張 聞 呂騰波

何明亮

人類自誕生以來(lái)就一直處于與病毒的“戰(zhàn)爭(zhēng)”之中?？梢哉f(shuō)，人類的歷史就是一部與各類病毒的斗爭(zhēng)史。

20世紀(jì)后半葉，隨著現(xiàn)代科學(xué)的迅猛發(fā)展，分子生物學(xué)與分子病毒學(xué)日漸成熟，人們開(kāi)始通過(guò)知識(shí)創(chuàng)新和技術(shù)進(jìn)步戰(zhàn)勝各種病毒。而正是在這一時(shí)期，香港城市大學(xué)生物醫(yī)學(xué)系教授何明亮投入相關(guān)領(lǐng)域研究中，直至今日?！岸嗄陙?lái)，我和團(tuán)隊(duì)的主要研究精力就放在分子病毒學(xué)上面，研究病毒的感染機(jī)理和致病機(jī)理，然后研發(fā)相應(yīng)的藥物去治療病毒引起的疾病，包括腫瘤、急性傳染病等?！彼f(shuō)。

在幾十載的科研攻堅(jiān)歲月中，何明亮領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)通過(guò)不懈開(kāi)拓，率先建立世界上快速而敏感乙肝病毒復(fù)制中間體cccDNA的檢測(cè)技術(shù)；研發(fā)出靶向?qū)Ｒ坏目拱┒嚯?，?duì)多種癌細(xì)胞有極強(qiáng)的致死作用，科研成果在領(lǐng)域內(nèi)引起了極大的反響。如今，他最大的心愿就是推進(jìn)相關(guān)科研成果的轉(zhuǎn)化與落地，使其真真正正造福于社會(huì)大眾。

逐夢(mèng)：從農(nóng)村走向世界

窮且益堅(jiān)，不墜青云之志。何明亮的人生之路，就是一名農(nóng)村學(xué)子的逆襲史。從小在四川山區(qū)長(zhǎng)大的他，早早就經(jīng)歷了生活的艱難，在同齡人早早輟學(xué)的大環(huán)境下，他一步步讀完初中、高中。功夫不負(fù)有心人，何明亮在高考時(shí)以優(yōu)異的成績(jī)考入四川大學(xué)。

科學(xué)家們預(yù)言，21世紀(jì)是生命科學(xué)的世紀(jì)。而何明亮所就讀的正是四川大學(xué)的王牌專業(yè)——生物化學(xué)專業(yè)。在本科學(xué)習(xí)期間，他就開(kāi)始嘗試從植物中提取一些蛋白，研究其生物學(xué)功能。通過(guò)在這一領(lǐng)域不斷學(xué)習(xí)，何明亮對(duì)生物化學(xué)也有了更加深刻的認(rèn)知。

從四川大學(xué)畢業(yè)后，何明亮一直希望能夠接觸到這一領(lǐng)域更加前沿的科研技術(shù)，就這樣，他來(lái)到了中國(guó)科學(xué)院上海生物化學(xué)研究所攻讀分子生物學(xué)專業(yè)博士學(xué)位。這一階段，他師承我國(guó)著名的分子生物學(xué)家李載平院士，在科研領(lǐng)域不斷實(shí)踐與打磨，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。彼時(shí)，雖然我國(guó)的生物化學(xué)研究領(lǐng)域有了極大的發(fā)展，但相較于國(guó)外而言，研究水平、研究條件仍比較落后。為了能夠“走出去”，和領(lǐng)域內(nèi)更多優(yōu)秀的科研學(xué)者交流、合作，何明亮前往美國(guó)羅斯威爾帕克癌癥研究所和密蘇里州圣路易市華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院從事博士后研究。在國(guó)外多年的科研生涯中，何明亮的科研思維得到了更加系統(tǒng)的鍛煉，研究方法也更具標(biāo)準(zhǔn)化，這一切也無(wú)形中讓他的科研水平有了極大的提升，為他后續(xù)科研工作的開(kāi)展奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

