡組PPOS方案扳機(jī)日LH水平顯著高于其他3組,說明對于高齡患者而言,助孕策略的選擇中拮抗劑可能會更好抑制內(nèi)源性LH峰的發(fā)生,后續(xù)還需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。本研究中采用拮抗劑方案的2組扳機(jī)日E2水平高于PPOS方案。扳機(jī)日E2值與獲卵數(shù)、成熟卵數(shù)有關(guān)[13]。高齡組采用PPOS方案獲卵數(shù)最少,與高齡拮抗劑方案獲卵數(shù)相比,雖無統(tǒng)計學(xué)意義,但是低于拮抗劑方案。成熟卵數(shù)、正常受精數(shù)及可利用胚胎數(shù)比較,均是低齡組拮抗劑最高。提示年齡<35歲DOR患者采用拮抗劑方案獲卵數(shù)、成熟卵數(shù)、正常受精數(shù)及可利用胚胎數(shù)可能要優(yōu)于PPOS方案;而對于≥35歲患者采用拮抗劑方案與PPOS方案療效相當(dāng)。4組患者可移植胚胎率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

一項Meta研究[14]對卵巢低反應(yīng)患者采用PPOS和拮抗劑方案的效果對比發(fā)現(xiàn),就臨床妊娠率而言,發(fā)現(xiàn)PPOS方案要優(yōu)于拮抗劑方案,流產(chǎn)率低于拮抗劑方案,但并未就累計妊娠率給出結(jié)論。本研究結(jié)果顯示,4組患者的累計妊娠率分別為45%、39.5%、31.6%、16.5%,其中低齡組的累計妊娠率均高于高齡組;采用拮抗劑方案治療累計妊娠率均高于PPOS方案,這可能與高齡組采用PPOS方案治療可利用胚胎數(shù)較少有關(guān)。在DOR中,<35歲患者累計妊娠率要高于高齡組,且無論年齡<35歲或≥35歲患者采用拮抗劑方案累計妊娠率可能要優(yōu)于PPOS方案。本研究統(tǒng)計累計妊娠率發(fā)現(xiàn)拮抗劑方案要優(yōu)于PPOS方案,這與一些文獻(xiàn)報道結(jié)果一致[15]。因此,DOR采用不同方案對妊娠結(jié)局的影響,應(yīng)延長觀測時間,更全面地評價PPOS方案與拮抗劑方案的療效。