何馳宇,朱雪萍,胡玉璽

(國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心,北京 100163)

在口服固體制劑的制備過程中,藥物粉體的粒度分布(particle size distribution,PSD)是產(chǎn)品開發(fā)和質(zhì)量控制的關(guān)鍵參數(shù)之一,幾乎影響整個生產(chǎn)過程。粉體的粒度對于產(chǎn)品的溶出度、生物利用度以及穩(wěn)定性等性能具有顯著影響。例如,減小難溶性藥物顆粒粒度時,比表面積增加,使得溶劑更易包圍顆粒,顯著提高溶出速率[1]。此外,原輔料的粒度及粒度分布對于物料的流動性、可壓性、混合均勻性、劑量單位均勻性等特性也會造成影響。例如,微粉化后的原料藥顆粒之間靜電作用較強,流動性較差,可能出現(xiàn)顆粒結(jié)團現(xiàn)象,造成原輔料混合不均勻[2]。藥物粉體的粒度分布對于產(chǎn)品的質(zhì)量和有效性均有深遠的影響,應(yīng)在藥物研發(fā)及生產(chǎn)過程的整個生命周期中予以關(guān)注,并建立有效的控制措施。

目前,藥品質(zhì)量管理的理念已經(jīng)從“藥品質(zhì)量是通過檢驗來控制”到“藥品質(zhì)量是通過生產(chǎn)過程控制來實現(xiàn)”,進入到“藥品質(zhì)量是通過良好的設(shè)計而生產(chǎn)出來”[即“質(zhì)量源于設(shè)計”(quality by design, QbD)]的階段[3]。這也就意味著藥品從研發(fā)開始就要考慮不同因素對最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響。QbD理念的引入提示藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該基于藥物的處方和生產(chǎn)工藝,評估原料藥、輔料以及藥物粉體的粒度分布對產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性(critical quality attribute,CQA)的影響。如果在藥物生產(chǎn)的不同工序階段(例如,過篩、混合、制粒、壓片、包衣等工序),某些原料藥或藥物粉體被認為是對CQA有影響的關(guān)鍵物料屬性(critical material attribute,CMA),則有必要對這些物料的粒度分布進行研究,并根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果建立必要的控制措施。此外,開發(fā)合理的粒度分布分析方法是進行粒度分布研究的基礎(chǔ)。QbD的策略不僅可以應(yīng)用于藥品生產(chǎn)全過程,也可拓展到分析方法的開發(fā)和驗證過程中進行應(yīng)用[4]。粒度分布研究方法不同于有關(guān)物質(zhì)檢測等方法,其方法重現(xiàn)性受取樣、分散介質(zhì)等多種因素的影響。基于QbD理念進行粒度分布分析方法的設(shè)計和確認,可保證分析方法的科學(xué)性、準確性和可行性,通過分析方法的持續(xù)確證,始終如一提供準確的分析數(shù)據(jù),有效控制藥品質(zhì)量。

本文旨在探討口服固體制劑藥物粉末的粒度分布與生產(chǎn)可行性、產(chǎn)品性能之間的相關(guān)性,重點關(guān)注開發(fā)粒度分布分析方法和驗證過程的關(guān)鍵考慮因素,以及如何建立合理的粒度分布控制標(biāo)準的實踐應(yīng)用。

1 粒度分布與生產(chǎn)可行性、產(chǎn)品性能的相關(guān)性

粒度分布是制備過程中非常重要的質(zhì)量指標(biāo),對于藥物制劑的生產(chǎn)可行性和產(chǎn)品性能有著顯著的影響。首先,粒度分布的合理控制可以提高藥品的生產(chǎn)可行性。在制藥過程中,顆粒大小不同會影響材料的流動性、混合均勻度以及成型壓力等質(zhì)量指標(biāo)或生產(chǎn)參數(shù),從而進一步影響產(chǎn)品的生產(chǎn)可行性。其次,粒度分布與產(chǎn)品性能密切相關(guān)。顆粒較小會導(dǎo)致表面積增大,從而使得藥品溶解度更高,吸收更快且更徹底,但同時也可能引發(fā)顆粒聚集、崩解不良等問題;顆粒較大則有助于減少顆粒聚集、保持穩(wěn)定性,但可能導(dǎo)致疏松性差、難以混合等問題。因此,只有在對粒度分布進行全面有效地控制后,才能生產(chǎn)出合格的高質(zhì)量藥品。應(yīng)該根據(jù)所生產(chǎn)的藥品類型和特點,結(jié)合現(xiàn)有的制造工藝和設(shè)備,合理分析粒度分布與生產(chǎn)可行性、產(chǎn)品性能的相關(guān)性,以此幫助評估何時需要對粒度分布進行研究,并采取措施確保工藝穩(wěn)定和產(chǎn)品質(zhì)量可控。