歸國(guó)：創(chuàng)新研發(fā)抗病毒、抗癌藥物

游子思?xì)w，心系祖國(guó)。無(wú)論事業(yè)發(fā)展到什么階段，無(wú)論時(shí)代如何變遷，“科學(xué)報(bào)國(guó)”永遠(yuǎn)是科學(xué)家不懈奮斗的動(dòng)力之源，也是何明亮的初心。2000年年底，暌違祖國(guó)5年的何明亮來(lái)到了香港大學(xué)分子生物研究所，擔(dān)任助理教授，開(kāi)始了新一輪的科研探索之旅。

彼時(shí)，乙型肝炎在香港乃至整個(gè)亞太地區(qū)蔓延，第一代乙肝藥物——“拉米夫定”（怡干樂(lè)）正式面世。然而，經(jīng)過(guò)一系列臨床應(yīng)用，科學(xué)家們卻發(fā)現(xiàn)：乙肝患者在使用拉米夫定一段時(shí)間后，很快就會(huì)產(chǎn)生抗藥性，進(jìn)而導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)。而如何確定乙肝治療指標(biāo)，是困擾醫(yī)生及科學(xué)工作者的關(guān)鍵問(wèn)題。

當(dāng)時(shí)醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為，乙肝病毒的復(fù)制中間體cccDNA在起作用。如何定量測(cè)定cccDNA成為一個(gè)亟待解決的難題。當(dāng)時(shí)，恰好定量PCR技術(shù)剛剛發(fā)明，在這一技術(shù)的支撐下，何明亮和團(tuán)隊(duì)成員設(shè)計(jì)了相關(guān)實(shí)驗(yàn)方案，率先建立了世界上快速而敏感乙肝病毒復(fù)制中間體cccDNA的檢測(cè)技術(shù)。成果發(fā)表后，相關(guān)技術(shù)迅速推廣到國(guó)內(nèi)各大醫(yī)院應(yīng)用。隨后在香港中文大學(xué)的研究中，他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞內(nèi)存在天然免疫，揭示了肝細(xì)胞的一種抗乙肝病毒（HBV）的新機(jī)理。

自2015年來(lái)到香港城市大學(xué)生物醫(yī)學(xué)系之后，何明亮基于之前自己在基因調(diào)控領(lǐng)域所做的研究工作，將研究方向集中在了傳染病和癌癥的分子機(jī)制、抗病毒與抗癌的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中，展開(kāi)了一系列深度科研探索。

2022年2月，國(guó)家癌癥中心發(fā)布了最新一期的全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)（2016年登記資料）。報(bào)告中顯示，我國(guó)癌癥發(fā)病新發(fā)病例406.4萬(wàn)人，差不多每分鐘就有8個(gè)人罹患癌癥。如何降低癌癥治療費(fèi)用，提高治療效果，開(kāi)發(fā)一系列安全、高效、可負(fù)擔(dān)的抗癌產(chǎn)品，成為制藥行業(yè)急需解決的一大難題。而多肽類藥物因其高效、低毒和良好靶向特異性，已經(jīng)成為藥物研發(fā)的主流。

目前，在國(guó)內(nèi)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、標(biāo)靶明確、有應(yīng)用前景的多肽類抗癌藥物極少。很多小分子藥物因標(biāo)靶不明確，常常脫靶，對(duì)正常的細(xì)胞或組織造成毒性及破壞，對(duì)患者產(chǎn)生毒副作用。建立一個(gè)無(wú)毒副作用的標(biāo)靶特異的多肽研究平臺(tái)，研發(fā)出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗癌多肽，具有巨大的經(jīng)濟(jì)意義和社會(huì)價(jià)值。

在博士后研究階段，何明亮和研究團(tuán)隊(duì)就發(fā)現(xiàn)了T-box家族的轉(zhuǎn)錄因子在進(jìn)化中高度保守，在胚胎發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵作用。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的科研實(shí)驗(yàn)，他們證實(shí)了TBX3在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。根據(jù)這一特性，何明亮和研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)靶向?qū)Ｒ恍院Y選，最終得出了活性更高、通透性好、半衰期更長(zhǎng)、給藥途徑更方便的抗癌多肽，抑制腫瘤的效果明顯優(yōu)于已有的商業(yè)化多肽。值得一提的是，他們研發(fā)的這類多肽藥物一方面可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)，另一方面還可以抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，具有廣闊的應(yīng)用前景。

