雷曉麗,唐秀英,史清梅,師志云

心力衰竭是各種原因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)和(或)功能改變,使心臟收縮和(或)舒張功能障礙,從而引起的一組復(fù)雜臨床綜合征[1]。心力衰竭受人口老齡化影響,其發(fā)生率在全球范圍內(nèi)迅速增加。地高辛主要作用機(jī)制是抑制NA-K-ATP酶,促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca離子內(nèi)流,增加心肌收縮;同時(shí)具有擬副交感神經(jīng)作用,臨床表現(xiàn)為竇房和房室結(jié)迷走神經(jīng)張力增加,導(dǎo)致心率降低和房室結(jié)傳導(dǎo)減慢[2]。由于地高辛獨(dú)特的機(jī)制、復(fù)雜的藥代動(dòng)力學(xué)特性、狹窄的治療窗口和廣泛的毒性,在關(guān)注臨床療效的同時(shí)需要將藥物毒性降至最低。因此,監(jiān)測(cè)地高辛血藥濃度,對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化用藥及減少毒性的發(fā)生率極為重要。

1 資料與方法

1.1 一般資料:收集本院103例監(jiān)測(cè)地高辛血藥濃度患者病例,記錄患者年齡、性別、科室、疾病診斷、肝腎功能、NT-proBNP、K+、地高辛血藥濃度、中毒表現(xiàn)、心電圖、超聲心動(dòng)圖等信息并進(jìn)行分析。103例患者中男性53例(51.46%),女性50例(48.54%),年齡范圍22～80歲,平均年齡(52.38±21.49)歲。

1.2 儀器與試劑:使用西門子ViVa.E藥物分析儀、地高辛測(cè)定試劑及配套定標(biāo)液。

1.3 方法:樣本通常在口服給藥4～6 h后采集清晨空腹靜脈血,采用均相酶免疫法(Emit)方法測(cè)定地高辛血藥濃度,0.8～2.0 ng/mL為有效血藥濃度[3],>2.0 ng/mL為中毒。用藥前1周、用藥后12周分別測(cè)定血清AST、ALT、BUN、CREA、NT-proBNP、K+指標(biāo), 超聲心動(dòng)圖檢測(cè)LVEF。

1.4 心力衰竭緩解及地高辛不良反應(yīng)判斷

1.4.1 心力衰竭緩解[4]:①臨床癥狀明顯改善,心功能明顯改善,心率恢復(fù)正常為顯效;②臨床癥狀基本緩解,心功能改善至1級(jí),心率基本恢復(fù)正常為有效;③臨床癥狀未見好轉(zhuǎn)或加重為無(wú)效。

1.4.2 地高辛不良反應(yīng)[5]:相關(guān)癥狀和體征包括惡心、嘔吐、厭食、視覺變化、精神狀態(tài)改變;心電圖變化包括房性心動(dòng)過速伴傳導(dǎo)阻滯、室性心動(dòng)過速、頻繁或多灶性房性或室性早搏,二度或三度傳導(dǎo)阻滯。

2 結(jié)果

2.1 患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料比較:中毒地高辛濃度(>2.0 ng/mL)和非毒性(0.8～2.0 ng/mL)地高辛濃度患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料比較中,性別、年齡、心力衰竭、肺源性心臟病、心功能分級(jí)、聯(lián)合用藥等患者一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 中毒和非中毒血清地高辛濃度患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料比較

2.2 地高辛治療患者血清血藥濃度情況分析:103例地高辛血藥濃度最大值為10.41 ng/mL,最低值為0.13 ng/mL,平均為1.71±1.84 ng/mL。其中, 29.13%(30/103)的人群出現(xiàn)中毒水平(>2.0 ng/mL), 見表2。

表2 地高辛治療患者血清血藥濃度情況

2.3 年齡、性別對(duì)血清地高辛濃度的影響:年齡、性別、K+、BUN、CREA對(duì)地高辛血藥濃度的影響比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 年齡、性別對(duì)血清地高辛濃度的影響

2.4 地高辛治療前、后對(duì)肝腎功能、NT-proBNP、K+、LVEF的影響:不同地高辛血藥濃度及治療前后肝腎功能、NT-proBNP、K+、LVEF變化,與治療前比較,血清NT-proBNP明顯下降,LVEF(%)明顯上升,鉀離子明顯上升(P<0.05),見表4。

表4 地高辛治療前、后對(duì)肝腎功能、NT-proBNP、K+、LVEF的影響

2.5 不同地高辛血藥濃度與肝腎功能、NT-proBNP、K+、LVEF的相關(guān)性:毒性地高辛血藥濃度(>2.0 ng/mL)與NT-proBNP呈正相關(guān)(r=0.372),即毒性地高辛濃度越高,NT-proBNP越高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表5。

表5 不同地高辛血藥濃度與肝腎功能、NT-proBNP、K+、LVEF的相關(guān)性

2.6 不同地高辛血藥濃度臨床療效情況:心力衰竭患者地高辛治療后,總有效率為87.38%(90/103),其中顯效38.83%(40/103),有效48.54%(50/103),無(wú)效12.62%(13/103),見表6。

表6 不同地高辛血藥濃度臨床療效情況[n(%)]