1.1 原輔料藥性質(zhì)原料藥的粒度是制劑開發(fā)中的關(guān)鍵物料屬性,對藥物的粉體學(xué)特性、制劑的均勻性、原料藥和制劑的化學(xué)穩(wěn)定性以及制劑的溶出性能產(chǎn)生影響,進而影響制劑在人體內(nèi)的釋放和吸收,最終影響制劑的生物利用度和藥物療效。

藥物溶出的規(guī)律通?？赏ㄟ^Noeys-Whitney方程式來描述。影響溶出速率的主要因素包括顆粒的表面積、藥物的溶解度和溶出速率常數(shù),其中溶出速率常數(shù)與擴散系數(shù)、介質(zhì)體積和擴散層厚度相關(guān)。對于屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(biopharmaceutical classification system,BCS)2/4的低溶解性藥物,常常采用微粉化工藝對原料藥進行預(yù)處理,以減小顆粒大小,增大表面積S,從而提高藥物的溶解速率,最終提高制劑的溶出速率和生物利用度。

K:溶出速度常數(shù);D:藥物擴散系數(shù);h:擴散邊界厚度;V:溶出介質(zhì)的量;S:溶質(zhì)的表面積;Cs:藥物的溶解度;C:溶液主體中藥物濃度,若滿足漏槽條件,則C=0。

隨著藥物顆粒尺寸的減小,相應(yīng)地會引發(fā)粉體學(xué)相關(guān)問題。顆粒尺寸的減小會增加粉體之間的分子引力和靜電作用力,使得顆粒更容易聚集成團,增加黏結(jié)性,同時休止角也增大,從而導(dǎo)致粉體的流動性下降。

原料藥的粒度和粒度分布也會影響制劑的含量均勻性。特別是對于小規(guī)格制劑而言,其粉體混合不均勻的風(fēng)險更高。已有研究證明[5],原料藥的粒度是對生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性影響最大的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。Rochers等[6]建立了預(yù)測模型,用于預(yù)估滿足USP<905>含量均勻度要求時,顆粒粒度及粒度分布應(yīng)達到的控制范圍,證明了原料藥的粒度和粒度分布與制劑的含量均勻性之間存在函數(shù)關(guān)系。

輔料作為制劑的重要組成部分,也從諸多方面影響著產(chǎn)品質(zhì)量。尤其對于緩控釋制劑中的關(guān)鍵輔料,其粒度、微觀形態(tài)等可能影響粉體的流動性、可壓性,甚至影響緩釋制劑的釋放行為。羥丙甲纖維素(hypromellose,HPMC)常作為緩控釋制劑的功能性輔料。有研究表明[7],HPMC顆粒大小的調(diào)整可能存在“閾值效應(yīng)”,對某些制劑而言,當(dāng)HPMC顆粒大小超過關(guān)鍵閾值時,其影響表現(xiàn)為更快的體外藥物釋放速度和明顯變化的藥物釋放機制。

1.2 制劑工藝口服固體制劑常用的生產(chǎn)工藝有粉末直壓、干法制粒和濕法制粒。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)基于原料藥和輔料的性質(zhì)進行風(fēng)險評估,選擇合適的生產(chǎn)工藝。

粉末直壓工藝只涉及物料混合和直接壓片兩個步驟,生產(chǎn)過程簡單、節(jié)能省時,同時降低工藝條件對產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險,但對原料藥和輔料的相關(guān)性質(zhì)要求更高。這些性質(zhì)不僅僅要滿足工藝的生產(chǎn)需求,還需要在生產(chǎn)過程中保持一致。為確保粉體具有適當(dāng)?shù)牧６确植?、密度、流動性以及可壓?粒度、粒度分布等控制顯得更加重要。例如,在混合不同組分時,如果顆粒的大小差異顯著,可能導(dǎo)致混合物料分層現(xiàn)象。即使最終混合物的均勻度符合標(biāo)準,但在后續(xù)的轉(zhuǎn)運、儲存或壓片過程中,仍可能發(fā)生物料分層或結(jié)團現(xiàn)象。為保證生產(chǎn)過程中物料狀態(tài)的一致性,有必要對關(guān)鍵物料制定粒度控制標(biāo)準。

