王靜宜,呂明月,殷佳,王信,劉慧,傅春升

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,山東 濟(jì)南 250355;2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,山東 濟(jì)南 250014)

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健食品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1]。補(bǔ)骨脂為豆科植物補(bǔ)骨脂(PsoraleacorylifoliaL.)的干燥成熟果實(shí),是補(bǔ)虛藥下屬分類的補(bǔ)陽(yáng)藥,具有溫腎助陽(yáng)、納氣平喘、溫脾止瀉的功效[2],其以臨床配伍和成方制劑的形式在臨床上被廣泛應(yīng)用。近年來(lái),關(guān)于補(bǔ)骨脂致DILI的事件層出不窮,根據(jù)世界衛(wèi)生組織的一份數(shù)據(jù)報(bào)告顯示,DILI已成為第五大致命性肝臟疾病[3]。補(bǔ)骨脂在臨床的應(yīng)用范圍廣,被認(rèn)為是常見(jiàn)的具有肝毒性中藥。明確補(bǔ)骨脂致肝損傷的致病特點(diǎn),避免更多不良反應(yīng)的發(fā)生,是中藥研究工作的當(dāng)務(wù)之急。因此,本研究對(duì)補(bǔ)骨脂所致肝損害患者進(jìn)行回顧性分析以明確其臨床特征及表現(xiàn),旨在為補(bǔ)骨脂的臨床合理用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 資料來(lái)源通過(guò)上海柯林布瑞信息技術(shù)有限公司向山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院提供的數(shù)據(jù)搜索平臺(tái),收集2016年1月—2021年1月于山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院服用補(bǔ)骨脂的住院病例37 419例,篩選住院后診斷為補(bǔ)骨脂所致藥物性肝損傷患者的主病歷,排除住院時(shí)間少于一周,病歷信息嚴(yán)重不全,合并其他肝病者病毒、免疫、酒精、遺傳代謝、膽管、血管等因素及全身疾病等導(dǎo)致的肝損傷,登記入選病例的性別、就診年齡、入院日期、出院日期、用藥信息、實(shí)驗(yàn)室臨床檢驗(yàn)及生化明細(xì)。

1.2 方法DILI分型標(biāo)準(zhǔn)、DILI嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》[4];預(yù)后標(biāo)準(zhǔn):①好轉(zhuǎn):臨床癥狀、體征完全消失或明顯改善,肝功能指標(biāo)較前下降,并低于正常上限的2倍以下;②無(wú)效:癥狀體征沒(méi)有改善,肝功能指標(biāo)改善不明顯或病情加重,其中自動(dòng)出院視為無(wú)效;③死亡:住院期間死亡。

2 結(jié)果

根據(jù)收集到的病例信息,剔除住院時(shí)間低于兩周,數(shù)據(jù)嚴(yán)重不全患者,對(duì)入選病例的年齡、性別、用藥目的、臨床表現(xiàn)及藥物治療和轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行分析如下。

2.1 基本情況37 149例住院病例,共納入353例住院后診斷為補(bǔ)骨脂所致藥物性肝損傷的病例,其中男性191人(54.10%),女性162人(45.89%);最大患者年齡98歲,最小患者年齡5歲,平均年齡63.12歲,中位年齡為66(53.5,77)。住院天數(shù)最多為214 d,最少為14 d,平均住院天數(shù)為32 d。服用中藥鹽補(bǔ)骨脂的患者有298人,占比為84.41%;服用中成藥的患者共55人,占比為15.58%,其中補(bǔ)肺活血膠囊7人(1.90%),荷丹片16人(4.53%),癃閉舒膠囊13人(3.68%),仙靈骨葆膠囊19人(5.38%)。

2.2 患者臨床表現(xiàn)