何明亮與他的博士后、博士生團(tuán)隊(duì)

落地：極力推動(dòng)成果轉(zhuǎn)化

板凳甘坐十年冷，只為心中科研夢(mèng)。雖然何明亮團(tuán)隊(duì)在腫瘤多肽藥品的開(kāi)發(fā)中已攻關(guān)探索了多年，但他們深知，現(xiàn)在還遠(yuǎn)不是要停下來(lái)的時(shí)候。如今，擺在他和團(tuán)隊(duì)面前的最大問(wèn)題，就是科研成果的轉(zhuǎn)化與落地。

在此之前，肝癌患者大多數(shù)服用的都是“索拉非尼”，這種新型多靶向性的治療腫瘤的口服藥物，被人們稱為“治療晚期癌癥的唯一藥品”。但是這種藥物不僅價(jià)格昂貴，還容易引起頭痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、嘔吐、腹瀉等副作用。而何明亮團(tuán)隊(duì)發(fā)明的多肽對(duì)其他腫瘤（如肺癌、腸癌、乳腺癌等）也有很好的抑制效果，多肽藥物中的“多肽”在發(fā)揮作用后，就會(huì)被降解為氨基酸，能夠極大地降低其藥效對(duì)人體的傷害。同時(shí)，這一藥物對(duì)腫瘤、乙肝、帶狀皰疹病毒都有很好的療效?？梢哉f(shuō)，這一藥品為相關(guān)疾病的治療打開(kāi)了新的窗口。

除此之外，何明亮還和研究團(tuán)隊(duì)獨(dú)辟蹊徑從嶺南山竹中分離出高效抗癌小分子TDP，并將這一物質(zhì)與Hsp27這一理想的抗腫瘤藥靶相結(jié)合，以此誘導(dǎo)Hsp27降解。為提高抗癌效果、降低毒副作用，他們成功設(shè)計(jì)、合成了系列TDP衍生物，并將其抗肝癌活性提高了500～1800倍，對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性提高了30倍以上。

漫漫科研路，創(chuàng)新不停歇。近期，何明亮還與香港城市大學(xué)化學(xué)系朱光宇教授合作，嘗試了一個(gè)完全不同的策略。他們先將高毒性、無(wú)腫瘤專一性的順鉑Pt（Ⅱ）制作成無(wú)毒的Pt（Ⅳ），利用近紅外激活的小分子Pt（Ⅳ）光氧化劑以不依賴氧的方式直接氧化細(xì)胞內(nèi)生物分子，實(shí)現(xiàn)可控有效消除腫瘤干細(xì)胞。值得一提的是，這一研究在體外及動(dòng)物體內(nèi)的試驗(yàn)中獲得成功，相關(guān)創(chuàng)新成果發(fā)表在《自然·化學(xué)》（Nature Chemistry）雜志。

如今，在完成前期實(shí)驗(yàn)室研究工作之后，何明亮團(tuán)隊(duì)的首要任務(wù)就是推進(jìn)相關(guān)科研成果的臨床應(yīng)用。雖然，這一過(guò)程任重而道遠(yuǎn)，需要相關(guān)技術(shù)、平臺(tái)、資金等相互協(xié)作與支撐，有可能會(huì)因?yàn)槟承┉h(huán)節(jié)的支持力度不足而陷入停滯，但何明亮的信念卻從未動(dòng)搖。

一代人有一代人的奮斗，一個(gè)時(shí)代有一個(gè)時(shí)代的擔(dān)當(dāng)。在何明亮看來(lái)，祖國(guó)的需要就是他努力的方向。未來(lái)，何明亮還會(huì)和團(tuán)隊(duì)成員們朝著產(chǎn)業(yè)化的方向繼續(xù)前行，讓相關(guān)成果真正變成能夠提高人們健康水平的藥物。