制粒工藝本質(zhì)上是將分散的粒子制備成更大顆粒的過程,原料藥與輔料的粒子在一定程度上可以經(jīng)過“改造”,相較于粉末直壓工藝,制粒工藝對原輔料的性質(zhì)更具有包容性。然而,與此同時也增加了工藝條件對產(chǎn)品質(zhì)量帶來的相關(guān)風(fēng)險。后續(xù)的壓片過程直接受制粒顆粒的影響,包括顆粒的流動性、可壓性,以及與產(chǎn)品性能相關(guān)的藥物溶出度和生物利用度等,均與顆粒粒度分布、孔隙率等性質(zhì)相關(guān)。

美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)頒布的《Guide to Inspection of Oral Solid Dosage forms:Pre/Post Approval Issues for Development and Validation》[8]中曾指出,顆粒的粒度分布是判斷制粒工藝批間一致性的重要物理參數(shù),尤其對于臨床批次和商業(yè)生產(chǎn)批次的對比,或是生產(chǎn)工藝變更前后樣品的對比,粒度分布數(shù)據(jù)是證明工藝的穩(wěn)健性和產(chǎn)品質(zhì)量可比性的重要依據(jù)?！睹绹幍洹?USP) 43<711>中規(guī)定[9],當(dāng)藥物的顆粒大小分布較為均勻時,可以通過粒度分布來代替溶出度的測定,間接證明了顆粒的粒度分布對產(chǎn)品質(zhì)量和有效性的影響。

綜上,需綜合考慮原料藥特性、生產(chǎn)工藝與粒度分布的相關(guān)性,結(jié)合QbD理念進行合理的工藝設(shè)計和工藝控制,通過優(yōu)化處方和生產(chǎn)工藝來改善藥物顆粒的粒度分布,提高藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定性。

2 粒度及粒度分布檢查的法規(guī)要求和指南概述

《化學(xué)藥物制劑基本研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[10]中對原料藥、輔料和藥物顆粒的粒度均進行了要求,強調(diào)了粒度可能對藥物溶解性能、制劑的含量均勻度,或生物利用度及臨床療效產(chǎn)生影響。ICH從QbD角度,在ICH Q6A指南(決策樹#3)中提出了何時需對原料藥制定粒度標(biāo)準的建議[11],對于影響溶解度、溶出度、生物利用度、制劑工藝、制劑穩(wěn)定性、含量、制劑外觀等的原料藥,應(yīng)通過適當(dāng)方法測定粒度及粒度分布,并建立合理的控制限度。在ICH Q8(R2)[3]指南中提出在藥品開發(fā)的過程中需要檢查原料藥的粒度等理化及生物學(xué)特性,綜合考慮這些特性間的關(guān)聯(lián)性。上述指導(dǎo)原則或指南提出了需對粒度進行控制的要求,但未對粒度分析方法及方法學(xué)驗證的相關(guān)內(nèi)容進行規(guī)定。

各國藥典、ISO13320等文件提供了粒度分析方法及驗證要求的相關(guān)內(nèi)容(見表1)。USP43<786>和<429>章節(jié)[9]、《歐洲藥典》(EP)11.0 2.9.31章節(jié)[12]明確了粒度分布測定分析方法開發(fā)和驗證等相關(guān)內(nèi)容。其中,USP43<429>和EP 11.0 2.9.31基于ISO13320(1999)和ISO9276-1(1998)開發(fā),國內(nèi)推出了相應(yīng)的GB/T 19077粒度分析-激光衍射法。目前,ISO13320已更新至2020年版[13]并引入了QbD理念進行分析方法的開發(fā)和驗證?！吨袊幍洹?020年版(四部)通則<0982>[14]對粒度分布測定儀器的一般要求和分析方法進行了簡單介紹,但未明確分析方法驗證等內(nèi)容。當(dāng)前國內(nèi)缺乏粒度分析方法開發(fā)和驗證的相關(guān)指導(dǎo)原則,然而由于粒度分布是藥物的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一,藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)參照國際規(guī)定,進行粒度分布研究并提供必要的分析方法學(xué)驗證資料,以確保粒度分布測定結(jié)果的可靠性。