2.2.1 原患疾病類型在年齡性別上的分布總結(jié)數(shù)據(jù)庫(kù)中補(bǔ)骨脂的用藥目的發(fā)現(xiàn)疾病的種類較多,共128種;根據(jù)補(bǔ)骨脂的藥理作用將數(shù)據(jù)庫(kù)中包含的全部用藥目的分為以下幾個(gè)大類,即促進(jìn)骨生長(zhǎng)(70例),抗炎(63例),抗腫瘤(83例),增強(qiáng)免疫(53例),神經(jīng)保護(hù)(2例),心血管系統(tǒng)(49例);將用藥目的與藥理作用不能明確對(duì)應(yīng)的情況分為其他類(31例)[5-8]。不同性別肝損傷患者的用藥目的分布見(jiàn)表1。

表1 不同性別肝損傷患者的用藥目的分布

2.2.2 肝損傷分型在年齡性別中的分布采用χ2檢驗(yàn)和fisher確切概率法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,結(jié)果顯示不同肝損傷分型在性別上的分布差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而不同肝損傷分型在年齡分布上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,即膽汁淤積型肝損傷多出現(xiàn)于年齡為56～98歲的老年群體。不同肝損傷分型在年齡性別中的分布見(jiàn)表2。

表2 肝損傷分型在年齡性別中的分布

2.2.3 不同因素對(duì)肝損傷嚴(yán)重程度的影響依據(jù)DILI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),進(jìn)一步將肝損傷嚴(yán)重程度分級(jí)為1級(jí)(輕度肝損傷)、2級(jí)(中度肝損傷)的病例劃分為一般肝損傷組,將分級(jí)為3級(jí)(重度肝損傷)、4級(jí)(ALF)、5級(jí)(致命)的病例劃分為嚴(yán)重肝損傷組;考察劑量、中藥配伍、藥物種類和潛伏期等因素對(duì)肝損傷嚴(yán)重程度的影響見(jiàn)表3。

表3 不同因素對(duì)肝損傷嚴(yán)重程度的影響

表4 患者轉(zhuǎn)歸情況

2.3 藥物治療和轉(zhuǎn)歸

2.3.1 保肝藥物的治療情況患者在發(fā)生補(bǔ)骨脂致肝損傷后接受治療中使用的藥物包括中藥和西藥,現(xiàn)將使用頻數(shù)較多的藥物如圖1?？梢钥闯?西藥使用頻數(shù)較多的前三位保肝藥物為注射用還原型谷胱甘肽、乳果糖口服溶液、注射用谷胱甘肽。中藥使用頻數(shù)較多的前三位藥物為黃芪、甘草、制五味子。

圖1 患者中保肝藥物的使用頻數(shù)

2.3.2 治療后的轉(zhuǎn)歸情況經(jīng)住院后,患者的轉(zhuǎn)歸情況如下,353例患者中,采用中藥治療的有278人,采用西藥治療的有143人,中西醫(yī)結(jié)合治療的有141人?；颊叩目傓D(zhuǎn)歸情況為:好轉(zhuǎn)352例,無(wú)效1例?；颊吒螕p傷分型、接受治療情況以及轉(zhuǎn)歸情況如下。

2.4 藥物配伍減毒情況根據(jù)前期的數(shù)據(jù)分析,補(bǔ)骨脂及含補(bǔ)骨脂制劑與保肝藥物聯(lián)用的中藥配伍組和未聯(lián)用的正常組相比,中藥配伍組肝損傷嚴(yán)重程度低于正常組,為進(jìn)一步挖掘本組病例中與鹽補(bǔ)骨脂關(guān)聯(lián)度較高的保肝中藥,現(xiàn)對(duì)中藥配伍組中的處方進(jìn)行整理,找出頻數(shù)排名前二十項(xiàng)的保肝中藥,通過(guò)Cytoscape v3.9.1軟件對(duì)這些中藥與補(bǔ)骨脂的關(guān)聯(lián)度進(jìn)行分析,使用頻數(shù)及degree情況列于表5,保肝中藥配伍規(guī)律的可視化網(wǎng)絡(luò)如圖2。結(jié)果表明,與鹽補(bǔ)骨脂相關(guān)度較高的前六位中藥有黃芪、炙甘草、當(dāng)歸、生地黃、制五味子、鹽小茴香。提示鹽補(bǔ)骨脂與這些藥物可以一定程度上降低肝損傷的嚴(yán)重程度。

