吳尚霖 劉 洋 蔣志強(qiáng) 陳向陽

（成都蓉生藥業(yè)有限責(zé)任公司，四川成都 610219）

0 引言

在生物制藥行業(yè)，就地清洗（Clean In Place，CIP）工藝流程是產(chǎn)品整個(gè)生產(chǎn)過程中不可或缺的一部分，直接關(guān)系到藥品質(zhì)量的安全性、穩(wěn)定性和一致性。清洗流程中的堿液清洗步驟作為CIP工藝流程中的關(guān)鍵一環(huán)，在有效去除產(chǎn)品與介質(zhì)接觸表面的污垢和微生物方面的作用是不可替代的[1]，因此，堿液濃度的配制合格與否直接決定了堿液清洗和消毒的效果。

1 CIP清洗堿液配制存在的問題

目前，在生物制藥行業(yè)，生產(chǎn)設(shè)備在線CIP清洗流程普遍采用典型的“五步清洗法”來進(jìn)行，清洗流程為：純化水（第1步）→熱堿液（第2步）→純化水（第3步）→注射水（第4步）→潔凈壓空吹干（第5步）→結(jié)束[2]。在堿液配制流程中，一種主流的方法是對定量的純化水加入堿液母液，使用CIP出水泵進(jìn)行循環(huán)混合，并通過板式換熱器不斷循環(huán)加熱，同時(shí)由在線電導(dǎo)率儀實(shí)時(shí)檢測其電導(dǎo)率值，當(dāng)配制罐內(nèi)的堿液溫度過程值和電導(dǎo)率過程值都達(dá)到目標(biāo)設(shè)定值，則堿液配制完成，未能實(shí)現(xiàn)精確的堿液配制。通過對部分生物制藥企業(yè)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，在企業(yè)以往生產(chǎn)設(shè)備在線CIP清洗過程中，由于堿液配制工藝流程不夠完善、檢測儀器檢測滯后等原因，堿液濃度通常無法做到精確控制。為達(dá)到清洗效果，往往會以提高堿液配制濃度的方式來解決問題，但這樣不僅會導(dǎo)致堿液的浪費(fèi)，同時(shí)也會因堿液濃度的提高導(dǎo)致后兩步純化水和注射用水清洗所用水量大幅增加，提升了清洗成本。因此，如何在保證清洗效果的前提下，確保在線清洗所需清洗劑堿液濃度得到精確控制就顯得尤其重要。

2 CIP清洗堿液精確配制方法

2.1 配堿原理

向定量的純化水中加入一定濃度的濃堿母液，通過循環(huán)的方式對其進(jìn)行混合和加熱，并使用在線電導(dǎo)率儀檢測其電導(dǎo)率值，當(dāng)電導(dǎo)率及溫度都達(dá)到目標(biāo)設(shè)定值時(shí)，則堿液配制完成。

2.2 堿液配制參數(shù)指標(biāo)