表1 粒度分布的法規(guī)要求和指南

3 粒度分布分析方法開發(fā)及驗證

粒度分布的測定方法有篩分法、顯微鏡法、光散射法等,每種方法都有其各自的優(yōu)缺點,并且適用于不同類型的粒子或顆粒物質(zhì)。其中,篩分法原理簡單、操作方便,常用于測量較大顆粒的粒度分布。然而,由于篩分法的粒度分布劃分受限于篩網(wǎng)數(shù)目的設(shè)置,在一定程度上影響了測量結(jié)果的準確度,尤其對于難溶性藥物或經(jīng)評估對產(chǎn)品質(zhì)量有較大影響的藥物顆粒,即使微小的粒度和粒度分布變化也可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生重大影響,需采用更高準確度的方法來測量粒度和粒度分布。

光散射法中的激光衍射法具備測定范圍廣(0.1～3 000 μm)、快速、自動化等許多優(yōu)點,特別是在測定極細微顆粒的性能方面表現(xiàn)突出,已經(jīng)成為目前主流的粒度分布測定方法之一。以下將以激光衍射法為代表,對粒度分布測定方法的開發(fā)和驗證進行探討。

激光衍射法的工作原理是單色光束照射到顆粒后發(fā)生衍射現(xiàn)象,由于衍射光的能量分布與顆粒的大小有關(guān),通過測定衍射光的能量分布,根據(jù)米氏散射理論和弗朗霍夫近似理論,可計算出顆粒的粒度分布。根據(jù)分散介質(zhì)的不同,激光衍射法可分為濕法測定(分散介質(zhì)為液體)和干法測定(分散介質(zhì)為氣體)。濕法測定用于測定混懸供試品或不溶于分散介質(zhì)的供試品,干法測定用于測定水溶性或無合適分散介質(zhì)的固態(tài)供試品[14]。濕法測定的粒度范圍寬、測試結(jié)果穩(wěn)定,是更常用的測定方法。但對于容易溶解于分散劑中的顆粒來說,干法通常為唯一選擇,且干法測定速度更快。濕法和干法測定的優(yōu)勢對比情況詳見表2。

表2 濕法測定與干法測定方法對比

3.1 分析方法開發(fā)

3.1.1 取樣對于任何一種顆粒表征技術(shù)來說,從較大的樣品量中選取具有代表性的樣品都是一個挑戰(zhàn)。進行激光衍射法檢測時,采樣問題可能會引起檢測結(jié)果的較大偏差,特別是在測定大顆粒樣品或接近粒度分布邊界參數(shù)(如D95)時更為明顯。這是因為激光衍射法作為一種基于樣品體積的測量技術(shù),對所選取樣品中粗顆粒數(shù)量的微小變化非常敏感。隨著顆粒大小和分布寬度的增加,采樣對重現(xiàn)性的影響也會增加。因此,為了確?？芍噩F(xiàn)的結(jié)果,需要保證足夠量的取樣量(通常大于1～2 g)[15]。隨著顆粒尺寸的增加,達到可重現(xiàn)結(jié)果所需的最小樣品量也需隨之增加。此外,不同的取樣方法對檢測結(jié)果的影響有很大差異,選擇合適的取樣設(shè)備將大大提高粒度測定的重現(xiàn)性[16]。USP43<429>和ISO13320建議采用例如旋轉(zhuǎn)縮分器或錐形四分法等樣品分離技術(shù)進行代表性樣品制備。ISO 14488[17]提供了Spinning Riffler、Static Riffle Divider、Coning and Quartering、Increment Division Method等多種樣品分離技術(shù)的適用范圍、使用建議等詳細信息,可供參考研究。

3.1.2 分散體系建立合適的分散體系對于樣品的檢測也是至關(guān)重要的。樣品分散的目的是盡可能地削弱顆粒之間的聚集,尤其對于粒度小或是黏度大等易發(fā)生聚集的顆粒,應(yīng)采用合適的分散介質(zhì)和分散條件使顆粒能均勻分散,同時也應(yīng)避免過度使用分散能量造成顆粒的損耗,導(dǎo)致檢測結(jié)果的偏差。