圖2 保肝中藥配伍規(guī)律的可視化網(wǎng)絡(luò)圖

表5 中藥組合頻度以及degree情況表(degree排名前20位)

3 討論

3.1 肝損傷患者在年齡性別上的分布根據(jù)本研究病例情況,男性191人(54.10%),女性162人(45.89%),由于研究中主要包括補(bǔ)骨脂及含補(bǔ)骨脂制劑導(dǎo)致的肝損傷,無(wú)膳食補(bǔ)充劑、保健品等情況,針對(duì)性較強(qiáng),故結(jié)果中患者性別無(wú)明顯差異。根據(jù)患者平均年齡63.12歲、中位年齡66歲(53.5,77),可以看出補(bǔ)骨脂致肝損傷患者主要為老年人群體。分析其原因主要為:中藥補(bǔ)骨脂主要用于治療骨質(zhì)疏松、抗炎、抗腫瘤、增強(qiáng)免疫力以及心血管系統(tǒng)疾病,上述疾病在中老年人群中屬于多發(fā)疾病,且中老年機(jī)體代謝慢,伴有其他基礎(chǔ)疾病,會(huì)加重藥物的毒性蓄積。

3.2 患者臨床表現(xiàn)綜合情況本研究所用病例中73.65%患者用藥范圍遠(yuǎn)超于安全劑量[9]。為探究超劑量組患者與正常劑量服用組患者的嚴(yán)重率是否存在差異,通過(guò)χ2檢驗(yàn)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,結(jié)果顯示P<0.05,說(shuō)明超劑量組與正常劑量組肝損傷嚴(yán)重程度上的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且超劑量組的嚴(yán)重率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常劑量組。分析結(jié)果提示臨床在滿足用藥目的的同時(shí),應(yīng)避免超劑量服用中藥補(bǔ)骨脂,也應(yīng)注意其他含補(bǔ)骨脂中成藥的聯(lián)合用藥情況,如骨康膠囊、金鹿丸、壯骨關(guān)節(jié)丸、癃閉舒膠囊、補(bǔ)肺活血膠囊、荷丹片、益腎蠲痹丸和抗骨質(zhì)增生丸等含補(bǔ)骨脂制劑在聯(lián)用的情況下,可能會(huì)出現(xiàn)劑量的疊加,從而增加補(bǔ)骨脂致肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。除此以外,中藥補(bǔ)骨脂中含有多種毒效成分,在使用補(bǔ)骨脂同時(shí),也應(yīng)將含這類成分的其他藥物列入警惕范圍,例如含有補(bǔ)骨脂素的五毛桃(FicushirtaVahl)[10],含有補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素的劍葉三寶木(Trigonostemonxyphophylloides)[11]等。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)許多中藥憑借其多成分、多靶點(diǎn)等特點(diǎn)具有保肝降酶的作用,補(bǔ)骨脂的常見(jiàn)配伍減毒藥對(duì)有肉豆蔻、肉桂、生地黃、何首烏、五味子、丹參、杜仲、大棗、甘草等。通過(guò)歸納整理病例中的中藥處方,可將其分為兩種情況,即使用減毒藥對(duì)與補(bǔ)骨脂配伍的情況,劃分為中藥配伍組;未使用減毒藥對(duì)與補(bǔ)骨脂配伍的情況,劃分為正常組。通過(guò)χ2檢驗(yàn)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,結(jié)果顯示P<0.05,說(shuō)明中藥配伍組的嚴(yán)重率低于正常組,鹽補(bǔ)骨脂與中藥配伍能影響肝損傷嚴(yán)重程度,達(dá)到配伍減毒的效果。通過(guò)對(duì)中藥配伍情況的進(jìn)一步數(shù)據(jù)挖掘分析發(fā)現(xiàn),補(bǔ)骨脂關(guān)聯(lián)度較高的單味藥材是黃芪、炙甘草、當(dāng)歸、生地黃、制五味子、鹽小茴香。大量現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究印證上述藥材具有降低補(bǔ)骨脂肝毒性的作用,提示臨床工作人員可以在用藥遣方時(shí),重視中藥配伍減毒[12-13]。與此同時(shí),藥學(xué)研究人員應(yīng)該合理運(yùn)用新方法新技術(shù),建立多學(xué)科、多方法、多層次的綜合評(píng)價(jià)體系,全面闡述配伍減毒的原因、機(jī)制,保證中藥補(bǔ)骨脂更加科學(xué)、安全、合理、有效的應(yīng)用于臨床。