濃堿母液：一定濃度的NaOH溶液。

配制后目標(biāo)濃度：本文以0.07～0.08 mol/L為參照值。

配制后堿液溫度：清洗驗(yàn)證所需溫度。

2.3 CIP站堿液配制工藝管罐模塊硬件組成

CIP站堿液配制的硬件主要由罐液配制罐、加堿計(jì)量泵、CIP循環(huán)泵、換熱器、管道、閥門和檢測儀表組成[3]，如表1所示。

表1 CIP站堿液配制主要部件列表

堿液配制工藝流程P&ID圖如圖1所示。

圖1 堿液配制工藝流程P&ID圖

2.4 CIP堿液配制工藝流程描述

通過純化水循環(huán)分配系統(tǒng)向CIP站堿液配制罐放入一定量的純化水，啟動(dòng)配堿循環(huán)泵并打開工業(yè)蒸汽換熱通路，對罐內(nèi)溶液進(jìn)行循環(huán)直至達(dá)到目標(biāo)溫度。與此同時(shí)，通過加堿計(jì)量泵將一定濃度的NaOH溶液加入到堿液配制循環(huán)管路中進(jìn)行循環(huán)混合，混合完成后進(jìn)行電導(dǎo)率在線檢測。當(dāng)電導(dǎo)率小于設(shè)定值時(shí)，則按補(bǔ)加堿設(shè)定時(shí)間進(jìn)行補(bǔ)加堿后再進(jìn)行電導(dǎo)率檢測，如果還低于設(shè)定值則繼續(xù)第二次補(bǔ)加堿并進(jìn)行電導(dǎo)率檢測，如此循環(huán)，當(dāng)堿液電導(dǎo)率在補(bǔ)加堿設(shè)定次數(shù)規(guī)定內(nèi)達(dá)到其設(shè)定值后，則堿液配制完成。當(dāng)補(bǔ)加堿次數(shù)達(dá)到設(shè)置次數(shù)后，循環(huán)電導(dǎo)率依然低于設(shè)定值，則停止配堿過程，并發(fā)出消息提示堿液配制失敗。

2.5 CIP堿液配制量確定

以CIP站配堿罐底閥為起點(diǎn)，到達(dá)本站最遠(yuǎn)清洗點(diǎn)后返回到堿液配制罐頂端作為配堿最小量，計(jì)算過程中以該管路最大內(nèi)徑進(jìn)行計(jì)算，最終計(jì)算量加上該罐體積15%作為堿液配制量。計(jì)算公式如下式所示：

式中：V為堿液配制目標(biāo)量；D為管道內(nèi)徑；L為管道長度；V1為清洗目標(biāo)罐容積。

2.6 CIP堿液計(jì)量泵流量測定

以CIP站加堿計(jì)量泵廠家技術(shù)指標(biāo)手冊作為指導(dǎo)依據(jù)，進(jìn)行實(shí)際流量測試驗(yàn)證。查閱計(jì)量泵技術(shù)指標(biāo)手冊，根據(jù)流量圖在計(jì)量泵上設(shè)定目標(biāo)流量值。手工開啟加堿計(jì)量泵，將濃堿母液通過計(jì)量泵出口管路注入事先準(zhǔn)備的容器中，并記錄堿液加注時(shí)長，根據(jù)容器中堿液重量計(jì)算堿液計(jì)量泵流量，重復(fù)上述操作3次，取平均值作為計(jì)量泵實(shí)際流量設(shè)定值（Q1）。

2.7 CIP堿液添加時(shí)間確定

用一定濃度的濃堿母液配制目標(biāo)濃度的堿液，根據(jù)已確定的加堿計(jì)量泵當(dāng)前實(shí)際流量值、需要配制的目標(biāo)堿液體積量，加堿時(shí)間的計(jì)算公式如下式所示：

式中：t1為加堿時(shí)間；V為堿液配制量；ρ1為堿液目標(biāo)濃度；ρ2為堿液母液濃度；Q1為加堿計(jì)量泵流量。

2.8 CIP站最大配制量時(shí)充分循環(huán)時(shí)間確定

根據(jù)需要清洗目標(biāo)管罐的最大堿液配制量，由已確定的配堿循環(huán)通路流量計(jì)算循環(huán)周期時(shí)間。計(jì)算公式如下式所示：

式中：t2為循環(huán)檢測時(shí)間；Vmax為堿液配制最大需求量；Q2為循環(huán)泵流量。

3 CIP堿液精確配制自動(dòng)化控制設(shè)計(jì)

3.1 CIP堿液配制的參數(shù)設(shè)置

參數(shù)列表如表2所示。

3.2 堿液配制自動(dòng)化控制流程設(shè)計(jì)