關(guān)于氣體中的分散,應(yīng)使用適當(dāng)?shù)母墒椒稚⑵鳌τ陬w粒較大、流動性較好的顆粒,通常通過重力自由下落足夠?qū)崿F(xiàn)分散。對于聚集的顆粒,通常需要利用壓縮氣體或真空條件,在顆粒之間或顆粒與器壁之間發(fā)生碰撞的剪切應(yīng)力作用下進行分散。

關(guān)于液體中的分散,可參考ISO 14887[18]進行液體分散介質(zhì)的選擇。通?？梢允褂脭嚢杌虺晛泶龠M顆粒在液體中適當(dāng)分散,可以借助顯微鏡對分散體系的質(zhì)量進行初步判定。此外,需關(guān)注分散介質(zhì)體積的等因素對測量結(jié)果的影響。液體分散介質(zhì)的體積隨著待測顆粒粒度分布的寬度增大而增加[19]。例如,要使D90的精密度RSD達到3%以內(nèi),對于0.3 mL體積、粒度范圍為2～200 μm范圍的待測顆粒,至少需要500 mL懸浮液才能達到目標(biāo)精密度[13]。粒度分布研究可根據(jù)目標(biāo)精密度來確定適當(dāng)分散條件,以保證測定結(jié)果的重現(xiàn)性。

3.1.3 測量條件為了獲得可重復(fù)的粒度測量結(jié)果,需要確保樣品處于穩(wěn)定的分散狀態(tài)。對于濕法分散,能量來源于分散池中的攪拌器、泵和超聲波。通過調(diào)整攪拌速度、泵速和超聲強度等參數(shù),可以有效地實現(xiàn)顆粒的均勻分散,并避免顆粒破碎。此外,還需要根據(jù)顆粒的大小和性質(zhì)確定遮光度范圍。濕法測量和干法測量所需要的供試品量通常應(yīng)分別達到檢測器遮光度范圍的8%～20%和0.5%～5%[14]。干法分散的能量主要來源為壓縮空氣流。ISO 13320指出,理想的分散壓力可使粒度在一定范圍內(nèi)保持不變,表明顆粒已均勻分散且未被破壞。但是,理想狀態(tài)較難實現(xiàn)。因此,可將干法分散的結(jié)果與充分分散的濕法測量結(jié)果進行比較,當(dāng)兩種方法結(jié)果接近一致時,說明選取的分散壓力滿足測定要求。此外,進樣速度、測量時間、文丘里管能量等因素也會導(dǎo)致結(jié)果的變異。

綜上所述,任何顆粒表征系統(tǒng)要獲得可重復(fù)的結(jié)果,需綜合考慮取樣的代表性、穩(wěn)定的分散狀態(tài)以及適當(dāng)?shù)臏y量條件。在分析方法開發(fā)過程中,應(yīng)根據(jù)QbD理念確定檢測目的,結(jié)合樣品性質(zhì)對影響因素進行風(fēng)險評估,并確定關(guān)鍵測量參數(shù)。此外,還需要關(guān)注分析儀器類型和光學(xué)模型等方面的信息。選擇不合適的光學(xué)模型或折射率值可能會導(dǎo)致粒度分布結(jié)果的顯著偏差[4]。為了獲得更好的重現(xiàn)性,有必要明確光學(xué)模型和光學(xué)參數(shù)等信息。同時,建議將粒度分布分析方法開發(fā)過程的研究數(shù)據(jù)納入申報材料,并在質(zhì)量標(biāo)準的粒度分布項中提供詳細的取樣、樣品分散和測量條件方面的具體操作描述。

3.2 分析方法驗證由于粒度分析方法的獨特性,其方法驗證內(nèi)容與ICH Q2A、ICH Q2B和USP43通則<1225>中描述的典型的驗證內(nèi)容有所不同。ICH定義的驗證參數(shù)如專屬性、定量限、檢出限、線性、范圍等,在粒度分析方法的驗證中通常不適用。粒度分析方法的驗證通常需要對精密度(重復(fù)性、中間精密度)和方法耐用性進行驗證。

USP43<429>、EP11.0 2.9.13、《中國藥典》2020年版<0982>第三法(光散射法)以及ISO133320對分析方法驗證內(nèi)容的具體要求可參見表3。從表中可以看出,USP和EP關(guān)于粒度分布方法學(xué)驗證部分的要求基本相同,明確了精密度中重復(fù)性的驗證要求,尚未對中間精密度和耐用性的驗證要求進行規(guī)定。