病例中導(dǎo)致藥物肝損傷的其他含補(bǔ)骨脂制劑,這些制劑包括補(bǔ)肺活血膠囊、荷丹片、癃閉舒膠囊和仙靈骨葆膠囊。為探究中藥、中成藥與肝損傷嚴(yán)重程度的關(guān)系,將服用補(bǔ)肺活血膠囊、荷丹片、癃閉舒膠囊和仙靈骨葆膠囊劃的病例分為中成藥組,將服用鹽補(bǔ)骨脂的病例劃分為鹽補(bǔ)骨脂組,通過(guò)χ2對(duì)其檢驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)鹽補(bǔ)骨脂組和中成藥組對(duì)肝損傷嚴(yán)重程度的影響上并無(wú)明顯差異。

3.3 保肝藥物治療情況353例患發(fā)病時(shí)的DILI分型共有膽汁淤積型287例(81.30%)、混合型51例(14.44%)和肝細(xì)胞損傷型15例(4.24%),而出院時(shí)的DILI分型為膽汁淤積型348例(98.58%)、混合型4例(1.13%)和肝細(xì)胞損傷型1例(0.02%),說(shuō)明患者在住院期間通過(guò)一系列保肝藥物的治療,可改變體內(nèi)ALT和ALP值,并使DILI分型由混合型轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼俜e型。中藥治療組方中使用頻數(shù)較高的前三味藥材是黃芪、甘草、制五味子。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),黃芪的有效成分黃芪皂苷甲和有效部位黃芪總苷具有抗肝損傷的作用,黃芪可通過(guò)p38MAPK信號(hào)通路對(duì)CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化肝損傷進(jìn)行有效的保護(hù)[14-15];甘草總皂苷和甘草水提物可以顯著降低大鼠血清中ALT、AST水平,對(duì)慢性肝損傷有一定的緩解作用[16];五味子配伍后能產(chǎn)生抗氧化作用,可啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的抗氧化機(jī)制,并能明顯下調(diào)細(xì)胞中GRP-78、PERK mRNA及其蛋白表達(dá)來(lái)緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,從而改善補(bǔ)骨脂導(dǎo)致的肝細(xì)胞損傷[17]。除此之外,西藥對(duì)治療補(bǔ)骨脂致肝損傷的作用也不容忽視,患者使用頻率最高的藥物為注射用還原型谷胱甘肽69例,其次為乳果糖口服溶液44例、注射用谷胱甘肽39例。本研究中有141例是使用了中西藥結(jié)合的方法治療藥物性肝損傷,并達(dá)到了良好的治療效果,這說(shuō)明傳統(tǒng)中藥和現(xiàn)代藥物的共同作用可以使藥物性肝損傷得到有效好轉(zhuǎn)。

3.4 藥物的相互作用病例記錄顯示,353例患者中有12例同時(shí)服用了抗風(fēng)濕性藥物艾拉莫德片。有研究發(fā)現(xiàn),此藥物可引起患者肝臟酶的可逆性升高[18],大多數(shù)氨基轉(zhuǎn)移酶升高為輕度,即ALT、AST≥2×ULN;少數(shù)ALT、AST≥3×ULN(AST:天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶)。這種血液中AST、ALT升高的現(xiàn)象與膽汁淤積型的診斷標(biāo)準(zhǔn)極易產(chǎn)生混淆。艾拉莫德具有抗炎、抑制免疫球蛋白和細(xì)胞因子生成、抗骨吸收和促骨形成作用;結(jié)合本研究病例中70例(19.83%)患者的原患疾病都是骨損傷相關(guān),故推斷以上兩種藥物相互聯(lián)用的情況并非個(gè)例。因此,在臨床給藥時(shí)應(yīng)注意其他藥物的不良反應(yīng) 對(duì)疾病診斷時(shí)生化指標(biāo)的影響,以免影響診斷結(jié)果[19-20]。另外,補(bǔ)骨脂與其他藥物配伍可激發(fā)出藥物原本未有的肝毒性[21]。補(bǔ)骨脂的肝毒性與多種因素有關(guān),想要避免補(bǔ)骨脂肝毒性的影響,只通過(guò)現(xiàn)代中醫(yī)藥研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠,應(yīng)當(dāng)與中醫(yī)整體觀念和辯證論證精神結(jié)合起來(lái),通過(guò)對(duì)單味藥的多角度分析從理性層次把握每一種藥的各種性能,在中醫(yī)基礎(chǔ)理論的指導(dǎo)下,進(jìn)行辨證論治。