堿液配制自動(dòng)化控制流程如圖2所示。

圖2 自動(dòng)化設(shè)計(jì)流程圖

4 CIP堿液配制功能驗(yàn)證

4.1 驗(yàn)證方法

以CIP站作為本次堿液精確配制功能的驗(yàn)證平臺，選擇清洗目標(biāo)中最遠(yuǎn)點(diǎn)的終端設(shè)備作為清洗目標(biāo)，通過計(jì)算得出目標(biāo)堿液配制量、濃堿母液添加時(shí)間和堿液循環(huán)檢測時(shí)間，在控制系統(tǒng)中將上述參數(shù)輸入自動(dòng)化程序參數(shù)設(shè)定窗口，啟動(dòng)堿液配制程序，待配制程序正常完成后，對配制完成后的堿液進(jìn)行取樣檢測[4]。

以上堿液配制過程重復(fù)三次，樣本編號依次為1#、2#、3#。

4.2 可接受標(biāo)準(zhǔn)

連續(xù)三次配制后的堿液濃度在0.07～0.08 mol/L。

4.3 參數(shù)確認(rèn)

1）CIP站及待清洗目標(biāo)設(shè)備固定參數(shù)如表3所示。

表3 固定參數(shù)列表

2）確定目標(biāo)堿液配制量V。

待清洗路徑的管道直徑D=0.04 m，通過測繪工藝P&ID圖，得出該路徑管路總長度L=60.7 m。通過上文2.5節(jié)中的公式可算出堿液配制量V：

3）確定濃堿母液添加時(shí)間t1。

此處采用50%的NaOH溶液作為濃堿母液。由上文已知Q1=13.3 g/s，V=196 L；NaOH的分子量為40 g/mol，則0.1 mol濃度的目標(biāo)堿液物質(zhì)的量ρ1=0.1 mol×40 g/mol=4 g。通過上文2.7節(jié)中的公式可算出濃堿母液添加時(shí)間t1：

4）確定堿液循環(huán)檢測時(shí)間t2。

已知1號CIP站最大堿液配制罐量Vmax=V=196 L，Q2=2.8 L/s，通過上文2.8節(jié)中的公式可得出循環(huán)檢測時(shí)間t2：

4.4 堿液配制驗(yàn)證結(jié)果

樣本檢測結(jié)果：1#樣本摩爾濃度為0.07 mol/L、2#樣本摩爾濃度為0.08 mol/L、3#樣本摩爾濃度為0.08 mol/L。

驗(yàn)證結(jié)論：3次堿液配制的濃度范圍均在0.07～0.08 mol/L之間。

4.5 驗(yàn)證小結(jié)

通過上述驗(yàn)證可確認(rèn)該自動(dòng)化精確配制堿液的方法能夠使CIP堿液配制達(dá)到精確配堿濃度要求。同時(shí)，良好的在線CIP堿液濃度精確配制，為實(shí)現(xiàn)在線CIP后兩步純化水和注射用水的定量清洗提供了有力的支撐。

通過采用上述精確堿液配制方法，在滿足清洗效果的前提下，每次配堿步驟所需純化水用量、濃堿母液用量較之前減少了34.7%，工業(yè)蒸汽用量較之前減少了29%，降低了該過程的原料成本和能耗成本，對企業(yè)在提質(zhì)增效方面的作用明顯。

5 結(jié)束語

本文通過對生物制藥企業(yè)CIP堿液配制的自動(dòng)化控制流程進(jìn)行創(chuàng)新性研究，提出了一種精確堿液配制的有效解決方法。通過驗(yàn)證評估，自動(dòng)化堿液配制方法運(yùn)行穩(wěn)定，能夠?qū)δ繕?biāo)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)精確控制，同時(shí)在堿液配制用水量、濃堿母液用量、注射水沖洗用量和工業(yè)蒸汽用量方面也提供了穩(wěn)定的需求量依據(jù)。

未來可進(jìn)一步研究如何在達(dá)到清洗效果的同時(shí)實(shí)現(xiàn)最優(yōu)清洗用水量的精確控制，從而實(shí)現(xiàn)最佳成本控制，形成一種最經(jīng)濟(jì)有效的在線CIP清洗方法。