表3 USP43<429>、EP11.0 2.9.13、《中國藥典》2020年版<0982>和ISO133320:2020驗證的要求對比

精密度中的重復(fù)性是指實驗室內(nèi)同一操作人員在短時間內(nèi)使用相同儀器進行驗證的過程,中間精密度則是指在同一實驗室,由不同實驗人員在不同時間使用不同儀器進行測定的過程,進行中間精密度考察時,可考慮參考重復(fù)性的驗證要求。對于分析方法準確性的評估,可考慮通過測定標(biāo)準粒子進行儀器校正來證明。

方法的耐用性是指在有意對測試條件進行微小變化后,方法仍能保持不受影響的能力,為日常測試提供正常使用范圍的可靠性指標(biāo)。由于激光衍射法的干法測量和濕法測量的測試參數(shù)有所不同,兩種方法的耐用性驗證內(nèi)容也有所區(qū)別。建議在粒度分析方法開發(fā)階段,對可能影響方法檢測的參數(shù)進行評估,確定最優(yōu)參數(shù),并通過調(diào)整這些參數(shù)的變化來評價方法的耐用性。推薦對表4中列舉的參數(shù)進行耐用性驗證。

表4 耐用性驗證推薦調(diào)整參數(shù)

目前,《中國藥典》2020年版<0982>第三法(光散射法)在測試的相關(guān)內(nèi)容上相對來說比較簡單,僅針對干、濕法不同的檢測提出了一些建議,由于技術(shù)的更新?lián)Q代,部分內(nèi)容尚有更新空間。建議參考USP43<429>和EP11.0 2.9.31的要求進行方法驗證。藥典中的方法驗證的接受限度相對較寬,可以根據(jù)實際樣品調(diào)整方法重復(fù)性、耐用性要求。

4 如何建立合理的控制標(biāo)準

應(yīng)評估粒子或藥物顆粒對產(chǎn)品質(zhì)量的影響,對于被判定為關(guān)鍵質(zhì)量屬性的顆粒,則有必要考慮建立粒度及粒度分布的控制措施,以保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性和生產(chǎn)可行性。企業(yè)在制定粒度分布控制標(biāo)準時,通常僅對D50或D90進行控制。單獨控制中值粒度或邊界粒度不能完整體現(xiàn)顆粒的粒度分布情況,尤其對于粒度分布寬的顆粒而言,應(yīng)考慮對整體的粒度分布進行控制,即進行D10、D50和D90的控制。此外,企業(yè)通常僅設(shè)置D50或D90的上限限度,在沒有提供充分科學(xué)依據(jù)的情況下,上限限度可能不能對粒度分布進行有效控制。例如,原料藥微粉化技術(shù)可顯著提高硝苯地平緩釋片的體外溶出度,但當(dāng)D90小于3.471 μm時,制劑出現(xiàn)了突釋現(xiàn)象,影響了硝苯地平緩釋片的緩釋效果[19]。根據(jù)粒度分布與生產(chǎn)可行性、產(chǎn)品性能相關(guān)性的研究結(jié)果,考慮制定D10、D50和D90合理的上限和下限控制限度,有利于為質(zhì)量控制提供可靠的保障。

5 結(jié)語

藥物粉體的粒度和粒度分布是影響整個藥物制造過程的基礎(chǔ),粒度的特性決定了成品的多種性質(zhì)。藥物粉體的粒度分布可以極大的影響藥物的生產(chǎn)可行性(如流動性、壓縮性、均勻性、穩(wěn)定性等)和產(chǎn)品性能(如溶解度、生物利用度等),因此,粒度分布被認為是實現(xiàn)藥品目標(biāo)質(zhì)量指標(biāo)(QTPP)的關(guān)鍵物質(zhì)屬性。粒度分布的測量是一個復(fù)雜的過程,涉及采樣的代表性、分散體系的穩(wěn)定性、測量參數(shù)的合理性等方面。粒度分析方法開發(fā)和驗證,應(yīng)基于代表性的樣品進行,通過分析顆粒的性質(zhì),建立適宜的分散體系并設(shè)置合理的測量條件。將QbD方法運用到粒度分布分析方法開發(fā)和驗證,有助于減少方法的變異性,獲得可重復(fù)性的測量結(jié)果。可考慮對D10、D50和D90分別設(shè)置上限和下限來控制粒度分布,更有利于充分監(jiān)測整體粒度分布的情況,有效保障產(chǎn)品質(zhì)量。