2.7 不同地高辛血藥濃度不良反應(yīng)情況:103例患者中出現(xiàn)不良反應(yīng)患者有18例(17.48%),其中男性7例、女性11例。地高辛血藥濃度<0.8 ng/mL 共40例,其中1例有中毒表現(xiàn);0.8～2.0 ng/mL共 33例,其中3例有中毒表現(xiàn);>2.0 ng/mL 共30例,其中14例有中毒表現(xiàn)?；颊咧?0.9%進(jìn)行了心電圖檢查,具有中毒表現(xiàn)的30名患者中有24名進(jìn)行了心電圖檢查。地高辛中毒心電圖為二度或三度傳導(dǎo)阻滯8例,ST段壓低6例,頻繁或多灶性房性或室性早搏6例,T波振幅降低3例,PR和RR間期延長(zhǎng)3例,室性心動(dòng)過速2例,4例心電圖顯示地高辛毒性(ST段壓低、T波振幅降低)的患者未出現(xiàn)毒性血清地高辛濃度(>2.0 ng/mL),見表7。

表7 不同地高辛血藥濃度不良反應(yīng)情況[n(%)]

3 討論

地高辛是強(qiáng)心甙類藥物,臨床主要用于治療充血性心力衰竭、心房纖顫和房撲等,在適當(dāng)?shù)膭┝亢统浞值谋O(jiān)測(cè)下可以安全有效地使用[6]。因此,應(yīng)根據(jù)患者的具體情況(如年齡、腎功能、體重和合并用藥)計(jì)算劑量滿足(0.8～2.0)ng/mL的目標(biāo)濃度或所需的臨床反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示,103例患者中平均血清地高辛濃度為(1.71±1.84) ng/mL,但濃度范圍較大(0.13～10.41)ng/mL,表明地高辛存在較大的個(gè)體差異,同時(shí)血清地高辛濃度應(yīng)在給藥后6～8 h測(cè)定并達(dá)到穩(wěn)態(tài),采樣時(shí)間過早或過晚對(duì)檢測(cè)結(jié)果都會(huì)有影響。

本研究對(duì)不同年齡患者地高辛血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示,年齡小于40歲的患者31例,平均血藥濃度(1.57±1.67) ng/mL;40～65歲的患者34例,平均血藥濃度(1.39±1.20) ng/mL;大于65歲的患者38例,平均血藥濃度(2.11±2.27 )ng/mL。隨著年齡增大,血清地高辛濃度平均水平呈上升趨勢(shì)。老年患者地高辛血藥濃度較高可能是與腎功能下降減慢腎臟清除率及肌肉量減少導(dǎo)致體重降低有關(guān)[3]。因此,地高辛應(yīng)謹(jǐn)慎用于老年患者,根據(jù)需要進(jìn)行密切隨訪和劑量調(diào)整。本研究對(duì)不同性別地高辛血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示,女性患者血清地高辛濃度(1.85±1.99 )ng/mL略高于男性(1.59±1.68) ng/mL,18例出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者中,女性占61.11%,可能是由于女性患者中獨(dú)特的分布容積及細(xì)胞色素P450酶的差異表達(dá),同時(shí)女性體重較低或腎小球?yàn)V過率較低,也更容易出現(xiàn)地高辛毒性癥狀[7]。

有研究表明[8],腎功能不全患者比無(wú)腎功能不全患者更易出現(xiàn)地高辛中毒血清濃度,應(yīng)減少地高辛的負(fù)荷劑量,血清鉀應(yīng)維持在正常范圍內(nèi),低鉀血癥可能增加毒性風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)服用與地高辛相互作用的藥物易引起血清地高辛濃度快速增加和毒性風(fēng)險(xiǎn)增加[9]。本研究結(jié)果顯示,血清低K+(<3.5mmol/L)的地高辛血藥濃度略高于高K+(>5.3 mmol/L)的血藥濃度。隨著腎功能指標(biāo)(BUN、CREA)水平升高,地高辛血藥濃度呈上升趨勢(shì),表明低鉀血癥和腎功能異?？赡茉黾拥馗咝炼拘缘难鍧舛人胶惋L(fēng)險(xiǎn)。地高辛治療期間,聯(lián)合阿托伐他汀用藥患者31例中有9例出現(xiàn)毒性地高辛濃度;聯(lián)合胺碘酮用藥患者5例中有3例出現(xiàn)毒性地高辛血藥濃度。因此,臨床應(yīng)根據(jù)地高辛不同的影響因素相應(yīng)調(diào)整其劑量,以維持適當(dāng)?shù)难帩舛取?/p>

臨床試驗(yàn)證據(jù)表明[10],地高辛可降低心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn),改善癥狀性慢性心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)降低患者的癥狀和功能狀態(tài)指標(biāo)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),患者經(jīng)地高辛治療后,血清心力衰竭指標(biāo)NT-proBNP明顯下降、心功能指標(biāo)LVEF明顯改善,療效顯著,治療總有效率為87.38%,其中顯效38.83%、有效48.54%、無(wú)效12.62%。本研究使用地高辛治療后對(duì)患者肝腎功能、NT-proBNP、K+、LVEF進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果顯示非毒性地高辛濃度組與毒性地高辛濃度組患者的肝腎功能變化不大,K+有顯著上升趨勢(shì),毒性地高辛濃度組與NT-proBNP呈正相關(guān)(r=0.372,P<0.05)。

地高辛毒性一直是地高辛治療相關(guān)的潛在并發(fā)癥。有研究報(bào)道證實(shí)地高辛的使用與心力衰竭和心房顫動(dòng)患者死亡率增加相關(guān)[11]。本次研究中有18例患者出現(xiàn)地高辛不良反應(yīng),30例中毒血藥濃度中有16例未出現(xiàn)中毒表現(xiàn)、4例心電圖顯示地高辛毒性的患者未達(dá)到中毒血藥濃度水平,對(duì)地高辛耐受性可能存在較大的個(gè)體差異。

綜上所述,臨床應(yīng)根據(jù)患者病情及影響因素,結(jié)合藥物特性,設(shè)計(jì)個(gè)體化給藥方案,地高辛的劑量應(yīng)控制在低血清濃度,保證用藥的有效性和安全性。