3.5 防治措施

3.5.1 重視預(yù)防DILI防治的關(guān)鍵在于預(yù)防,臨床醫(yī)師須對(duì)補(bǔ)骨脂致DILI具有全方位的認(rèn)識(shí)。藥物的毒-效作用與劑量息息相關(guān),藥物超劑量服用是致肝損傷不可忽視的原因之一。由于補(bǔ)骨脂具有肝毒性,醫(yī)師在使用中藥補(bǔ)骨脂時(shí)可結(jié)合患者病情調(diào)整補(bǔ)骨脂的用藥劑量,避免無(wú)意義的超劑量服用情況。在患者病情允許的前提下,盡量選擇使用中成藥,避免在臨床用藥時(shí)因?yàn)獒t(yī)師的開(kāi)藥習(xí)慣或者中藥材質(zhì)量不穩(wěn)定而造成超劑量服用的情況。除此之外,還應(yīng)當(dāng)注意補(bǔ)骨脂中成藥的聯(lián)合用藥帶來(lái)的劑量疊加,進(jìn)而造成DILI的風(fēng)險(xiǎn)。

3.5.2 加強(qiáng)監(jiān)測(cè)含補(bǔ)骨脂藥物的給藥治療期間,應(yīng)密切觀察患者的病情變化,特別是食欲減退、乏力、皮膚鞏膜黃染等癥狀,做好肝功能和血尿常規(guī)等監(jiān)測(cè),尤其應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)女性患者和中老年患者用藥時(shí)的肝功能監(jiān)測(cè)。在含補(bǔ)骨脂藥物治療的前一周中,每周檢測(cè)肝功能和血尿常規(guī)1次,以后每月檢測(cè)1次;如果患者出現(xiàn)右上腹不適、消化道癥狀和黃疸表現(xiàn)等疑似肝損傷時(shí),則增加提升次數(shù),以便于及時(shí)掌握患者情況,做出治療方案的相應(yīng)調(diào)整。同時(shí)應(yīng)注意服用含補(bǔ)骨脂藥物的患者可能在臨床檢驗(yàn)時(shí),生化檢驗(yàn)值被其他相關(guān)因素覆蓋,導(dǎo)致生化值升高不明顯未被測(cè)出。比如補(bǔ)骨脂致藥物性肝損傷臨床表現(xiàn)與急性丙型肝炎和急性戊型肝炎感染等疾病相似,也可能會(huì)出現(xiàn)肝臟生化指標(biāo)的異常,對(duì)于疑診為肝細(xì)胞損傷型DILI患者,推薦檢測(cè)HCV RNA以排除急性丙型肝炎感染,防止因誤診導(dǎo)致肝損傷的進(jìn)一步加重[22]。

3.5.3 合理治療患者被確診為藥物性肝損傷時(shí),立即進(jìn)行肝損傷程度的評(píng)估,并根據(jù)評(píng)估結(jié)果給予相應(yīng)的處理。使用黃芪、當(dāng)歸、甘草等保肝類中藥,改善肝臟微循環(huán);復(fù)方甘草酸苷膠囊等,保護(hù)肝細(xì)胞,改善肝功能;還原型谷胱甘肽和甘草酸二銨等藥物,保護(hù)肝功能;必要時(shí)給予新鮮血漿或白蛋白支持治療。